диссертации / 17

201

Таким образом, биологически активная добавка из масла зародышей пшеницы холодного прессования, содержащая босвеллиевые кислоты

(Бронходиол) оказывает общеукрепляющее действие на подростков, больных бронхиальной астмой, повышает толератность к физической нагрузке,

облегчает течение заболевания, положительно влияет на местный иммунитет

(повышает уровень sIgA), снижает содержание в крови провоспалительного цитокина IL-8 и повышает содержание противовоспалительного цитокина IL-

4, способствует нормализации показателей функции внешнего дыхания. В

связи с этим она может быть использована в комплексах лечебно-

реабилитационных мероприятий у подростков с бронхиальной астмой, как природное противовоспалительное средство на основе растительных антилейкотриенов [72]. И, конечно, её применение тем более оправдано у курящих подростков с БА. Полученные нами результаты полностью совпадают с данными других исследователей [32, 33].

Итак, в современных условиях разработка эффективных реабилитаци-

онных программ в отношении подростков с бронхиальной астмой должна учитывать возможный факт табакокурения и в этой связи дополнительно включать в себя антисмокинговые программы, направленные на ограничение курения, воспитание здорового образа жизни, включение в комплекс воздей-

ствий мукорегуляторов и естественных ингибиторов лейкотриенов. Это, без-

условно, не отменяет других возможных способов реабилитации. - Так, в ком-

плексе с другими воздействиями хорошо себя зарекомендовали методы кине-

зитерапии, направленные на улучшение дренажной функции бронхов и муко-

цилиарного клиренса, различные физиотерапевтические методы, улучшающие реологические свойства мокроты, ее эвакуацию из бронхов, стимулирующие цилиарную активность (ингаляционная терапия, постуральный дренаж, мас-

саж грудной клетки, клопфмассаж, дыхательные упражнения (диафрагмальное дыхание), дыхательные тренажеры Трешолд ПЭД и др.), климатотерапия [69].

Тренирующие и мобилизующие упражнения, дозированная физическая и спортивная активность повышают толерантность к физической нагрузке [18].

202

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бронхиальная астма является мультифакториальным заболеванием и, в

свете достижений современной медицины и молекулярной биологии, форми-

руется при комплексном воздействии внутренних и внешних факторов риска.

Цель исследования нашей работы заключалась в установлении клинико-

эпидемиологических, генетических и этнических особенностей БА и влияния табакокурения на ее течение у подростков Забайкалья для разработки диффе-

ренцированных подходов к профилактике и лечению.

Ставились следующие задачи:

Определить распространенность бронхиальной астмы и ее симптомов среди подростков бурятской и русской этногрупп, проживающих в сельской местности Забайкальского края.

Оценить распространенность табакокурения среди подростков, больных бронхиальной астмой, сопоставить её с частотой респираторных симптомов и клиническими особенностями заболевания.

Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов-кандидатов развития бронхиальной астмы (FCER2, ADRB2, TNFA, GSTM1, NOS2, NOS3 и GSDMB) и предрасположенности к табакокурению (THOI, CHRNA5) с форми-

рованием заболевания у подростков, идентифицировать маркеры повышенно-

го риска и межэтнические различия.

Установить значение межгенных взаимодействий исследованных генов-

кандидатов при бронхиальной астме у подростков бурятской и русской этно-

групп.

Определить связь исследуемых полимофных вариантов генов-

кандидатов формирования бронхиальной астмы и предрасположенности к ни-

котиновой зависимости с особенностями течения, возрастом манифестации заболевания, уровнем общего IgE в сыворотке крови и полом с учетом этниче-

ской принадлежности.

Оценить вклад сочетанного воздействия генетических и внешне-

средовых (экспозиция к табачному дыму) факторов на развитие бронхиальной астмы.

203

Научно обосновать направления комплексных лечебно-

реабилитационных мероприятий, включающих образовательные программы,

терапию современными муколитиками и растительными ингибиторами лейкотриенов.

В проведенной работе применялись следующие методы исследования:

1.Эпидемиологические методы исследования распространенности астмо-

подобных симптомов (АПС) и БА среди сельских подростков Забайкалья,

распространненности активного и пассивного табакокурения, анализ статуса

курения у больных БА.

2.Клинико-аллергологическое, функциональное, лабораторное обследова-

ние.

