диссертации / 31

Исследования на уровне клетки Т.В. Бершовой (1995) и С. А. Ушаковой

(1995) показали, что у пациентов с аритмией часто выявляются

существенные изменения в структурно-функциональном состоянии цитомембран и кальциевом гомеостазе. Показано, что экстрасистолия и

фосфолипидов, повышение концентрации холестерина, накопление лизофосфатидов, снижение энергетического обмена с угнетением активности креатинфосфокиназы). Одним из важнейших этапов развития аритмии

является усиление свободнорадикального окисления липидов и

модификация липидного состава клеточных мембран, приводящие к

нарушению кальциевого гомеостаза в виде повышения его внутриклеточной

концентрации, оказывающей повреждающее действие на миокард и изменяя

трансмембранный потенциал кардиомиоцита [22]. В свою очередь

повышение уровня кальция активирует систему кальций-кальмодулин,

вследствие чего повышается образование инозитолтрифосфатов, с

ускорением сарколеммального транспорта кальция и нарушение

электромеханического сопряжения в миокарде в виде аномальной

генерации импульса с нарушением его прохождения [22,149].

Выявленные в эксперименте особенности клеточного метаболизма при изменениях автоматизма, возбудимости и сократимости миокарда указывают на существенную роль стрессорных повреждений сердца в развитии аритмий.

Интенсификация свободно-радикального окисления липидов и снижение

активности ферментов антиоксидантной защиты, обусловливает

необходимость применения у пациентов с НРС антиоксидантных и мембранопротективных средств, эффективность которых подтверждает Са2+-

опосредованную природу аритмий [23].

Одной из основных причин развития аритмий является нарушение

нейровегетативных влияний. Физиологическое суточное изменение

активности нейро-вегетативных регуляторных механизмов сердечного ритма

21

влечѐт за собой динамическое изменение параметров электрокардиограммы,

что проявляется максимальным увеличением продолжительности интервалов

PR (до развития атрио-вентрикулярной блокада I ст.), QТ, увеличением

амплитуды зубца Т и подъемом сегмента ST при повышении,

парасимпатических влияний и их минимальными значениями при

симпатической активации [87,88,142,204,250]. Так в работе посвящѐнной

изучению изменений сердечно-сосудистой системы в зависимости от

характера функциональной активности головнного мозга у школьников,

продемонстрирована возрастная динамика длительности интервала PQ,

комплекса QRS и зубца P с учѐтом повышения тонического влияния

блуждающего нерва и в зависимости от наличия и степени выраженности дезаптационной задерджки электрогенеза на ЭЭГ [72].

Наиболее часто регистрируются миграции водителя ритма и ЭС 1 класса,

реализующиеся в условиях ваготонии и имеющие благоприятный прогноз.

работоспособности [67].

С начала 90-х годов важнейшим патогенетическим механизмом в

формировании гетеротопных нарушений ритма сердца были признаны

тахиаритмия и ЭС 2-5 классов, реализующиеся в условиях высокой симпатикотонии [67].

22

Ещѐ одним подтверждением нейровегетативной теории является частая

транзиторность НРСиП у детей и их манифестирование в пубертатном

периоде, оказывающим дестабилизирующее воздействие на все звенья регуляции сердечного ритма [67,87].

Тесная связь аритмии с нейрогенными влияниями документально

подтверждена при синхронном мониторировании ЭЭГ и ЭКГ. Особенно

демонстративно эта связь определена у детей с возвратной формой ХНТ, когда залпам суправентрикулярной тахикардии, выявляемым при ЭКГ, в 78% случаев предшествуют или сопутствуют залпы медленноволновой активности,

регистрируемые при ЭЭГ-исследовании [21,170].

В литературе также имеется описание пароксизмальной брадикардии,

переходящей в асистолию, развивающуюся в момент реализации аффективно-респираторного пароксизма у детей раннего возраста [175].

Отсутствие адекватного вегетативного обеспечения неразрывно связано с незрелостью неспецифических активирующих систем мозга, в виде дисфункции церебральных структур преимущественно стволово-

диэнцефального уровня, как проявления резидуально-органического поражения ЦНС, приводящей к возникновению специфических вегетативных нарушений и, как следствие - к дисрегуляции сердечного ритма [4,127,275]. В

работе посвящѐнной изучению изменений сердечно-сосудистой системы в зависимости от характера функциональной активности головнного мозга у школьников продемонстрирована возрастная динамика длительности интервала PQ, комплекса QRS и зубца P с учѐтом повышения тонического влияния блуждающего нерва и в зависимости от наличия и степени выраженности дезаптационной задержки электрогенеза на ЭЭГ [72].

