6. Особенности действия лекарственных веществ при повторном их применении. Понятие о привыкании, тахифилаксии, сенсибилизации, кумуляции, примеры.

При повторном введении ЛВ действие может нарастать и уменьшаться. Материальная кумуляция - накопление в организме фармакологического в-ва (серд гликозиды из группы наперстянки), может наступить токсическое отравление. Функциональная кумуляция - накапливается эффект, а не в-во (спирт этиловый). Сенсибилизация – ЛВ, выполняющие роль гаптенов и соединившиеся с белками плазмы, образуют полные АГ => аллергические реакции при повторном введении ЛВ (новокаин, пенециллины). Привыкание- снижение эффективности в-в при повторном применении (анальгетики, гипотензивные, слабительные и др.), может быть связанно с ↓ всасывания в-в, ↑ выведения или ↓ чувствительности к ним R. Перекрестное привыкание - когда разные в-ва взаимодействуют с одними рецепторами. Тахифилаксия- привыкание, возникающее очень быстро, может даже после первого приема в-ва (эфедрин, повторное введение 10-20 мин). Лекарственная зависимость проявляется непреодолимым стремлением к приему в-ва. Различаю психическую и физическую лекарственную зависимость.

7. Комбинированное действие лекарственных веществ. Виды антагонизма. Использование в клинике. Виды синергизма. Понятие о нейролептанальгезии, атаралгезии.

Комбинированное действие – действие, развивающееся при одновременном введении нескольких ЛВ сразу или постепенно, друг за другом. Используют для получения более сильного лечебного эффекта на различные ткани и органы и для уменьшения отрицательного воздействия ЛВ.

Виды: 1. Синергизм – одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающее более высокий лечебных эффект, чем каждое из них в отдельности. а) суммированный – являение, когда общий фармакологический эффект = сумме эффектов отдельных частей комбинации. Если вещества действуют на одни и те же клетки или R, т.е. оба ЛВ из одной группы или с одним механизмом действия (Хлороформ+эфир) б) потенцированный – явление, когда фармакологический эффект при введении 2 в-в превышает сумму эффектов обоих. Наступает, если действуют в одном направлении, но из разных групп с разным механизмом действия. (Местный анастетик+адреналин)

2. Антагонизм – полое устранение или ослабление фармакологического эффекта одного ЛВ при введении другого. а) физический – в основе физическое свойство (Адсорбция веществ на поверхности адсорбентов – активированный уголь, тальк) б) химический – при химическом взаимодействии ЛВ с последующим образованием фармакологически неактивных продуктов (кислота и щелочь) в) функциональный - прямой – в-ва действуют на одни и те же R (налоксон + флумазимил) - косвенный – в-ва оказывают противоположное влияние на функцию какого-то органа, их действие реализуется через различные механизмы. Нейролептанальгезия – комбинированный метод внутривенной общей анестезии, при котором пациент находится в сознании, но не испытывает эмоций (нейролепсия) и боли (анальгезия).

Атаралгезия - разновидность нейролептаналгезии, в основе которой лежит достижение состоянии атараксии и выраженной аналгезии с помощью седативных препаратов и анальгетиков.

8. Виды доз. Понятие о широте терапевтического действия.

В зависимости от дозы меняется скорость развития эффекта, выраженность, продолжительность, характер. Доза - минимальное кол-во ЛВ, вызывающее при введении в организм четкий фарм эффект. Доза выражается в граммах или долях грамма, миллилитрах, единицах действия(ЕД), международных единицах(МЕ), мг/кг, на 1 м2 поверхности тела. 1. Разовая доза – доза на 1 приём 2. Суточная доза – доза, принимаемая 1 раз в сутки 3. Курсовая – доза на период лечения 4. Ударная – большие дозы, которые вводятся при первом приёме ЛВ для того, чтобы создать максимальную концентрацию его в крови и органах, получить сильный и быстрый лечебный эффект. Затем при повторном введении применяют обычные средние поддерживающие дозы. (пример, сульфадимиоксин – в первый день – 3-4 таблетки, затем - 2) 5. Дробная – средняя терапевтическая доза в несколько приёмов 6. Минимальная терапевтическая доза – доза, вызывающая первоначальный эффект в небольшой степени 7. Средняя – 1/3-1/2 от максимальной дозы (средний эффект) 8. Максимальная – наибольший эффект.

Широта терапевтического действия – диапозон между средней и максимальной терапевтическими дозами.

9. Общая характеристика путей введения лекарственных веществ. Значение путей введения для скорости развития, выраженности и продолжительности действия. Желудочно-кишечный тракт, как путь введения, возможные поражения слизистой оболочки полости рта при приеме лекарственных средств. Понятие о биодоступности.