3.Молекулярно-генетические методы исследования (выделение геномной ДНК, изучение полиморфизма генов методом ПЦР с последующим ПДРФ анализом с использованием праймеров для генотипирования).

4.Статистические методы, включая расчет отношения шансов, относи-

тельного риска, доверительного интервала, отношения относительных рисков,

атрибутивного риска, популяционного атрибутивного риска для определения факторов риска формирования заболевания; ранговой корреляции по Спирме-

ну для изучения взаимосвязей между внешне-средовыми факторами риска и симптомами заболевания.

Эпидемиология бронхиальной астмы у подростков, проживающих в сельской местности Забайкальского края: этнические различия.

Проанализированы результаты динамического эпидемиологического ис-

следования распространенности симптомов БА (по программе ISAAC) с учё-

том национальной принадлежности.

У коренных жителей (бурят) распространенность АПС оказалась ниже,

чем у русских подростков. В динамике 2005-2006гг. и 2008-2009гг. у подрост-

ков, проживающих в сельской местности в Забайкалье, распространенность АПС у бурят достоверно увеличилась с 15,6% до 19,3% (p<0,01), в том числе у юношей (p<0,001). Отмечено нарастание распространенности текущих АПС,

более интенсивное у бурят - в 2,6 раза (с 5,0% до 12,9%; р<0,001), в сравнении

204

с русскими - в 1,8 раза (с 9,6% до 17,7%; р<0,001). При сравнению по полу от-

мечалось нарастание текущих АПС у коренного населения как у юношей

(р<0,001), так и у девушек (р<0,001); у русских подростков только среди де-

вушек (р<0,001). В динамике за 3 года выросла распространенность редких приступов (с частотой до 3 раз в год), как среди бурят (с 4,1% до 11,1%;

р<0,001), так и среди русских подростков (с 7,4% до 14,3%; р<0,001), среди девушек и юношей обеих этногрупп. Распространенность приступов с часто-

той 4-12 раз в год увеличилась только у юношей бурят в 4,4 раза (с 0,5% до

2,2%; р<0,05). Лишь по одному признаку - нарушений сна из-за АПС с часто-

той менее 1 ночи в неделю отмечалось значимое снижение у русских юношей с 4,8% до 1,1% (р<0,05). Частота бронхоспазма при физической нагрузке вы-

росла в динамике только у бурят (с 8,3% до 10,7%; р<0,05), в т.ч. у юношей (с 7,7% до 11%; р<0,05). За 3 года отмечался рост диагностированной бронхи-

альной астмы у бурятских школьников (с 1,3% до 2,4%; р<0,05), в то время как у русских подростков её уровень оставался прежним (2,8% и 2,5%).

Гендерные различия выявлены только по одному АПС у бурят в 2008

году. На вопрос о наличии хрипящего свистящего дыхания в течение жизни юноши отвечали чаще, чем девушки (22,1% против 16,6%; р<0,01).

Этнических различий в частоте верифицированной бронхиальной астмы не установлено. Так, диагноз БА в 2005 году установлен у 2,5% бурят и 4,1%

русских, в 2008 году – у 5,3% и у 7,1%, соответственно (р>0,05). Однако в ди-

намике 2005-2008гг. отмечен рост бронхиальной астмы с 2,6% до 5,3% у бурят

(р<0,001) и с 4,1% до 7,1% у русских подростков (р<0,05). Это свидетельству-

ет об улучшении диагностики бронхиальной астмы в сельской местности. В

связи с внедрением в практику Национальной программы по БА, улучшением образования врачей перестали выставляться «маскирующие» диагнозы реци-

дивирующего обструктивного бронхита, респираторного аллергоза, астмати-

ческого бронхита и хронического бронхита. В структуре тяжести бронхиаль-

ной астмы у подростков, проживающих в сельской местности, преобладали легкие формы заболевания. В динамике за 3 года исчезли тяжелые формы,

уменьшилась частота среднетяжелых (p<0,001), существенно увеличилась до-

205

ля легких форм заболевания (p<0,001). У половины подростков манифестация заболевания произошла в возрасте до 6 лет.