У детей младшего возраста также прослеживается чѐткая связь между ухудшением адаптации и вероятностью измениений на ЭКГ. [117].

Подтверждением тесной взаимосвязи между повреждением церебральных структур и развитием сердечно-сосудистой патологии также является описание цереброкардиального синдрома

23

В основе цереброкардиального синдрома могут лежать различные

механизмы, начиная с постгипоксических метаболических нарушений,

приводящих к электролитному балансу, и заканчивая каскадом

эндокринных реакций с вовлечением гипоталамо-гипофизарной оси и желѐз внутренней секреции, приводящих к выбросу биологически активных

веществ, в частности гормонов щитовидной железы и катехоламинов

[7,127,129,153,274].

Клинической иллюстрацией цереброкардиального синдрома могут являться нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы у новорожденных (тахиаритмия, брадиаритмия, блокады ножек пучка Гиса),

перенесших гипоксию. В акушерском анамнезе у этих детей была отмечена высокая частота родовых травм (22.5%) и асфиксии в родах(80%).

Изменения со стороны ЦНС были представлены тяжѐлыми нарушениями ликвородинамики, наличием субэпиндимальных кист, перивентрикулярных

кровоизлияний и отѐка вещества головного мозга [5].

Динамическое наблюдение указывает на существование прямой корреляционной связи между тяжестью исходов перинатального поражения ЦНС и выраженностью изменений со стороны сердца. Регресс кардиоваскулярных нарушений на фоне коррекции неврологических

центра и лимбико-ретикулярной системы, а также коры больших полушарий как областей интеграции [5,7,117,166].

Другое исследование также демонстрирует высокую частоту патологии беременности и родов в анамнезе среди новорожденных с нарушением ритма сердца. Так, по данным Н. В. Тюковой и соавт. (2000) частота хронической внутриутробной гипоксии у новорожденных с НРС составила

62.2% , а асфиксия в родах у 14.9%. У 30% детей отмечалось сочетание анте-

и интранатальной гипоксии. В структуре нарушений ритма пациентов

24

данной группы преобладали тахиаритмии в сочетании с нарушением процесса реполяризации [147].

Отмечено существование тесной связи между тяжестью перенесѐнной перинатальной гипоксией, неонатальной гипоксией миокарда и нарушением проводимости по правой ножке пучка Гиса. При этом наиболее глубокие нарушения характерны для детей перенесших сочетанную острую и

характеризующейся развитием неспецифической дисфункцией миокарда и

клапанного аппарата (50%), нарушением проводимости (38%), нарушением

ритма сердца (28%). По данным аутопсии эти изменения сопровождаются

наличием множественных, чаще субэпикардиальных, кровоизлияний,

периваскулярным отѐком, изменениями эндотелиальных клеток; в

сократительных кардиомиоцитах и клетках проводящей системы отмечено снижение количества гликогена, изменение митохондрий, деформация ядра,

фрагментация сарколеммы, изменения миофиблилл, характерные для

миоцитолиза, с последующим скоплением фибробластов и появлением

единичных коллагеновых волокон [135]. Таким образом, перинатальное

повреждение сократительного миокарда, проводящей системы и коронарных артерий, первоначально реализующееся на микроструктурном уровне,

инициирует развитие фиброза и склероза, способных сохраняться долгие годы, объясняя структурные изменения, выявляемые у взрослых,

страдающих идиопатическими аритмиями [18,257,293,294,295].

Согласно данным эндомиокардиальной биопсии, более чем у 40%

больных с идиопатическими нарушениями ритма выявлены патологические изменения миокарда в виде интерстициального и периваскулярного фиброза,

васкулярного склероза, миоцеллюлярной гипертрофии и подострого инфильтративного миокардита [198,216,227,232,297]. При этом предполагается, что одним из возможных механизмов развития нарушения

25

функции проводящей системы может быть инициированный вирусами аутоиммунный процесс, затрагивающий как проводящий миокард, так и структуры нервной системы, отвечающие за регуляцию сердечного ритма

[69,156,272].

I.2. Иммунологические аспекты формирования заболеваний сердечно-сосудистой системы.

