диссертации / 17

21

ное курение в подростковом возрасте (100% эвенков и 52,2% русских); частые ОРВИ (57,5%). При анализе жилищно-бытовых условий 14,4% детей проживали в помещениях с наличием плесени; 41,9% - содержали домашних животных; 13%

-при высокой скученности [23].

ВЯкутии у подростков 13-14 лет, проживающих в южных усулах, факторами риска развития БА установлены: наследственная отягощенность у 54%, частые ОРВИ – у 42%, пассивное курение – у 78%, скученность – в 52% семей. Отмечен более высокий процент сенсибилизации к пыльцевым аллергенам сорных трав по сравнению с районами Крайнего севера [51]. Триггерами обострения астмы явля-

лись ОРВИ, контакт с бытовыми аллергенами, холодный воздух, физическая нагрузка, пассивное курение; в сельских районах - контакт с домашними живот-

ными, у жителей Крайнего севера - контакт с шерстью оленей; у городских маль-

чиков - активное табакокурение [51]. Бронхиальная астма у детей якутов отлича-

лась более тяжелым течением, поздней манифестацией, более низкими показателями ОФВ1 и количества эозинофилов в носовом секрете, более высоким уровнем общего

IgE в сыворотке крови; чаще наблюдалась бытовая (у 93,6%) и эпидермальная сен-

сибилизация (у 78,7%) [98]. Сходные данные получены в другом исследовании [92].

По данным эпидемиологических исследований распространенность табако-

курения у подростков больных бронхиальной астмой (БА) варьирует от 5% до

58% [114, 201, 294, 367, 374, 406]. По данным Юхтиной Н.В. и соавт. (2003) сре-

ди подростков с БА курят 5%, из них половина курят открыто, 1/3 подростков яв-

лялись пассивными курильщиками. В Иркутске, Ангарске 38,1% городских под-

ростков, больных БА, активно курили, пассивному курению подвергались 44,8%;

в Усть-Ордынском автономном округе курили 54% сельских подростков с БА,

пассивными курильщиками были 58%. Активное курение являлось фактором рис-

ка развития БА у сельских подростков - ОШ=7,89; ОР=6,65 (р<0,001) [29]. Рас-

пространенность табакокурения у подростков с БА в Голландии (19,8%) оказалась ниже, чем у здоровых (25,5%), однако они чаще становились регулярными ку-

рильщиками, несмотря на повышенный риск для здоровья [294]. В другом иссле-

довании распространенность табакокурения среди подростков с БА в США соста-

22

вила 56%, из них продолжали курить 48%. Подталкивали подростков к ежеднев-

ному курению пример сверстников, родителей, депрессия [367, 374]]. Среди ка-

надских подростков с БА курили - 17,4%, экс-курильщиками были - 12,0%. Де-

вушки курили чаще, чем юноши (ОШ=3,34, 95%ДИ [1,6-7,0]) [201]. По данным

Zbikowski др. (2002) в возрасте от 15 до 18 лет курили 20% подростков с БА, что в 1,5 раза чаще, чем среди их сверстников без астмы [406]. В исследовании Becklake M.R. et al. (2005) показано, что подростки, больные бронхиальной астмой, в 4

раза чаще начинали курить, чем здоровые сверстники [137].

В Дании курили 37,7% подростков с БА, в т.ч. 16,5% - ежедневно, а девуш-

ки курили больше, чем юноши. Подростки с БА, курили чаще, чем их здоровые сверстники - ОШ=1,15; 95%ДИ [1,0-1,3]; выкуривали больше сигарет в день (10,3

против 9,6); среди больных БА было больше подростков, выкуривавших ≥15 си-

гарет/сутки (ОШ=1,47; 95%ДИ [1,1-1,9]). Среди курящих почти в два раза больше учеников имели текущие симптомы астмы и при этом не использовали базисную терапию (ОШ=1,84; 95%ДИ [0,99-3,4]). Юноши, больные астмой, начинали ку-

рить раньше (до 14 лет), чем здоровые (ОШ=1,75; 95%ДИ [1,1-2,8]) [321].