Уровень IgE у бурят больных в 2005 г и 2008 году установлен выше, чем у русских (p<0,05, p<0,01), в динамике увеличился с 300,7±48,8 до 505,7±75,9

(p<0,05), что может свидетельствовать о более выраженном у них аллергиче-

ском компоненте заболевания. Повышение IgE отмечалось у детей якутской национальности с БА [92, 98]. У половины (у 60,6%) подростков, больных БА,

выявлена поливалентная сенсибилизация к бытовым, пыльцевым и эпи-

дермальным аллергенам или сочетание к 2-м из названных. Моновалентная сенсибилизация была обусловлена в 9,1% случаев бытовыми, в 21,2% - пыль-

цевыми аллергенами.

При исследовании функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой межэтнических различий не выявлено.

Следует отметить, что в неблагоустроенных деревянных домах прожи-

вали 81,5% больных, в кирпичных - 10,1%, с печным отоплением - 87,4%.

Скученность (5 и более человек) отмечена в анкетах практически у половины опрошенных (у 45,4%); 13,5% больных БА проживали в сырых помещениях с наличием плесени; 62,2% – в контакте с домашними животными; 90,8% в кон-

такте с коллекторами пыли несмотря на рекомендации о необходимости со-

блюдения гипоаллергенной бытовой обстановки.

У больных БА установлены статистически значимые корреляционные взаимосвязи астмоподобных симптомов с триггерами обострения и внешне-

средовыми факторами.

Таким образом, результаты проведенного нами трёхэтапного эпидемио-

логического обследования распространенность АПС и верифицированной БА у подростков, проживающих в сельской местности в Забайкалье, обнаружи-

вают сходство с другими странами Восточной Азии. Так, в динамике отмеча-

ется рост распространенности БА: в Корее - с 2,7% (1995) до 5,3% (2000)

(P<0,05) [216], в Китае – с 5,4% (1994) до 6,3% (2009) [272] и Японии с 2,8%

(1982) до 4,8% (1992) и 6,5% (2002) [301, 302]. У сельских подростков заболе-

ваемость оказалась ниже, составив 1% в Тибете и 1,1% в Пекинской провин-

206

ции [178]. Исследования, проведенные в Новосибирске под руководством Е.Г.

Кондюриной, отметили также незначительную динамику роста заболеваемо-

сти БА среди подростков 13-14 лет - с 6,4% в 1996г. до 8,7% в 1999г. и 9,8% в

2002г. [57, 58, 61]. При сравнении с сельскими подростками восточной Сиби-

ри можно отметить сходство наших данных с полученными С.Н. Буйновой

(2002) в Усть-Ордынском бурятском округе Иркутской области (4,9%), где также у 80% диагностирована легкая степень БА. К сожалению, мы не смогли провести сравнение с заболеваемостью БА у коренного и пришлого населения в республике Саха (Якутия), г.Улан-Удэ (2010 г.) и г.Чите, ввиду того, что ве-

рификации диагнозов БА при проведении там эпидемиологических исследо-

ваний ISAAC не проводилось [29, 31, 39, 51, 92]. Выявленная нами распро-

страненность БА значительно превышает официальные данные статистики,

основанные на обращаемости в лечебно-профилактические учреждения За-

байкальского края (в 2005г. – 0,94%; в 2008г. – 0,96%) [76, 77].

Влияние табакокурения на течение бронхиальной астмы у подростков

(по данным клинико-эпидемиологического исследования)

К числу основных внешних факторов риска развития БА относится та-

бакокурение [80]. Поэтому мы оценили влияние табачного дыма на бронхи-

альную астму у подростков, проживающих на селе. Легкая степень бронхи-

альной астмы установлена у 58 (48,7%) курящих и 52 (43,7%) некурящих под-

ростков, среднетяжелая - 5 (4,2%) и 4 (3,4%) соответственно.

По данным анкетного скрининга половина (52,9%) подростков с БА являлись активными курильщиками, что больше, чем доля курящих среди здоровых подростков на селе (42,6%; р<0,05) [11, 13, 16, 17]. Среди русских подростков с БА курящих выявлено в 2,3 раза больше (70,0%), чем некурящих

(30,0%; р<0,001); среди бурят с БА превалировали некурящие (59,5%; р<0,05).

При сравнении курящих больных БА по национальности, русские подростки

(70,0%) курили в 1,7 раза чаще, чем буряты (40,5%; р<0,01). Русские больные БА выкуривали достоверно больше сигарет, имели больший стаж курения,

показатель пачка/лет и пачка/годы в данной группе также был выше (Р≤0,01).

