диссертации / 17

11

ских. Выявлены гендерные различия ассоциации полиморфных локусов генов-

кандидатов с развитием бронхиальной астмы. У девушек обеих этнических групп определено больше ассоциаций развития бронхиальной астмы с генами, чем у юношей.

3.Структура наследственной предрасположенности при формировании брон-

хиальной астмы различается у курящих и некурящих подростков. Носительство аллеля 4 гена NOS3 (VNTR) является маркером повышенного риска развития за-

болевания у курящих подростков, а носительство гомозиготного генотипа G/G

CHRNA5 (rs16969968) и гомозиготного генотипа S/S микросателлита THOI (STR) - у некурящих. Носительство гомозиготного генотипа T/T GSDMB (rs7216389) у

курящих и некурящих подростков является общим фактором риска формирования бронхиальной астмы. В то же время в отношении гена ADRB2 (Gln27Glu) выявле-

ны разнонаправленные взаимодействия генотипов. Так, гомозиготный генотип C/C

ADRB2 (Gln27Glu) является фактором риска формирования бронхиальной астмы у некурящих, а наличие аллеля G ADRB2 (Gln27Glu) - у курящих.

4.При бронхиальной астме между генами-кандидатами формирования брон-

хиальной астмы и табакокурения существуют межаллельные и межгенные взаи-

модействия, характеризующиеся синергизмом и антагонизмом в фенотипическом проявлении эффектов отдельных генов в отношении риска развития заболевания.

Характер межгенных взаимодействий исследованных полиморфных локусов ге-

нов-кандидатов формирования бронхиальной астмы и предрасположенности к та-

бакокурению варьирует в зависимости от этнической принадлежности, пола и статуса курения.

5.В комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий у курящих подрост-

ков с бронхиальной астмой целесообразно использовать современные мукорегу-

ляторы и растительные ингибиторы лейкотриенов. Для профилактики табакоку-

рения необходима разработка антитабачных программ у подростков, опирающая-

ся, прежде всего, на психологические и педагогические аспекты борьбы с этой привычкой, поскольку никотиновая зависимость превалирует лишь у небольшой части курящих подростков.

12

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику ГУЗ «Могойтуйская центральная районная больница», ГУЗ «Агинская окружная больница», ГУЗ «Дульдургинская центральная районная больница», ГУЗ «Краевой детский консультативно-диагностического центр» и Центр здоровья г. Читы, ГУЗ «Городская детская поликлиника №2» г. Читы и Клиники Дружественной к молодежи «Твое индивидуальное направление», используются в учебном процессе для студентов, интернов и ординаторов ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в работе Детского научно-практического пульмонологического центра Минздрава РФ. Материалы работы использованы при разработке Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2012).

Апробация материалов диссертации. Результаты исследования и основные положения диссертационной работы доложены на выездных научно-

практических конференциях (Агинск, 2006, 2007); Краевых научно-практических конференциях (Чита, 2007, 2008, 2010); II региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы реабилитации в XXI веке» (Калуга, 2009); I

съезде педиатров Дальнего Востока (Хабаровск, 2010); Российской научно-

практической педиатрической пульмонологической конференции (Уфа, 2010); XX

Российском конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010); Европейском респираторном конгрессе (Испания, Барселона, 2010); IX, XI, XII Российских конгрессах «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва,

2010, 2012, 2013); IX Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2012). Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии по педиатрии ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава РФ 27.09.2013.

Публикации по теме работы. По теме диссертации опубликовано 56 работ в отечественной и зарубежной печати, включая 19 статей в ведущих рецензируемых

13

научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. По результатам работы издано информационно-методическое письмо (утв. Министерством здравоохранения Забайкальского края, 2012).

Работа выполнена в ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава Российской Федерации (директор – засл. врач РФ, доктор мед. наук, проф. Царегородцев А.Д.).

