диссертации / 17

111

500 мкг/сут, серетид ДАИ (по флутиказону 500 мкг/сут); неадекватная ком-

бинация флутиказона 500 мкг/сут и серетида мультидиска ДПИ 50/100 по 2

вдоха х 2 раза и теопека 1 табл./ сут отмечена у одного курящего больного.

Адекватную базисную противовоспалительную терапии получали 8

некурящих больных БА; с тяжелой БА - 3 некурящих подростков, из них 2

комбинированные ИГКС серетид (по флутиказону 1000 мкг/сут) и 1 больной

- бекламетазона пропионат 1000 мкг/сут; со среднетяжелой - 1 больной флу-

тиказон 500 мкг/сут; 2 больных с легкой БА и среднетяжелой БА - кромоны.

У одной некурящей больной с тяжелой БА на бекламетазоне пропионате

(1000 мкг/сут) сохранялись частые приступы, в связис чем было показано усиление базисной терапи (переход на комбинированные ИГКС). У больного с тяжелой БА базисная терапия проводилась серетидом ДАИ 25/125 мкг 4

вдоха 2 раза в сут.

Ввиду отсутствия комплаентности более половины подростков (28)

пренебрегали базисной противовоспалительной терапией и использовали только короткодействующие β2-агонисты.

Приступы удушья возникли из-за отсутствия базисной противовоспа-

лительной терапии у 16 курящих и 12 некурящих больных, у 2 курящих и 2

некурящих с недостаточной дозировкой ИГКС и неадекватной комбинацией ИГКС и пролонгированных теофиллинов и воздействия триггерных факто-

ров, у (1) некурящего больного - вакцинацией (вакцина гриппол).

У 29 (16 курящих и 14 некурящих) подростков приступы удушья были спровоцированы вирусной инфекцией. У 3 некурящих ОРВИ осложнилось течением острого гнойного гайморита в сочетании с двусторонним туботи-

том и у второго острым гнойным перфоративным средним отитом и у третье-

го туботитом справа; у 2 курящих - у одного острый средний отит катараль-

ный, у другого двусторонний гаймороэтмоидит. У 1 курящего и у 2 некуря-

щих течение респираторного хламидиоза и у одного курящего и одного некурящего течение микоплазменной инфекции, подтвержденных серологи-

чески. Диагноз ОРВИ выставлялся в соответствии с положениями Научно-

112

практической программы «ОРЗ у детей: лечение и профилактика» (2002) при наличии катаральных явлений со стороны носоглотки, клиники острого оти-

та, интоксикационного синдрома, осмотра отоларинголога.

Достоверных различий в гемограмме при поступлении не выявлено,

эозинофилия в крови определялась у 19 подростков (9 курящих и 10 некуря-

щих). Повышение уровня общего иммуноглобулина Е зарегистрировано у 19

курящих и 17 некурящих подростков с БА, достоверных различий не выяв-

лено в содержании общего IgE у курящих 283,91±36,19 и некурящих

304,57±48,26 (р>0,05) (табл. 26). В риноцитограмме у 9 подростков с БА (5

курящих и 4 некурящих) определялась эозинофилия. В копрограмме опреде-

лялись яйца остриц и аскарид у 2 курящих и у 2 некурящих яйца остриц.

Всем пациентам проведена этиотропная противоглистная терапия. По дан-

ным ИФА выявлялись IgM к Chlamydia pneumonia у 3 (1 курящего, 2 неку-

рящих) и Mycoplasma pneumonia у 2 (1 курящего, 1 некурящего).

Таблица 26. Показатели гемограммы и общего IgE у курящих и некурящих

подростков

р>0,05 по Стьюденту между курящими и некурящими

На рентгенограмме органов грудной клетки, выполненной в первые сутки госпитализации, у 16 курящих и у 13 некурящих подростков выявлено вздутие грудной клетки; у 1 и 3 больных, соответственно, грудная клетка бочкообразная, ход ребер горизонтальный, купол диафрагмы приподнят,

уплощен. Усиление легочного рисунка определялось у 40 пациентов, у одно-

го курящего легочный рисунок обеднен; деформирован у 6 курящих и 2

113

некурящих; у одного некурящего с ранее оперированным ВПС (ДМПП,

ДМЖП) отмечались фибринозные изменения.