207

Полученные данные о распространенности активного и пассивного ку-

рения совпадают с данными по сельским подросткам с БА в Усть-Ордынском округе Иркутской области (соответственно 54% и 58%). Среди городских под-

ростков, больных БА, в Иркутске эти цифры составили (38,1% и 44,8% соот-

ветственно) [29]. Число активных курильщиков среди детей эвенкийской национальности достигет 100%, а среди русских в северных районах Забай-

кальского края - 52,2% [23]. Доля курящих среди подростков с БА в США со-

ставила 56% [367, 374]. В Дании курят 37,7% подростков с БА, причём девуш-

ки больше, чем юноши [321]. В исследовании Becklake M.R. et al. (2005) под-

ростки, больные бронхиальной астмой, в 4 раза чаще начинали курить, чем здоровые сверстники [137].

При оценке нами статуса курения: средний индекс курящего человека у обследованных подростков составил 92,0±8,4 и оказался выше у русских больных БА (114,9±73,0), чем у бурят (72,0±51,1; р=0,01). В среднем у под-

ростков выявлена слабая никотиновая зависимость (3,1±0,21 балла).

Этнических различий не отмечено. Среди ежедневных активных курильщиков очень слабая никотиновая зависимость установлена у половины опрошенных больных. В целом у подростков выявлена слабая мотивация бросить курить –

5,29±0,25 балла. При оценке мотивации к курению по пяти параметрам выявлена средняя степень зависимости, по одному критерию (привычка) –

слабая (4,3 балла).

Манифестация заболевания в подростковом возрасте установлена у 23

подростков, из них у 15 она совпала с началом активного курения (ОР=1,88;

95%ДИ [1,0-3,5]; р=0,039). В целом, табакокурение, как показали расчёты,

увеличивало риск развития БА у подростков на 30,4%. Полученные нами дан-

ные согласуются с результатами когортного исследования Gilliland F.D. et al. (2006), в котором было доказано, что активное курение (300 и более сигарет в год) повышает риск развития БА в подростковом возрасте в 3,9 раза по срав-

нению с некурящими [194].

Пассивными курильщиками в домашних условиях являлись 58,9% неку-

рящих подростков. У 80% из активно курящих подростков примером для

208

начала курения явились родители и близкие родственники. Раннее развитие БА (в возрасте до 6 лет) отмечено у 49,6% больных, причём 30,3% подверга-

лись пассивному курению в домашних условиях (ОР=1,57; 95%ДИ [1,07-2,3];

р=0,017). Т.о., пассивное курение увеличивало риск развития БА у детей в возрасте до 6 лет на 22%. Сходные данные получены Burke H., Leonardi-Bee J., Hashim A. (2012) [154] и подтверждены проведенным Strachan D.P. и Cook

D.G. мета-анализом [354].

В целом экспонированными к табаку в нашем исследовании оказались

80,7% подростков, больных бронхиальной астмой.

Уровень общего IgE у курящих и некурящих подростков с БА не разли-

чался (р>0,05). Среди подростков-курильщиков зарегистрировано некоторое снижение показателей функции внешнего дыхания - ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ПСВ,

МОС75, однако различия не были достоверны (р>0,05).

Для подтверждения активного курения определяли содержание монооксида углерода (СО) в выдыхаемом воздухе и метаболит никотина -

котинин в моче, являющиеся неивазивными биомаркерами табакокурения

[139, 145, 268, 346, 410]. У курящих подростков уровень СО в выдыхаемом воздухе (в баллах) был достоверное выше 2,9±0,11, чем у некурящих 1,09±0,04

(р<0,001). Известно, что уровень никотина снижается через 2,5-3 часа после выкуривания сигареты, соответственно уменьшается и значение СО в выдыхаемом воздухе. В то же время котинин-тест оказался положительным у всех из числа обследованных подростков (в т.ч. у лиц с уровнем СО в выдыхаемом воздухе 0-6 ppm), что достоверно подтверждало факт активного курения.

Риск развития обострения БА (атрибутивный риск) возрастал у курящих при вдыхании табачного дыма - на 36,3%, при этом курильщики болели ОРВИ на 20,8% чаще.