В последнее время всѐ большее внимание уделяется значению иммунных механизмов в реализации патологических процессов различной локализации, в том числе и в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

[13,14,65,69,239,243]. Согласно имеющимся данным, у пациентов разных возрастных групп, включая детей раннего возраста с некоронарогенным поражением миокарда (миокардиодистрофии, миокардиты, миоперикардиты,

дилятационная и гипертрофическая кардиомиопатия), ИБС, гипертонической болезнью, пороками сердца, нарушением сердечного ритма могут отмечаться разнообразные иммунные нарушения [13,14,94,99,143,144,145]. В миокарде,

как и в других органах и тканях, воспалительные изменения возникают под воздействием множества факторов: это и прямая инвазия инфекционного агента, и

иммуноопосредованное повреждение сердечной мышцы, и действие различных токсинов. Показано существование связи между клиническими особенностями поражения миокарда и иммунологическими показателями,

характеризующими различную степень иммунного дисбаланса [143,145].

Иммунные механизмы поражения сердца как воспалительного, так и невоспалительного генеза представляют особый интерес [69,111,158,184, 249].

В основе воспалительных изменений любой локализации лежит инфильтрация органа клетками иммунной системы, сопровождающаяся секрецией цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6), накоплением окислительных

26

радикалов, перекисей и других биологически активных веществ, под

влиянием которых происходит повреждение тканей.

В последнее время обсуждается роль активации системы комплемента и нарушений цитокинового баланса при заболеваниях сердца [191,198,199,285].

У больных с различной сердечной патологией (миокардитами, дилятационной,

гипертрофической кардиомиопатиями, стрессорной кардиомиопатией,

хронической сердечной недостаточностью) важная роль принадлежит медиаторам

ответа острой фазы - интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактор некроза опухолей

(ФНО-α). Эти цитокины регулируют иммунный ответ и обеспечивают гомеостаз в

физиологических концентрациях, в высоких дозах те же цитокины могут оказывать патологическое эндокриноподобное действие, вызывая микрососудистую гиперкоагуляцию, гемодинамические нарушения и метаболическое истощение [41,235,249,285].

Отмечено повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови при сердечной

недостаточности развившейся на фоне ДКМП, при этом в части случаев степень гиперпродукции коррелировала с функциональным классом недостаточности кровообращения [133,189,222,252]. Большой интерес представляет работа Т. В.

Бершовой и соав. (2010), демонстрирующая активацию всех звеньев апоптоза при хронической сердечной недостаточности у детей и подростков, причѐм выраженность индукции апоптоза зависит от стадии недостаточности кровообращения. Показано, что изменение содержания молекулярных агентов апоптоза в зависимости от концентрации оксида азота и суперпероксиддисмутазы свидетельствует об их участии в процессах регуляции программированной клеточной гибели. Взаимосвязь показателей апоптоза и эхокардиографических

плазматических клеток, а также колониестимулирующих факторов выявлено пациентов с миокардитами [252]. Y. Оkura и соавт. (1997) показали, что при

27

моделировании развития миокардита у лабораторных животных концентрация ИЛ-2 повышается в ранней воспалительной фазе (14-й день эксперимента),

достигает максимума на 19-й день и снижается по мере выздоровления животного

(25-й день). Повышенные концентрации ИЛ-3, ИФН-γ и ФНО-α определялись

лишь в период максимальных проявлений заболевания. ИЛ-10, угнетающий продукцию цитокинов, присутствовал как в течение всего периода заболевания,

так и весь период реконвалесценции [269].

Представляют интерес сведения об особенностях популяционного состава лимфоцитов периферической крови при заболеваниях сердца [133,228,233]. У

больных миокардитами не было выявлено грубых изменений со стороны СD4 и CD8 субпопуляций Т-лимфоцитов, однако обнаружено достоверное снижение популяции примированных антигеном зрелых лимфоцитов (CD72), а также увеличение численности T-лимфоцитов, не экспрессирующих ни CD4-, ни СD8-

антигенов (9,73±1,49% у здоровых лиц, 14,39±2,77% у больных) [85]. По мнению А. И. Макаркова и соавт. (1997), исчезновение с поверхности активированного лимфоцита ко-стимуляторных молекул СD4 или CD8 предотвращает его избыточную или неадекватную дополнительную стимуляцию, которая могла бы привести к запуску апоптотической программы у пациентов с миокардитами [85].

Эта точка зрения согласуется с данными W. Mehal и I. Crispi (1998), показавшими,

что стимуляция СD8+-лимфоцитов приводит к формированию пула дважды негативных клеток резистентных к апоптозу [256].