Электрокардиографическое исследование проведено в постприступном периоде БА. На ЭКГ у подростков выявили: синусовую тахикардию у 2 ку-

рящих; синусовую брадиаритмию – 9 (6 курящих, 3 некурящих); миграцию водителя ритма по предсердиям - 1 курящего; эктопический нижнепредсерд-

ный ритм – 1 некурящего; частые желудочковые экстрасистолии по типу тригенемии, единичные суправентрикулярные с абберантным проведением импульса экстрасистолы - 1 некурящего; локальное нарушение внутрижелу-

дочковой проводимости – 1 курящего; ускорение АВ проводимости – 4 (3 ку-

рящих, 1 некурящего); неполная блокада правой ножки пуска Гиса – 8 (4 и 5, соответственно); блокада левой ножке пучка Гиса -1 некурящего. Обмен-

но-трофические и метаболические изменения в миокарде определялись у 23

больных (11 курящих, 12 некурящих). Преобладание потенциалов правого

желудочка у 2 курящих и 3 некурящих, правого предсердия - у 1 курящего.

Исследование функции внешнего дыхания в постприступном периоде выявило достоверные различия между курящими и некурящими больными

БА по показателям ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ, ПСВ, МОС25, МОС50.

Прирост ОФВ1 в тесте с бронхолитиком (400 мкг вентолина) также был вы-

ше у курящих, чем у некурящих (р<0,05) (табл. 27).

Таблица 27. Показатели функции внешнего дыхания у подростков с

бронхиальной астмой (среднее ± ошибка средней)

P - достоверность различий между курящими и некурящими поt (Стьюдента)

114

При динамическом наблюдении за больными в приступном периоде учитывали выраженность клинических симптомов в баллах от 0 до 3 каждые

24 часа. Суммарное количество баллов при оценке состояния при поступле-

нии – 221 (1,50±0,07) у курящих было выше, чем у некурящих 182 (1,24±0,08;

р<0,001). На четвертые сутки приступ купировался у всех пациентов. Досто-

верных различий в динамике приступного периода у курящих и некурящих не выявлено.

У всех подростков проводили пикфлоуметрию при поступлении и на фоне терапии, данные представлены в таблице 28.

Таблица 28. Сравнительная динамика показателей пиковой скорости

выдоха у курящих и некурящих больных

р – значимость различий до лечения и на фоне терапии у курящих (р<0,001); р* – значимость различий до лечения и на фоне терапии у некурящих (р*<0,001); р>0,05 по Стьюденту между курящими и некурящими

Динамика ПСВ свидетельствовала об эффективности проводимой бронхолитической и противовоспалительной терапии у всех больных - у

некурящих больных на 5 сутки ПСВ повысилась с 65,1% до 84,5%, у куря-

щих - с 59,1% до 77,9%. В то же время на 7 и 10 сутки показатели ПСВ у ку-

рящих больных всё же оставались несколько ниже, чем у некурящих (р˃0,05) (табл. 28).

115

В длительности приступа БА у курящих и некурящих достоверных раз-

личий не выявлено (табл. 29).

Таблица 29. Длительность приступа БА у подростков

Всем подросткам проведена стандартная бронхолитическая и противовоспалительная терапия в соответствии с рекомендациями Национальной программы (2008). В качестве бронхолитического препарата использовался раствор беродуала, противовоспалительного препарата при тяжелом и среднетяжелом приступе суспензия пульмикорта от 500 мкг до 2

г/сутки. Средством доставки являлся компрессорный стационарный небулайзер «Pari Master» (Германия). Беродуал назначали по 15-20 капель х

3 раза в день, растворяли (до 2 мл) изотоническим раствором хлорида натрия,

а при ингаляции с пульмикортом смешивали беродуал, пульмикорт с изотоническим раствором хлорида натрия. Время ингаляции составляло 6-8-

10 мин. У всех больных со среднетяжелым и тяжелым приступом БА терапия проводилась по принципу step dawn.

Так, у подростков с легким приступом астмы купировать приступ уду-

шья удавалось одно - двукратной ингаляцией беродуала в возрастной дози-

ровке в первых 6 часов. В дальнейшем этим больным корригировали базис-

ную терапию. Длительность применения беродуала составила у некурящих

4,36±0,28 дней, у курящих 3,40±0,51 дней (р>0,05). Трем пациентам с тяже-

лой бронхиальной астмой и двум со средней степени тяжести, но с легким

116

приступом удушья проводилась ингаляционная терапия комбинированная беродуалом и пульмикортом в дозировке от 1000 мкг и 500 мкг в сутки, затем переводилась на комбинированную терапию ИГКС и монотерапию ИГКС.

