диссертации / 17

181

Таблица 49. Анализ межгенных попарных сочетаний генотипов повышенного риска генов-кандидатов

формирования бронхиальной астмы у курящих и некурящих

182

Таблица 50. Значимые модели взаимодействия изучаемых генов у

курящих

Наибольший добавочный атрибутивный риск у курящих в двухлокусной модели взаимодействия генов определен для генотипа GSDMB rs7216389*TT

– NOS3 (VNTR)*5/5 и составляет 35,7%; в трехлокусной модели: GSDMB rs7216389*TT – ADRB (Gln27Glu)*СG – NOS3 (VNTR)*5/5 – 19,8%; в четы-

рехлокусной модели: GSDMB rs7216389*TT – ADRB (Gln27Glu)*СG – NOS2

(CCTTT)n*LL – TH0I (STR)*SS – 12,3%. (рис. 16, табл. 51).

183

А.

Б.

С.

Рис. 16. Графическое представление моделей межгенных взаимодей-

ствий генов-кандидатов предрасположенности к развитию бронхиальной аст-

мы у курящих (MDR). А. - двухлокусная; Б. – трехлокусная; С. –

четырехлокусная (темно-серый цвет – генотипы повышенного риска; светло-

серый цвет – генотипы пониженного риска; в каждой ячейке слева – группа больных, справа – контрольная группа).

184

Таблица 51. Генотипы повышенного и пониженного риска

бронхиальной астмы у курящих

На следующем этапе обработки данных установили значимые модели

взаимодействия в формировании БА у некурящих (табл. 52).

185

Таблица 52. Значимые модели взаимодействия изучаемых генов

у некурящих

Выявлено 4 значимых модели взаимодействия у некурящих больных БА: двухлокусная модель GSDMB rs7216389 х CHRNA5 rs16969968; трехло-

кусная модель GSDMB rs7216389 х ADRB (Arg16Gly) x ADRB (Gln27Glu); че-

тырехлокусная модель GSDMB rs7216389 х ADRB (Arg16Gly) x ADRB

(Gln27Glu) x CHRNA5 rs16969968 и пятилокусная GSDMB rs2305480 x GSDMB rs7216389 х ADRB (Arg16Gly) х ADRB (Gln27Glu) x CHRNA5 rs16969968. По данным таблицы 53 наилучшей моделью взаимодействий генов является пя-

тилокусная модель GSDMB rs2305480 x GSDMB rs7216389 х ADRB

(Arg16Gly) х ADRB (Gln27Glu) x CHRNA5 rs16969968: опытная взвешенная точность у некурящих с БА составила 0,9155; контрольная взвешенная точ-

ность - 0,8100; воспроизводимость модели 10/10; значимость 10 (0,0010).

Анализ распределения генотипов в группах больных и здоровых у неку-

рящих выявил генотипы повышенного риска развития БА для двухлокусной модели: GSDMB rs7216389*TT – CHRNA5 rs16969968*GG (ОР=3,52 [2,0–6,2],

р<0,0001); для трехлокусной модели: GSDMB rs7216389*TT – ADRB

186

(Arg16Gly)*AG – ADRB (Gln27Glu)*СС (ОР=17,73 [2,4–131,5]; p=0,0002). (Рис. 17, табл. 53).

А.

Б.

Рис. 17. Графическое представление моделей межгенных взаимодей-

ствий генов-кандидатов предрасположенности к развитию бронхиальной аст-

мы у некурящих (MDR). А. - двухлокусная; Б. – трехлокусная (темно-серый цвет – генотипы повышенного риска; светло-серый цвет – генотипы понижен-

ного риска; в каждой ячейке слева – группа больных, справа – контрольная группа).

187

Таблица 53. Генотипы повышенного и пониженного риска бронхиальной

астмы у некурящих

Для четырехлокусной и пятилокусной моделей достоверно значимых комбинаций не установлено.

Далее для выборки моделей использован алгоритм принудительного по-

иска (Forced search algorithm), который оценивал выявленные в моделях соче-

тания генотипов, значимые в отношении риска развития бронхиальной астмы у курящих и некурящих.

188

У курящих больных бронхиальной астмой (рис 18А).

У некурящих больных бронхиальной астмой (рис. 18Б).

Рис. 18. Дендрограмма кластерной структуры взаимодействия исследованных генов у курящих 18А, у некурящих 18Б. Короткие линии указывают на силь-

ное взаимодействие генных локусов; длинные - на слабую связь. Цвета в ле-

генде сверху вниз: красный обозначает высокую степень синергичного взаи-

модействия, оранжевый - меньшую степень взаимодействия; коричневый цвет

- промежуточный этап между совместными действиями и антагонизмом (или отсутствие связи или независимость эффектов отдельных локусов); зелёный и синий - антагонизм эффектов с меньшей и большей степенью.

189

Согласно представленной дендрограмме (рис. 18) комбинации генов,

взаимодействия которых значимы для формирования риска развития БА у ку-

рящих и некурящих индивидов, различаются. Так, у курящих взаимодействие генов характеризуется антагонизмом, наиболее выраженны для локусов ADRB

(Gln27Glu) и NOS3 (VNTR). У некурящих значимые взаимодействующие ло-

кусы можно объединить в два слабо антагонистических кластера: синергети-

чески связанные локусы ADRB (Arg16Gly) и ADRB (Gln27Glu) и обладающие меньшим синергетическим эффектом локусы GSDMB (rs7216389) и CHRNA5

(rs16969968).

В обеих группах, как курящих, так и некурящих, значительный вклад в формирование риска развития БА вносят локусы GSDMB (rs7216389) и ADRB2

(Gln27Glu), действие их носит антагонистический характер (рис.19). В группе курящих важен также ген NOS3 (VNTR), взаимодействие которого с генами

GSDMB (rs7216389) и ADRB2 (Gln27Glu) разнонаправлено: антагонистическое

- с ADRB2 (Gln27Glu) и синергетическое - с GSDMB (rs7216389). В группе некурящих важен генотип по гену CHRNA5 (rs16969968), взаимодействие ко-

торого с локусом GSDMB (rs7216389) характеризуется синергизмом, а с локу-

сом ADRB2 (Gln27Glu) – антагонизмом (рис.19).

190

Рис. 19. Значимость межгенного взаимодействия полиморфных локусов генов в формировании предрасположенности к заболеванию у курящих (А) и у некурящих с бронхиальной астмой (Б). Красный обозначает высокую степень взаимодействия (синергизм), оранжевый - меньшую степень взаимодействия.

Коричневый цвет промежуточный этап между совместными действиями и ан-

тагонизмом (или отсутствие связи или независимость эффектов отдельных ло-

кусов). Антагонизм эффектов представлен синим цветом и с меньшей степе-

нью - зеленым. В легенде – цвета сверху вниз.