Выявлены гендерные различия у британских девушек с астмой по сравне-

нию со здоровыми, они быстрее формировали никотиновую зависимость, у юно-

шей такой закономерности не выявлено [200].

В трех странах Азии - Корее, Китае и Японии - исследована частота табако-

курения в зависимости от астмоподобных симптомов, но не указана распростра-

ненность астмы у курящих подростков.

В Гон-Конге среди подростков распространенность экс-курения составила

17,5%, периодического курения 7,7% (менее 100 сигарет за последнюю неделю),

никотиновая зависимость выявлена у 1,0% (более 100 сигарет за последнюю не-

делю). У курящих подростков чаще отмечался бронхоспазм на физическую нагрузку (ОШ=2,27; 95%ДИ [1,3-4,0]), ночной кашель (ОШ=3,45 95%ДИ [1,5-

7,8]). Оба родителя курили у 3,8%, один родитель 35,1%. [277].

Уюжно-корейских подростков распространенность курения составила 8,2%

умальчиков и 2,4% у девочек. Активное курение подтверждалось при опросе и

23

определением уровня котинина в моче ≥100 нг/мл. Свистящее дыхание и брон-

хоспазм при физической нагрузке за последние 12 месяцев чаще отмечались у ку-

рящих, чем у некурящих - 15,2% против 8,5% (p=0,024) и 20,4% против 10,7% (p=0,004), соответственно. Курение являлось фактором риска для свистящего ды-

хания за последние 12 месяцев (ОШ=4,5; 95%ДИ [1,5-13,2]), бронхоспазма при физической нагрузке (OШ=8,7; 95%ДИ [3,7-20,9]). У курящих ОФВ1/ФЖЕЛ ока-

зался ниже, чем у некурящих (105,1±8,6% против 107,8±7,8 %, р=0,019), однако не выявлено различий в метахолиновом тесте на БГР. Влияние курения на появление симптомов астмы более выражено у подростков без атопии, чем у подростков с атопией [403].

У беременных японских молодых женщин старше 18 лет выявлена связь ку-

рения с появлением БА (ОШ=2,66; 95%ДИ [1,3-5,4]). Определена его связь с по-

вышенным уровнем общего IgE в сыворотке у беременных, выкуривавших не ме-

нее 15 сигарет в день, и 8,0 или более пачка/лет (ОШ=3.40; 95%ДИ [2,1-5,5] и

ОШ=2,51; 95% ДИ [1,6-4,1], соответственно), особенно у пациентов с положи-

тельным семейным аллергологическим анамнезом [289, 290].

При оценке курения как независимого фактора риска формирования БА в подростков возрасте проведено проспективное когортное исследование среди

2609 калифорнийских детей с четвертого по седьмой классы, не имеющих в анамнезе астмы или свистящих хрипов в течение жизни. Регулярное курение (300

и более сигарет в год) повышало риск развития БА в подростковом возрасте в 3,9

раза (95%ДИ [1,7-8,5]) по сравнению с некурящими; даже у детей без атопии

[194]. У бессимптомных подростков, развитие астмы за 6-летний период наблю-

дения связано с активным курением табака (ОШ=2,1; 95%ДИ [1,2-3,8]), атопией

(ОШ=3,5; 95%ДИ [1,8-6,8]) и бронхиальной гиперреактивностью на метахолин

(ОШ=3,5; 95%ДИ [1,1-11,6]) [323].

В Швейцарии проведено когортное исследование. Детей с БА наблюдали с

7-8 летнего возраста до 19 лет. В 19 лет в состоянии ремиссии находились 21%

больных (юношей), 38% имели интермиттирующую астму и 41% персистирую-

щую астму. Персистирующее течение БА у подростков ассоциировалось с жен-

24

ским полом, положительной наследственностью, проживанием в сырых помеще-

ниях, в сельской местности, с сенсибилизацией к эпидермальным аллергенам, с

тяжестью астмы и активным курением [122].