В течение первых суток удалось купировать острые симптомы сред-

нетяжелого приступа БА у 9 курящих и 4 некурящих больных с применением комбинированной ингаляционной терапии беродуала + пульмикорта. В отли-

чие от больных с лёгким приступом, для купирования острых симптомов требовалось до 3-4 ингаляций в течение суток беродуала и пульмикорта 500

мкг до 2 г в сутки. В течение вторых суток купировался приступ у 5 курящих и 4 некурящих астматиков, на третьи у 1 курящего. Одной курящей и одной некурящей больным с затяжным течением приступа дополнительно проведе-

на инфузионная терапия с введением эуфиллина и преднизолона. По мере улучшения бронхиальной проходимости (3-5сутки) назначались ингаляцион-

ные кортикостероиды в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ)

со спейсером в средних и высоких дозах (флутиказона пропионат, комбини-

рованный препарат серетид). Длительность применения беродуала у некуря-

щих составила (n=8) 5,13±0,61 у курящих (n=15) 7,33±0,57 (р<0,05), пульми-

корта у некурящих 5,0±0,33, у курящих 4,8±0,39 (р>0,05).

Двое подростков (1 курящий и 1 некурящий), развернувшие тяжелый приступ бронхиальной астмы, не получали базисной противовоспалительной терапии, используя только коротко действующие β2-агонисты для купирова-

ния приступа в домашних условиях; у одного некурящего подростка дози-

ровка ИГКС оказалась недостаточной (фликсотид 500 мкг/сутки); по уровню контроля их можно отнести к неконтролируемой и частично контролируемой астме. Все трое были госпитализированы в отделение интенсивной терапии,

(satO2 90-92%), где наряду с ингаляционной терапией проводилась кислоро-

дотерапия и инфузионная терапия с внутривенным введением эуфиллина и преднизолона 3 мг/кг, преднизолон per os 1 мг/кг. Через 12 часов на фоне те-

рапии отмечена нормализация насыщения крови кислородом (> 95% SatO2).

Приступ купировался к концу вторых суток у 2 больных, на третьи сутки - у

117

одной некурящей. Длительность назначения системных глюкокортикостеро-

идов внутривенно составила 2 суток, per os - 5 дней, небулизации суспензии пульмикорта в дозе 2 г/сут - 5 дней. Побочных действий системных стерои-

дов и небулизированного пульмикорта не отмечали. После стабилизации со-

стояния больные переводились на комбинированный ингаляционный глюко-

кортикостероид серетид 25/250 мкг по 2 вдоха 2 раза в день (по флютиказо-

ну 1000 мкг/сут).

Антибактериальную терапию в комплексе лечения обострения БА вы-

нуждены были назначить 23 подросткам, причём чаще курящим (15), чем некурящим (8) (OР=1,88; 95%ДИ [1,0- 3,5], р=0,03). У 8 курящих подростков

(4 девушек и 5 юношей) бронхиальной астме сопутствовали явления бронхи-

та курильщика с выделением мокроты слизисто-гнойного характера больше в утренние часы, наряду с сухими хрипами в легких часто выслушивались влажные хрипы длительностью до 7-10 дней.

Антибактериальная терапия макролидами, защищенными пеницилли-

нами и цефалоспоринами III поколения потребовалась 8 некурящим подрост-

кам. У 2 некурящих больных БА с атипичной флорой назначены макролиды

(кларитромицин). Одной больной с затяжным обострением и тяжелым при-

ступом и сочетанием осложненного течения ОРВИ острым гнойным перфо-

ративным средним отитом справа и хламидийной инфекцией назначена сту-

пенчатая терапия цефриаксоном с переходом на рокситромицин. У 2 больных ОРВИ осложнилось течением острого гнойного гайморита в сочетании с дву-

сторонним туботитом и у второго - туобитом справа и затяжным течением обострения, им был назначен цефтриаксон. Повышение температуры на фоне ОРВИ сохранялось до 3 суток у 3 больных, получавших в лечении цефтриак-

сон и амоксиклав.

Антибактериальная терапия защищенными пенициллинами, макроли-

дами и цефалоспоринами III поколения подключена 15 курящим подросткам.

У 2 курящих больных БА с атипичной флорой назначены макролиды (кла-

ритромицин). На фоне ОРВИ развилось осложнение у 2 курящих: у 1- острый

118

средний катаральный отит, у другого - двусторонний гаймороэтмоидит с за-

тяжным обострением. В их в лечение включён амоксиклав. При сочетании ОРВИ и хронического бактериального эндокардита назначена – ступенчатая терапия цефотаксимом и амоксиклавом. Повышение температуры на фоне ОРВИ сохранялось до 3 суток у 5 больных, в лечение четверым был включён амоксиклав, из них у одного развилось затяжное обострение. У одного паци-

ента с затяжным обострением и тяжелым приступом БА назначена ступенча-

тая терапия цефтриаксон-амоксиклав, второму со среднетяжелым приступом

- рулид. С параллельно текущим бронхитом курильщика 4 больных вошли в выше перечисленные группы пациентов, получающие антибиотики; 4 на фоне ОРВИ: 2 - амоксиклав и 2 - рокситромицин, из них у одной развилось затяжное обострение.