Применение ЛС с лечебными или профилактическими целями начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела. Выбор пути введения ЛС зависит от его способности растворяться в воде или липидах, от локализации и тяжести патологического процесса, степени компенсации системы кровообращения, печени, почек, наличия сопутствующих заболеваний и др. От путей введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия в-в. Пути введения обычно делят на энтеральные (ч/з пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт). К энтеральным путям относятся: пероральный, сублингвальный, буккальный, ректальный.

Самый распространённый путь введения – ч/з рот (per os). Это наиболее простой и удобный путь введения.

Стерильности препаратов в этом случае не требуется. Для лечения заболеваний внутренних органов используются ЛС, хорошо всасывающиеся в ЖКТ. При лечении кишечных инфекций и для достижения слабительного эффекта применяются плохо всасывающиеся в желудке и кишечнике ЛС.

Сублингвальный (с/л) метод приема по сравнению с приемом внутрь приводит к более высокой абсорбции лекарства через слизистую рта и к более высокой концентрации препарата в крови. Это становится возможными благодаря тому что большая часть лекарства при с/л приеме не подвергается действию желудочного сока, не связывается пищей и попадает в системный кровоток по венам пищевода, минуя печень и не метаболизируясь в ней. Этот способ неприемлем для лекарств с нежелательными органолептическими свойствами, раздражающих слизистую оболочку или быстро разрушающихся в полости рта.

Использование спрея позволяет ЛС значительно быстрее, чем при с/л приеме, абсорбироваться через слизистую полости рта (например, нитроглицерин). Однако сердечно-сосудистые препараты в виде аэрозолей (спреи) не должны попадать в бронхи из-за угрозы нежелательной резкой ГИПОТОНИИ. Поэтому при их применении следует задержать дыхание, а струю лекарства направлять в сторону щеки или под язык.

Буккальный метод приема отличается от с/л приема тем, что специальную лекарственную форму (полимерная пластинка, буккальные таблетки наносят на определенные участки слизистой рта (между верхней губой и десной или щекой и верхней десной).

Иногда препараты вводят ч/з зонд в 12-перстнуу кишку, что даёт возможность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

Ректальный способ применяют при заболеваниях кишечника (местное действие), невозможности принять препарат внутрь (рвота, бессознательное состояние), при эрозиях, язвах и кровотечениях из желудка и 12-перстной кишки, застойных явлениях в области желудочно-кишечного тракта. Лекарство после абсорбции в нижней части прямой кишки через нижние геморроидальные вены попадает в системное кровообращение, минуя печень. Однако при таком приеме многие препараты вызывают раздражение слизистой прямой кишки. Ректально ЛС назначают в суппозиториях или лек. клизмах.

К парентеральным путям относят - внутривенный(в/в), внутримышечный(в/м), внутриартериальный (в/а), эндолимфатический, подкожный (п/к) трансдермальный, интравагинальный, ингаляционный, интратекальный (субарохноидальный), методом электро- и фонофореза, в полости плевры, брюшины, суставов, интраназальный.

Внутривенно (в/в) ЛС вводят обычно медленно. Способ обеспечивает быстрый эффект, точное дозирование лекарственного вещества, возможность введения больших объемов ЛС, растворимых в воде, не всасывающихся в кишечнике или обладающих сильным раздражающим свойством на его слизистую. Однако такой способ введения лекарств увеличивает риск побочных эффектов, может привести к развитию тромбозов, флебитов, инфицированию вирусами гепатита В, С и иммунодефицита человека. ЛС можно ввести болюсом (струйно, толчком) либо с помощью медленной инфузии. Таким способом не вводят масляные или нерастворимые в воде лекарства.

Внутримышечный (в/м) способ обеспечивает относительно быстрое наступление эффекта (всасывание происходит в течение 10-30 мин). Способ пригоден для введения умеренных объемов (не более 10 мл) масляных растворов, депо-препаратов и некоторых раздражающих веществ. Опасным является попадание иглы в кровеносный сосуд, введение ЛС вблизи нервных стволов. Возможно появление местной болезненности, развитие абсцессов.

Подкожный (п/к) способ. Всасывание происходит медленнее, чем при в/в и в/м способе введения ЛС. Абсорбция из водных растворов происходит значительно быстрее, чем из масляных. ЛС плохо всасываются при недостаточности периферического кровообращения (например, при I шоке), отеках.

Отрицательными чертами указанных трёх путей введения являются их относитеоьная сложность, а также болезненность, необходимость стерильности препаратов, участия медперсонала.