Burke H., Leonardi-Bee J., Hashim A. и соавт. (2012) провели мета-анализ 79

исследований [154]. Пациентов с БА они разделили на 3 возрастные группы: до 2

лет, 3-4 года, 5-18 лет. Влияние пренатального курения матери в отношении риска развития астмы у детей постепенно уменьшалось с возрастом. Так, у детей в воз-

расте до 2 лет риск развития астмы составил ОШ=1,85 (95%ДИ [1,4-2,5]) [250, 237, 274, 362, 405]. В возрасте от 5 до 18 лет - ОШ=1,23 (95%ДИ [1,1-1,4]) [117, 132, 175, 207, 226, 235, 237, 279, 320, 353, 371]; в возрасте 3-4 лет - ОШ=1,30 (95%ДИ [0,88-1,9]) [364], т.е. ассоциации пренатального курения с развитием БА

в возрасте старше 2 лет в такой мере как в возрасте до 2 лет уже не выявляется.

По данным других исследователей воздействие постнатального материнско-

го пассивного курения не связано с заболеваемостью астмой у детей в возрасте до

2 лет [303, 362] и в возрасте 3-4 лет [184, 286, 298, 364], пограничное значение ас-

социации с риском развития астмы у детей определялось в возрасте от 5 до 18 лет

(ОШ=1,20; 95%ДИ [0,98-1,5], р=0,08) [117, 132, 163, 242, 281, 320, 331, 344].

При анализе пассивного отцовского курения возникли сложности из-за ограниченного количества данных в отношении детей до 2 летнего возраста. В

возрасте от 3-4 лет найдено 1 исследование, показывающее значительное возрас-

тание риска развития заболевания при пассивном отцовском курении (ОШ=1,34; 95%ДИ [1,2-1,5]) [184]. В возрасте от 5 до 18 лет пассивное отцовское курение не приводило к развитию астмы (ОШ=0,98; 95%ДИ [0,71-1,4]), [163, 281, 344]. В

одном исследовании, авторы сообщили о риске развития БА при наличии пассив-

ного отцовского курения от рождения до 11 лет (ОР=1,34; 95%ДИ [1,2-1,5]) [282].

Ряд исследователей сообщали, что в любых случаях пассивное курение в домашних условиях связано с заболеваемостью астмой у детей в возрасте 3-4 лет

25

ваемостью астмой у детей в возрасте до 2 лет (ОШ=1,44; 95%ДИ [0,94-1,4]) [227, 250, 274, 362].

Strachan D.P. и Cook D.G. (1998) проанализировали 51 исследование (6 - по заболеваемости бронхиальной астмой, 7 - по прогнозу, 22 сопоставления случай-

контроль, и 10 описаний серии случаев, по тяжести болезни). Курение матерей связано с увеличением частоты хрипящего дыхания и заболеваний до 6 летнего возраста (ОШ=1,31; 95%ДИ [1,2-1,4]) и уменьшалось после 6 лет (ОШ=1,13;

95%ДИ [0,04-1,2]). По данным 14 исследований случай-контроль, если один роди-

тель курил, то распространенность бронхиальной астмы у ребенка достоверно возрастала ОШ=1,37; 95%ДИ [1,2-1,6]. Четыре исследования показывали, что внутриутробное воздействие табачного дыма было сильно связано с хрипящим дыханием у детей, даже не предрасположенных к атопии. В то же время частота симптомов, использования симпатомиметиков, госпитализации в стационар, и

развития опасного для жизни бронхоспазма были чётко связаны с постнатальным воздействием пассивного курения [354].

Выявлено, что у опрошенных школьников Тайваня 12-14 лет распростра-

ненность свистящего дыхания когда-либо составила 11,6%, текущих хрипов за прошедшие 12 месяцев - 3,7%, ночных симптомов - 2,2%, диагностированной врачом бронхиальной астмы - 7,5%, бронхита - у 5,8%, хронического кашля в те-

чение 3 месяцев и более – у 3,3%, выделение мокроты без простуды - у 4,3%.