14

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКО-

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ, ЭТНОГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ПОДРОСТКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология бронхиальной астмы у подростков: этнические осо-

бенности

По данным обращаемости бронхиальная астма встречалась менее чем у 1%

детского населения в Забайкальском крае (2005 г. – 0,94%, 2008 г. –0,96%) [76, 77]. В результате экспедиционной работы сотрудниками ГУЗ «Краевой консуль-

тативно-диагностический центр для детей» (главный врач - д.м.н. проф. Бишарова Г.И.) в 1999-2005 гг. заболеваемость БА в районах Читинской области составила - 1,4% на относительно благополучных территориях, 2,9% - в северных районах

4,1% - в экологически неблагополучных районах [87]. В исследовании Богомоло-

вой И.К. (2005) распространенность БА у детей Забайкалья составила в среднем

4,5% (у 4,4% детей, проживающих в северных районах, и 4,6% - у жителей цен-

тральных районов области), встречалась чаще у мальчиков во всех возрастных группах обследуемых детей. При сравнительном анализе заболеваемости БА в двух этнических группах, проживающих совместно в суровых климатогеографи-

ческих условиях севера Забайкалья распространенность БА среди детей эвенкий-

ской национальности составила - 3,4% против 4,6% среди русских (р>0,05). БА легкой степени верифицирована у 35,5%, средней степени тяжести у 29,5%, тяже-

лая у 7,1% детей северных районов области. Манифестация заболевания впервые

3 года жизни отмечена у 28,6%, при этом у 14,6% до 1 года; старше 7 лет у 17,2%

детей [23].

В целом, в 1999-2005 гг. отмечен рост заболеваемости БА у детей в север-

ных районах Забайкальского края с 2,9% до 4,4% (р<0,0001) [23, 87].

Параллельно эпидемиологические исследования БА велись Гаймоленко И.Н., Ахметгалиевой И.Р. (2004) среди детей г. Читы. В динамике 1999 г. (n=564) - 2002 г. (n=1410) среди подростков 13-14 лет отмечен рост симптомов астмы:

свистящего дыхания в течение жизни с 14% до 27% (р<0,001), свистящего дыха-

ния за последние 12 месяцев - с 5,7% до 11,3% (р<0,001), бронхоспазма при физи-

17

входило и коренное (бурятское) население Республики Бурятия, Усть-Ордынского Бурятского автономного округа Иркутской области [12, 29, 31, 112].

Противоречивые результаты получены в отношении распространенности симптомов БА в городской и сельской местности. Одними исследователями полу-

чена меньшая частота заболевания в городе, другими – на селе, что требует при сопоставлении показателей учитывать неоднородный характер жилой застройки,

возможные экологические проблемы региона [29, 43, 92]. Среди сельских под-

ростков 13-14 лет по программе ISAAC в Сибири проведено 3 исследования в Республике Якутия [51, 92], в Иркутской [29] и Томской области [52] (табл. 1).

По данным Самсоновой М.И. (2002) по сумме наиболее достоверных вопро-

сов можно было установить диагноз БА у 2,8% старшеклассников из Якутии, од-

нако истинная распространенность астмы значительно выше [92]. Выявлено пре-

обладание астмоподобных симптомов у городских школьников, по сравнению с сельскими; и у малочисленных народов Севера, проживающих в полярных улусах в особых климатических и социальных условиях. Схожие данные получены Ива-

новой О.Н. (2006) у городских детей, проживающих местах с развитой промыш-

ленной инфраструктурой, отмечалось значительное преобладание симптомов БА,

особенно ночных симптомов и тяжелых приступов удушья, по сравнению с сель-

скими школьниками [51].

Исследования I фазы ISAAC, выполненные в 56 странах мира, показали вы-

сокую распространенность симптомов астмы в англоязычных странах и Латин-

ской Америке; более высокую распространенность в Западной Европе, чем в Во-

сточной Европе и относительно низкую распространенность в Африке и Азии

[131].

В целом, распространенность диагностированной у детей в рамках ISAAC

бронхиальной астмы в странах Восточной Азии по данным опубликованных ис-

следований варьирует в довольно широких пределах - от 11,2% в Гон-Конге, до

1,1% в высокогорном Тибете (табл.2) [12, 178, 216, 272, 302, 392, 399].