При врождѐнных пороках сердца отмечаются и другие изменения в иммунной системе [49]. Так, при сравнительном анализе показателей иммунного статуса в группах детей с врождѐнными пороками сердца синего и бледного типа и здоровых детей, у детей с ВПС были выявлены особенности иммунного ответа. У больных ВПС отмечено нарушение субпопуляционных соотношений лимфоцитов, выражающееся в значительном снижении количества зрелых CD3+ клеток, клеток,

обладающих хелперно-индукторными свойствами (CD4+), CD5+ В-

лимфоцитов, CD8+лимфоцитов с супрессорно-цитотоксическими свойствами,

28

клеток CD11b+, максимально выраженное у детей с тетрадой Фалло.

Снижение уровня зрелых В-лимфоцитов (CD22+), было соизмеримо в обеих группах детей с пороками сердца и заметно ниже, чем в группе здоровых детей [49]. В работе Н. П. Котлуковой и соавт. (2010) показано участие провоспалительных цитокинов в ремоделировании миокарда и лѐгочного сосудистого русла у детей раннего возраста с ВПС на ранних стадиях формирования лѐгочной гипертензии [73].

Исследования Н. Р. Палеева и соавт. (2001), показали, что популяционные и субпопуляционные соотношения лимфоцитов могут отражать стадийность процесса и быть маркѐрами рецидива заболевания.

Так, при естественном течении заболевания первоначально повышается активность Th1-лимфоцитов, определяющих цитотоксический и противовирусный потенциал (что обеспечивает успешную элиминацию возбудителя), затем возрастает активность Тh2-клеток, медиаторы которых подавляют функцию T-

хелперов 1-го типа, благодаря чему воспалительная реакция в миокарде затухает

[111]. В отличие от пациентов с благоприятным течением процесса, у которых избыточная активность T-хелперов 1-го типа подавляется за счет умеренной активации T-хелперов 2-го типа, с последующим торможением активационных процессов в иммунной системе, у больных с рецидивирующим течением миокардита чрезмерная активации Th1-клеток сменяется чрезмерной активацией Тh2-клеток, что нарушает баланс иммунного ответа [110]. Патогенетическое значение отмеченных иммунных изменений при миокардите подтверждают результаты изучения популяционного состава лимфоцитов периферической крови у больных постмиокардитическим кардиосклерозом [107,111]. По мере затухания воспалительного процесса и развития кардиосклероза происходила нормализация числа дважды негативных T-лимфоцитов и отмечалась тенденция к увеличению числа CD4+- и СD8+-лимфоцитов. При этом общее количество Т- и В-лимфоцитов не изменялось. Одновременно наблюдалось снижение количества естественных киллерных клеток ниже показателя здоровых людей [110].

29

У больных миокардитом выявлено снижение численности В-клеток и тенденция к повышению экспрессии CD23-активационного маркѐра B-

лимфоцитов, а также достоверное повышение активационного показателя — соотношения активированных клеток (CD23+) к примированным В-лимфоцитам

(СD72+-клетки) в сравнении со здоровыми донорами [110,111].

Таким образом, для больных миокардитом характерно усиление функциональной активности как T-, так и B-клеточного звена иммунной системы,

которая снижается по мере выздоровления больного или перехода заболевания в постмиокардитический кардиосклероз.

Данные об активации В-клеточного звена иммунитета обуславливают особое внимание, уделяемое антикардиальным антителам в патогенезе разных форм сердечно-сосудистой патологии, в том числе инфекционного генеза [268]. Еще в 1986 г: L. Wolfgram и соавт. показали, что инфицирование мышей миокардитогенными штаммами вирусов приводит к выработке в организме животных антител не только против антигенных детерминант вируса, но и антител против антигенов миокарда [299]. На участие антикардиальных антител в развитии патологии указывают исследования, свидетельствующие об избирательном повышении антител к наиболее изменѐнным структурам сердца у пациентов с инфекционно-токсической кардиопатией (ИТК),

инициированной инфекционными агентами. Так при ИТК на фоне хламидийной и микоплазменной инфекции, сопровождающейся патологической реакцией перикарда (утолщение его листков и/или их сепарация) отмечено повышение титра антикардиальных антител,

преимущественно к эндотелию [62]. При ИТК на фоне герпетической инфекции, наряду со стойкими изменениями проводимости и реполяризации на ЭКГ, был выявлен рост продукции антител к проводящей системе и кардиомиоцитам [63]. Высокий уровень комплементфиксирующих антикардиальных антител в сыворотке крови обнаружен у детей с миокардитами. Частота выявления этих антител, количественные показатели и их динамика достоверно отличаются у пациентов с ИТК, приобретѐнными

30