Внутриутробно подвергались воздействию табачного дыма 3,9% детей. Курение матерей (3,4%) коррелировало с повышенной распространенностью свистящего дыхания, тяжелой бронхиальной астмы и хронического кашля у детей, в то время как курение отцов (36,0%) не имело значимых эффектов. Внутриутробное воздей-

ствие табачного дыма обладало существенно более выраженным воздействием, по сравнению с постнатальной его экспозицией [372].

Даже у курящих, ранее подверженных воздействию пассивного курения ма-

тери во время беременности риск заболевания оказался выше ОР=8,8; 95%ДИ

[3.2-24.0], чем у не подверженных [194].

26

Во Франции (2004) по данным анкетирования у 14578 подростков распро-

страненность хрипящего дыхания за последние 12 месяцев составила 12,4%,

бронхиальной астмы - 5,6%. Наиболее высокий риск хрипящего дыхания, бронхи-

альной астмы отмечен у пассивных курильщиков (ОШ=1,9; 95%ДИ [1,6–2,2];

ОШ=1,7; 95%ДИ [1,1–2,4], соответственно). Активное курение было ассоцииро-

вано с тяжелой астмой (ОШ=4,02; 95%ДИ [1,4-11,8]) [123].

Неинвазивными биомаркеры, использующиеся для оценки повреждения дыхательных путей, вызванных табаком, исследовались ранее только у взрослых

[239]. Van Miert E., Sardella A., Bernard A. (2011) оценили у активно и пассивно курящих подростков (средний возраст 16 лет) содержание оксида оксида (NO) в

выдыхаемом воздухе; эпителиальные маркеры в назальной промывной жидкости и сыворотке крови - клетки Клара (CC16) и поверхностный белок SP–D. Уровень

NO в выдыхаемом воздухе и клетки Клара (CC16) в назальной промывной жидко-

сти были значительно снижены в группе подростков заядлых курильщиков (˃5

сигарет в сутки, пачка/лет=0,35). Табачный дым может вызвать ранние изменения в дыхательных путях подростков с анамнезом курения < 1 пачка/лет. У пассивных курильщиков выявлена тенденция к снижению уровня CC16 в назальной промыв-

ной жидкости. Изменений CC16 и SP-D в сыворотке крови у курящих подростков не определено [376].

Известно, что при аллергическом воспалении у больных БА содержание NO

в выдыхаемом воздухе повышается [68, 134, 239]. Уровень данного биомаркера у курящих больных БА остаётся низким, что связано с ингибированием NO-

синтазы под воздействием высоких концентраций экзогенного оксида азота и мо-

нооксида углерода, вдыхаемых с сигаретным дымом, либо ингибирование NO-

синтазы обусловлено ростом бактерий в связи с явлениями бронхита курильщика

[107, 134, 239]. В то же время содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе после отказа пациентов от курения возрастает [107, 328]. Gabriele C., Asgarali R., Jaddoe V.W. и соавт. (2008) определили снижение уровня NO в выдыхаемом воз-

духе у младенцев, подверженных пассивному курению пре- и постнатально и не выявили его у младенцев, не подверженных пассивному курению [187]. У детей с

27

БА, получающих средние и низкие дозировки ИГКС, с уровнем котинина в моче ≥

1 нг/мл, подверженных пассивному курению, уровень NO в выдыхаемом воздухе был ниже, чем у неэкспонированных [176].

Известно, что табачный дым содержит более 4700 различных вредных для организма органических соединений, тяжелых металлов, свободных радика-

лов, а также ряд газообразных веществ, главным из которых является оксид уг-

лерода [18]. Большинство из перечисленных веществ, попадая в кровь, от-

рицательно влияют на определенные органы и системы организма. Например,

оксид углерода, обладая большим сродством к гемоглобину, чем кислород, обра-

зует с гемоглобином прочное соединение, приводя к артериальной гипоксе-

мии и гипоксии. Увеличение монооксида углерода в выдыхаемом воздухе явля-

ется ранним и неинвазивным маркером воспаления дыхательных путей у бес-

симптомных лиц с атопией [346]. Еще одним биомаркером является уровень ни-

котина в крови, но никотин имеет короткий период полураспада, частично выво-

дится почками; при этом основным органом, обеспечивающим дезинтоксикацию,

является печень, где происходит превращение никотина в менее активный и более стойкий метаболит – котинин [18]. Метаболизм никотина в котинин зависит от активности цитохрома P450 гена CYP2A6, скорости окисления и глюкуронидации котинина. После прекращения курения котинин сохраняется в моче дольше, чем никотин, и обнаруживается в течение 36 ч после выкуривания последней сигаре-