Муколитическую терапию получали все подростки препаратами - ам-

броксол, бромгексин, ацетилцистеин. Симптоматическая терапия для купи-

рования катаральных явлений назначена 29 подросткам с проявлениями ОРВИ (16 курящих и 14 некурящих); противоглистная терапия - 4 (2 куря-

щих и 2 некурящих) с энтеробиозом и аскаридозом.

Длительность катарального синдрома у курящих составила 5,29±0,75

дней, у некурящих 3,62±0,76 дней (р>0,05). Длительность госпитализации у курящих была выше - 14,52±0,81 койко/дней, чем у некурящих - 12,67±0,48

койко/дней (p<0,01). Необходимая длительность применения бронхолитиков через небулайзер составила у курящих - 6,52±0,58 и некурящих - 5,19±0,47

дней (р=0,074).

Таким образом, выявлены следующие закономерности:

- У подверженных пассивному курению в домашних условиях подростков симптомы астмы возникали раньше (5,25±1,02 лет), чем у неэкспонирован-

ных к табаку (8,14±0,96 лет; р=0,045).

- У курящих подростков обострения БА отмечались в 3 раза чаще, чем у некурящих (ОР=3; 95%ДИ [1,3-6,8], р=0,005).

119

- Более половины всех обследованных подростков пренебрегали базисной противовоспалительной терапией и использовали только короткодействующие β2-агонисты (OШ=3,93; 95%ДИ [1,6-10], р=0,003).

Обострение БА у этих больных чаще носило затяжной характер.

- У курящих подростков неконтролируемое течение БА отмечалось в 4,3 раза чаще чем у некурящих (ОР=4,33; 95%ДИ [1,5-12,3], р=0,002). Приступы у них отличались большей тяжестью (в 2,4 раза чаще, чем у некурящих ОР=2,36; 95%ДИ [1,4-4,2], р=0,005) и выраженностью клинических симпто-

мов (р<0,05). Длительность госпитализации у них также выше (р<0,01). У ку-

рящих подростков в приступном периоде БА в 1,9 раза чаще возникала необ-

ходимость в назначении антибактериальной терапии, чем у некурящих

(OР=1,88; 95%ДИ [1,0-3,5], р=0,03) вследствие явлений сопутствующего хронического бронхита курильщика.

- У курящих в сравнении с некурящими отмечалось достоверные снижение ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ, ПОС, МОС25, МОС50 (р<0,05); прирост ОФВ1

на бронхолитик (400 мкг вентолина) был выше, чем у некурящих (р<0,05).

120

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ВНУТРЕННИХ ФАКТОРОВ РИСКА, ОБУСЛОВЛИВАЮЩИХ ГЕНЕТИЧЕСКУЮ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К РАЗВИТИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ПОДРОСТКОВ В ЗАБАЙКАЛЬСКОМ КРАЕ

5.1. Анализ ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов FCER2,

ADRB2, TNFA, GSTM1, NOS2, NOS3 и GSDMB c предрасположенностью к

бронхиальной астме, изменению клинико-лабораторных параметров у

бурят и русских, проживающих в Забайкальском крае

Внутренние (врожденные) факторы обусловливают генетическую предрасположенность человека к возникновению БА, атопии, гиперреактив-

ности бронхов и на сегодняшний день остаются неуправляемыми. Влияние генетических факторов на БА и ее фенотип показало их большую гетероген-

ность и связь с факторами окружающей среды. БА является мультифактори-

альной патологией и генетический компонент представлен комплексным эффектом различных генов, каждый из которых не способен вызывать забо-

левание, но их определенные комбинации отвечают за повышенную или по-

ниженную вероятность индивидов заболеть при действии соответствующих факторов внешней среды [34, 79, 68, 80].

Исследование ассоциаций аллелей и генотипов по 9 полиморфизмам 7

генов-кандидатов развития БА проведено нами на выборке 168 респондентов бурят и 86 русских.

Распределение частот генотипов исследуемых полиморфизмов FCER2

(T2206C), TNFA (-308G>A), GSTM1, NOS2А (VNTR), NOS3 (VNTR), ADRB2

(Gln27Glu), GSDMB (rs2305480) соответствует равновесию Харди-Вайнберга

(p>0,05) (табл. 30).

При анализе распределения частот генотипов полиморфизма Arg16Gly

в гене ADRB2 у бурят в контрольной группе выявлено отклонение от равно-

весия Харди-Вайнберга (HWE) (р=0,04), связанное с недостатком гетерози-

гот, и в частоте генотипов гена rs7216389 GSDMB у бурят контрольной груп-