Эндолимфатический способ обеспечивает высокую и длительную концентрацию антибактериального препарата в области гнойного процесса. Различают прямую лимфотерапию, когда выделяют и катетеризуют периферический лимфатический сосуд или поверхностный лимфатический узел, и непрямую лимфотерапию, выполняемую без хирургического вмешательства. При этом способе уменьшается частота введения препарата, его суточная и курсовая дозы в результате депонирования в лимфатических узлах, а значит и стоимость лечения. Отсутствует эффект первого прохождения ЛС через печень, снижается частота побочных эффектов. Эндолимфатический способ введения ЛС используют при тяжелых бактериальных инфекциях (сепсис, перитонит и т.д.). Обычно используют аминогликозиды и цефалоспорины.

Внутриартериальное введение позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокие концентрации в-ва. Таким путём вводят противоопухолевые средства, рентгеноконтрастные препараты.

Интрастернальный путь введения (в грудину) обычно используют при невозможности в/в введения (у детей, лиц старческого возраста).

Внутрибрюшинно препараты вводят редко (напр., антибиотики во время брюшнополостных операций).

Ингаляционный способ. Этим способом вводятся ЛС в форме аэрозоля и порошка в бронхи при бронхолегочных заболеваниях (бетта-адреномиметики, глюкокортикоиды, интал и др.) и создается высокая концентрация препарата в них при минимальном системном эффекте. При использовании газов (летучие анестетики) для ингаляционного наркоза они быстро всасываются и оказывают системное действие.

Трансдермальный способ и нанесение на слизистую. ЛС применяются в форме пластыря, диска и мази. Абсорбция при накожном способе зависит от площади аппликации и растворимости лекарства в липидах, т.к. эпидермис представляет собой липоидный барьер. Ряд веществ, всасываясь, оказывает системное действие.

Интратекальное введение. В субарахноидальное пространство вводятся местные анестетики для спинномозговой анестезии, антибиотики и глюкокортикоиды. Этим способом достигается непосредственное действие ЛС на ЦНС.

Возможными поражениями СОПР являются: ксеростомия (при приёме МХ-блокаторов), гиперсаливация (МХ-миметики), язвы (при приёме ГКС), медикаментозный стоматит (а/б), гипоплазия эмали (тетрациклины) и др.

Биодоступность выше была описана.

10. Общая характеристика путей выведения лекарственных веществ, значение учета их. Значение путей выведения для проявления побочного действия лекарственных препаратов.

Лекарственные вещества, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с желчью и мочой. В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме и не связанные с белками, фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллин, салицилаты, сульфаниламиды, гистамин и др. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев путем простой диффузии через их стенки.

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции в почечных канальцах. Лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем простой диффузии. Это касается липофильных неполярных соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны. Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев.

Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими.

Отдельные препараты выводятся слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (никотин, хинин), кишечника, слезными железами (рифампицин).

Элиминация (лат. elimimo, elimmatum -выносить за порог, удалять) представляет собой удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка -выводится постоянная часть от концентрации за единицу времени. При работе систем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка - выводится постоянное количество препарата за единицу времени.

Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:

• Константа скорости элиминации -часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);

• Период полуэлиминации -время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);

• Клиренс (англ.clearance -очищение) -объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарств в результате их биотрансформации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин'кг).

Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Например, у циметидина -противогистаминного средства, применяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/мин, метаболический – 200 мл/мин, желчный – 10 мл/мин. Клиренс зависит от состояния ферментных систем печени и итенсивности печеночного кровотока. Для элиминации препарата с быстрым метаболизмом в печени -местного анестетика лидокаина - основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихоти-ческих средств группы фенотиазина -активность ферментных систем детокси-кации.

При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего препарата равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концентрация колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты проявляются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее достигается равновесная концентрация, и тем больше разница между максимальной и минимальной концентрациями. Обычно равновесное состояние наступает через 3-5 периодов полуэлиминации.

11. Типовые механизмы действия лекарств. Роль рефлекторных механизмов при действии лекарственных веществ.

Первая половина вопроса выше была описана. Рефлекторный механизм действия – при стимуляции R лекарственными веществами импульсы по рефлекторной дуге поступают во внутренние органы. а) без участия КБП а.1.) аксон-рефлекс (с кожи на кожу) Пример: горчичники – гиперемия кожи а.2.) кутано-висцеральные (с кожи на внутренние органы) Пример: при пневмонии горчичники кладут на грудную клетку => расширение сосудов кожи => улучшение кровообращения => расширение бронхов => улучшение кровообращения => снижение воспаления а.3.) висцеро-висцеральные (с органа на орган) Пример: касторовое масло даёт слабительный эффект, но при действии на беременную матку идёт родостимуляция б) с участие КБП Пример: нашатырный спирт при обмороке раздражает СО носа => стимуляция ДЦ => увеличение частоты дыхательных движений и стимуляция сердцебиения => улучшение мозгового кровообращения => возвращение в сознание