ты [18, 139, 145, 268, 346]. В настоящее время разработан высокочувствительный газоанализатор MicroCO для определения окиси углерода (СО) в выдыхаемом воздухе с определением карбоксигемоглобина, также газохроматографический метод определения никотина (до 0,6 нмоль/л) и главного метаболита никотина -

котинина в моче (до 0,57 нмоль/л). Определение в выдыхаемом воздухе СО, а в моче - никотина и котинина, является неопровержимым доказательством факта активного курения [18, 410].

В качестве неинвазивных маркеров воспаления дыхательных путей у куря-

щих использовали уровень IL-6 и лейкотриена В4 в конденсате выдыхаемого воз-

духа. У курящих эти показатели были повышены, как и уровень СО. При этом

28

определена отрицательная корреляция уровня IL-6 с ОФВ1 и ФЖЕЛ, и положи-

тельная корреляция уровня IL-6 и лейкотриена B4 с уровнем СО, что свидетель-

ствует о том, что табакокурение поддерживает воспаление дыхательных путей

[159].

Ряд исследований был посвящён измерению уровня котинина в моче, как маркера пассивного курения [145]. В одном из американских исследований у де-

тей с бронхиальной астмой, подверженных пассивному курению со стороны ма-

терей, соотношение котинин/креатинин было выше, чем у не подверженных пас-

сивному курению [180]; во французском исследовании концентрация котинина в моче в значительной мере коррелировала (P<0,001) с числом сигарет, которые выкуривали родители, особенно матери [304]. В шведском исследовании курение матерей было более распространенным среди детей с бронхиальной астмой в воз-

расте 3-15 лет, чем среди здоровых (ОР=2,6; 95%ДИ [1,2-5,3]) и обнаруживало связь с более высокой у них экскрецией котинина (P<0,0005) [388].

В исследовании, проведенном в 14 странах мира в 34 центрах у 13002 моло-

дых людей в зависимости от статуса курения, выявлено повышение уровня IgE у

курящих, по сравнению с теми, кто выкуривал менее 5 сигарет. У курящих, по сравнению с некурящими чаще выявлялась сенсибилизация к клещам домашней пыли (ОШ=1,13; 95%ДИ [1,0-1,3]), реже сенсибилизация к пыльцевым аллергенам сорных трав (ОШ=0,76; 95%ДИ [0,7-0,9]) и эпидермальным аллергенам кошки

(ОШ=0,69; 95%ДИ [0,6-0,8]) [228]. Сенсибилизацию к внутрижилищным аллерге-

нам можно объяснить повреждающим действием табака на респираторный эпите-

лий, что обусловливает повышенную проницаемость слизистой оболочки возду-

хоносных путей для бытовых аллергенов [107].

Табакокурение у больных бронхиальной астмой увеличивает частоту и тя-

жесть обострений, жизнеугрожающих состояний; повышает потребность в брон-

холитиках, снижает эффективность базисной терапии с применением ингаляци-

онных глюкокортикостероидов, удваивает риск госпитализации и обращения за амбулаторно-поликлинической помощью в связи с плохо контролируемой астмой по сравнению с некурящими [2, 5, 41, 42, 56, 74, 80, 129, 181, 278, 369]. Табакоку-

29

рение основной фактор развития ХОБЛ, являющейся главной причиной инвалид-

ности и смертности от болезней органов дыхания у взрослых [94, 111].