Исследователи разных стран отмечают динамику роста распространенности БА: в Корее - с 2,7% (1995) до 5,3% (2000) (P<0,05) [216], в Китае – с 5,4% (1994)

18

до 6,3% (2009) [272]. Лишь в Гонконге при анализе данных ISAAC I и III фазы

(1994-2002), исследователи, напротив, отметили небольшое снижение распро-

страненности диагностированной БА (соответственно с 11,2% до 10,2%) [12, 392].

В Японии у 12-летних подростков по данным японской модифицированной версии эпидемиологического опросника Американского торакального общества в течение 20-летнего периода отмечен рост диагностированной бронхиальной аст-

мы с 2,8% в 1982 году, до 4,8% в 1992 году и 6,5% в 2002 году. Распространен-

ность свистящего дыхания в течение последнего года у японских школьников со-

ставила в 1982 году - 2,7%, в 1992 году - 4,2%, в 2002 году - 4,3% [12, 301, 302].

Таблица 2

Распространенность симптомов и установленного диагноза бронхиальной астмы у подростков 13-14 лет по данным исследования ISAAC в Восточной Азии (в %) [12]

19

По данным протокола III фазы распространенность свистящего дыхания за последний год и верифицированной БА у китайских подростков составили 1,0% и 1,1% в сельской местности, и определялась значительно реже, чем у проживаю-

щих в городе Пекине школьников (соответственно 7,2% и 6,3%; P<0,0001). Ато-

пия у городских детей по сравнению с сельскими выявлена в 3,2 раза чаще

(P<0,0001) [12, 272].

По данным видеоопросной версии ISAAC самая низкая распространенность симптомов БА у подростков в Азии выявлена исследователями в Лхасе (высоко-

горный Тибет). Распространенность верифицированной БА там составила 1,1%

[12, 178].

Исследования в рамках III фазы ISAAC с добавлением 128 новых центров подтвердили высокую распространенность симптомов БА в англоязычных стра-

нах, Латинской Америке и Европе. Дополнительные исследования, проведенные в Африке, показали высокую распространенность симптомов астмы на этом кон-

тиненте, особенно тяжелых симптомов, частота которых оказалась одной из са-

мых высоких в мире. В Азиатско-Тихоокеанском регионе и на Индийском суб-

континенте сохранилась низкая распространенность симптомов, однако в новых исследованиях в Хошимине (Вьетнам) и Шри-Ланке она оказалась одной из са-

мых высоких, а в Тибете (Китай) и в Мексике - самой низкой (показателями рас-

пространенности свистящего дыхания за последние 12 месяцев) [128, 311, 313]

(рис.1).

Глобальная карта астмы имеет неоценимое значение не только для планиро-

вания в общественном здравоохранении, но и для создания гипотез для объясне-

ния этиологических факторов риска заболевания [128].

Таким образом, приведенные результаты тренда ISAAC, посвященные изучению распространенности симптомов астмы и верифицированных диагно-

зов, свидетельствуют о том, что БА, встречается с различной частотой в разных странах и наблюдается тенденцию к ее росту. В странах Азии симптомы астмы встречаются с меньшей частотой, особенно среди сельских подростков, что

20

связано с внешне-средовыми, социально-экономическими, генетическими и эт-

ническими различиями, требующими своего уточнения [168, 178, 216, 302, 382,

392].

Рисунок 1 Распространенность хрипов за последние 12 мес у подростков 13-14 лет по данным исследования III фазы ISAAC. Распространенность хрипов – до 5% (синий квадрат), от 5 до 10% (зеленый круг), от 10 до 20% (желтый ромб) и ≥20% (красная звезда).

1.2 Бронхиальная астма и табакокурение

К внешне-средовым факторам риска манифестации заболевания и обостре-

ния БА относят воздействие аллергенов, вирусных инфекций, активное и пассив-

ное курение, диету, социально-экономический статус семьи [80].

По данным Богомоловой И.К. (2005) факторами риска формирования БА в

северных районах Забайкальского края являлись наследственная отягощенность

(65,8%); низкий социальный статус (многодетные семьи (13%)); пассивное куре-

ние (43,1%), достигавшее 100% среди детей эвенкийской национальности; актив-