У курильщиков риск развития затруднений дыхания и хрипов в грудной клетке за последние 12 месяцев (АР) возрастал на 25,6%; с частотой 1-3 раза в год - на 23%, при физической нагрузке - на 19,6%; риск развития симптомов хронического бронхита возрастал на 30,8%, в том числе влажного кашля - на

209

24,2%, влажного кашля по утрам - на 33,7%, кашля с гнойной мокротой - на

23,2% [17, 21].

Для определения вклада табакокурения в появление респираторных симптомов рассчитан популяционный атрибутивный риск (ПАР) в двух этни-

ческих группах - русских и бурят. При активном курении риск развития за-

труднений дыхания и хрипов в грудной клетке за последние 12 месяцев воз-

растал у бурят на 11,6% и у русских на 31,4%; симптомы хронического брон-

хита - появление кашля увеличилось у бурят на 25,2% (в том числе влажного кашля по утрам - на 52,8%), у русских - на 77,8%; кашля в течение 2 лет и бо-

лее у бурят - на 47,2%, с выделением гнойной мокроты у бурят на 70,1% [11, 15].

Отношения относительных рисков рассчитаны по 2 значимым респира-

торным симптомам. Русских больных БА беспокоил влажный кашель по утрам в 1,7 раза чаще, чем бурят; затрудненное свистящее дыхание за послед-

ние 12 месяцев - в 1,3 раза чаще.

Между показателями статуса курения, другими внешне-средовыми фак-

торами, триггерами обострения БА с одной стороны и респираторными симп-

томами с другой стороны, выявлены статистически значимые корреляционные связи

У курящих подростков бурят, больных БА, наличие респираторных симптомов и обострений заболевания в большей степени зависело от сенсиби-

лизирующих факторов, выраженности экспозиции к аллергенам, в то время как у курящих русских подростков определяющими были интенсивность ку-

рения (ИКЧ), а из сенсибилизирующих факторов – только контакт с плесне-

выми грибками. Эти данные перекликаются с более высоким уровнем IgE, вы-

явленным нами у подростков-бурят [14].

Достоверных различий в развитии и частоте респираторных симптомов у пассивных курильщиков в сравнении с некурящими больными БА не выяв-

лено. Возможно, это связано с тем, что в подростковом возрасте значение экс-

позиции к табачному дыму в домашних условиях уменьшается, так как под-

210

ростки в силу своего образа жизни большую часть времени проводят в школе или на улице.

Выявленная нами высокая частота респираторных симптомов у курящих по сравнению с некурящими подростками соотносится с данными других ис-

следователей из стран Восточной Азии (Кореи, Китая и Японии) [277, 289, 290, 403].

Датские исследователи также сообщают, что больные БА подростки ча-

ще были ежедневными курильщиками (ОШ=1,15; 95%ДИ [1,0-1,3]); выкури-

вали больше сигарет в день и начинали курить раньше, чем их здоровые сверстники (ОШ=1,75; 95%ДИ [1,1-2,8]) [321].

При анализе влияния пассивного курения на манифестацию симптомов астмы выявлены достоверные различия. У подверженных пассивному куре-

нию в домашних условиях подростков симптомы заболевания возникали раньше (в возрасте 5,25±1,02 лет), чем у не экспонированных к табаку

(8,14±0,96 лет; р=0,045). Влияние пассивного курения на формирование БА подтверждено рядом отечественных и зарубежных исследователей [102, 154, 248, 252, 306], в том числе мета-анализом [354].

Табачный дым в 3 раза чаще вызывал обострение у курящих, чем у некурящих (ОР=3; 95% ДИ [1,3-6,8], р=0,005).

У курящих подростков неконтролируемое течение БА отмечалось в 4,3

раза чаще чем у некурящих (ОР=4,33; 95%ДИ [1,5-12,3], р=0,002). Приступы у них отличались большей тяжестью (в 2,4 раза чаще, чем у некурящих ОР=2,36; 95%ДИ [1,4-4,2], р=0,005) и выраженностью клинических симптомов

(р<0,05). Достоверных различий в длительности приступа БА у курящих и некурящих не выявлено. Однако длительность госпитализации у курящих бы-

ла выше, чем у некурящих (14,52±0,81 против 12,67±0,48 койко/дней; p<0,01).

Длительность применения бронхолитиков через небулайзер составила у куря-

щих 6,52±0,58 дней и некурящих 5,19±0,47 дней (р=0,074). Достоверных раз-

личий в большинстве клинико-лабораторных показателей не выявлено.