Курение у больных БА приводит к снижению функции легких, так средне-

годовое снижение ОФВ1 в группе курильщиков составило 58 мл против 33 мл у некурящих больных в 15-летнем проспективном исследовании; наличие хрониче-

ской гиперсекреции слизи у курящих связано с большим снижением ОФВ1 [107, 249]. В другом 10-летнем проспективном наблюдении продемонстрированы зна-

чительные различия в динамике ОФВ1 в зависимости от курения: для не курив-

ших снижение ОФВ1 составило 8,5% от исходных значений, у экс-курильщиков -

10,1%, в группе курящих с индексом табакокурения более 15 пачка/лет - 17,8% [126].

Причинами снижения чувствительности к ИГКС у курильщиков с бронхи-

альной астмой, являются неаллергическое воспаление дыхательных путей (сни-

жение выработки эозинофилов, увеличение количества и активация нейтрофи-

лов), нарушение функции глюкокортикоидного рецептора (избыточная экспрес-

сия глюкокортикоидных рецепторов бета (GRβ) по отношению к альфа (GRα)),

увеличение активации провоспалительных факторов транскрипции (ядерного фактора – kappa B), цитокинов (IL-2, IL-4, IL-8, TNF-α) и/или снижение активно-

сти гистон деацетилазы [133, 196, 358, 369]. Отказ от курения улучшает контроль астмы, но бросить курить сложно. Предварительные данные показывают, что ан-

тагонисты лейкотриеновых рецепторов могут иметь положительный эффект у ку-

рильщиков с легкой астмой [369]. Краткосрочное воздействие озона вызывает окислительный стресс и генерацию бронхоконстрикторных метаболитов арахидо-

новой кислоты, таких как 8–изопростан, выявляемого в конденсате выдыхаемого воздуха, и являющегося Е-изомером простагландина альфа-2, синтез которого не регулируется кортикостероидами [296]. Курение уменьшает у больных БА тера-

певтический ответ на теофиллин вследствие индукции печеночных изоферментов цитохрома Р450 [149].

Доказана эффективность отказа от курения в достижении контролируемого течения заболевания. В течение 6 недель с момента прекращения курения уровень

30

нейтрофилов в мокроте достоверно снижается, а показатели функции внешнего дыхания улучшаются в сравнении с пациентами, продолжающими курить. При использовании пероральных глюкокортикостероидов на фоне отказа от курения возрастают показатели утренней пиковой скорости выдоха [107, 165].

Многие антитабачные программы предполагают участие врачей, психоло-

гов, волонтёров-сверстников, существуют методы, предлагающие индивидуаль-

ный отказ от курения [5, 41, 59, 94, 109, 110]. Большинство антитабачных про-

грамм направлено на борьбу с никотиновой зависимостью и на практике недоста-

точно эффективны у подростков. Н.Г.Машуковой, Н.А.Геппе, И.А.Деевым разра-

ботана экспресс-программа профилактики табакокурения в подростковых груп-

пах, направленная на выработку мотивации к отказу от курения, что обещает быть более успешным. Программа рассчитана ориентировочно на 3 академических часа при оптимальной численности группы 12-16 человек. В основу программы поло-

жены следующие базовые положения: курение – действие произвольное, мотиви-

рованное, с осознанным вредом [42].

Важным компонентом нарушений функции бронхов у курильщиков являет-

ся гиперсекреция слизи. В этой связи обоснованным виделось бы применение у них мукоактивных препаратов. Одним из наиболее современных классов мукоак-

тивных средств являются мукорегуляторы, основной функцией которых является регуляция выработки и выведение секрета железистыми клетками. Они действуют непосредственно на железистую клетку, нормализуя ее секреторную функцию независимо от исходного состояния [75, 108]. Передовым препаратом этой группы является карбоцистеин и его лизиновая соль, которые обладают одновременно мукорегуляторными и муколитическими свойствами [273]. Карбоцистеин активи-

рует сиаловую трансферазу – фермент бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиа-

ломуцинов бронхиального секрета, воздействует на гелевую фазу мокроты, раз-

рывая дисульфидные мостики гликопротеинов и приводя к разжижению патоло-

гически вязкого секрета, что улучшает санацию дыхательных путей [217]. Под действием карбоцистеина происходит регенерация слизистой оболочки, редукция