Патофизиология. Литвицкий. 2013

Глава 28

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ ЭНДОКРИННОЙ

СИСТЕМЫ

Эндокринная система — совокупность анатомически, гистологически и цитологически дифференцированных структур, вырабатывающих гормоны. Определённые эндокринные клетки системы синтезируют и выделяют в жидкие среды организма (кровь, лимфу, межклеточную жидкость, ликвор и другие) молекулы конкретного гормона.

ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

В большинстве случаев гормоны синтезируются в анатомически автономных структурах — эндокринных железах, или железах внутренней секреции. К ним относятся гипофиз, эпифиз (шишковидная железа), щитовидная железа, околощитовидные железы, надпочечники (рис. 28–1).

Рис. 28–1. Органы и клетки, синтезирующие гормоны.

ЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТКИ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ

Ряд гормонов продуцируется совокупностью клеток или отдельными клетками, не организованными анатомически в виде железы. Эти клетки находятся в различных тканях и органах (рис. 27–1). К ним относятся нейросекреторные клетки гипоталамуса, эндокринные клетки островков Лангерханса поджелудочной железы ( -, -, -клетки), эндокринные клетки ЖКТ (продуцирующие гастрин, глюкагон, мотилин, секретин, соматостатин,

1401

холецистокинин, гастрин-рилизинг гормон), интерстициальные клетки почек (вырабатывающие ПгE2 и эритропоэтин), интерстициальные клетки Лейдига яичка (продуцирующие андрогены), фолликулярные клетки яичника (образующие эстрадиол, эстрон, эстриол, Пг) и его жёлтое тело (продуцирующее прогестерон и эстрогены), кардиомиоциты правого предсердия (синтезируют атриопептин — натрийуретический фактор), эндокринные клетки лёгких (продуцирующие кальцитонин, бомбезин, Пг, лейцин-энкефалин), эпителиальные клетки вилочковой железы (тимуса), вырабатывающие пептидные гормоны тимопоэтин и тимозины.

ГОРМОН

Термин «гормон» применяют для обозначения секретируемого клетками во внутреннюю среду организма БАВ, связывающегося с рецепторами клеток– мишеней и изменяющего режим их функционирования. Таким образом, гормоны выступают в роли регуляторов активности клеток.

•К гормонам относятся продуцируемые эндокринными клетками БАВ.

•В широком смысле гормонами являются и некоторые другие БАВ: вырабатываемые иммунной системой, факторы роста, цитокины.

•Химическая структура БАВ различна. Основные их классы: олигопептиды (например, нейропептиды), полипептиды (например, инсулин), гликопротеины (например, ТТГ), стероиды (например, альдостерон и кортизол), производные тирозина (например, йодсодержащие гормоны

щитовидной железы: трийодтиронин — Т3 и тироксин — T4), производные ретиноевой кислоты, эйкозаноиды (например, Пг и простациклины).

РЕЦЕПТОРЫ ГОРМОНОВ И ВТОРЫЕ ПОСРЕДНИКИ

Рецептор гормона — белковая молекула, расположенная на поверхности цитолеммы, в цитоплазме или в ядре, которая специфически взаимодействует с определённым гормоном и передает сигнал вторым посредникам. Подробнее о рецепторах и гормонах см. раздел «Межклеточные информационные сигналы» в главе 4 «Патология клетки», а также в приложении «Справочник терминов».

ВАРИАНТЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ НА КЛЕТКИ–МИШЕНИ

По расстоянию от клетки–продуцента гормона до клетки–мишени различают эндокринный, паракринный и аутокринный варианты регуляции.

•Эндокринная, или дистантная регуляция. Секреция гормона происходит во внутреннюю среду. Клетки–мишени могут отстоять от эндокринной клетки сколь угодно далеко. Пример: секреторные клетки эндокринных желёз, гормоны из которых поступают в систему общего кровотока.

•Паракринная регуляция. Продуцент биологически активного вещества и клетка–мишень расположены рядом. Молекулы гормона достигают мишени

путём диффузии в межклеточном веществе. Например, в париетальных клетках желёз желудка секрецию H+ стимулируют гастрин и гистамин, а

1402

подавляют соматостатин и Пг, секретируемые рядом расположенными клетками.

•Аутокринная регуляция. При аутокринной регуляции клетка–продуцент гормона имеет рецепторы к этому же гормону (другими словами, клетка– продуцент гормона в то же время является его мишенью). Примеры: эндотелины, вырабатываемые клетками эндотелия и воздействующие на эти же эндотелиальные клетки; Т-лимфоциты, секретирующие интерлейкины, имеющие мишенями разные клетки, в том числе и Т-лимфоциты.

МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ

Функция эндокринной системы, как правило, тесно связана с нервной деятельностью. В связи с этим сложилось представление о нейроэндокринной регуляции. В общем виде речь идёт о сочетанной деятельности корковых и подкорковых структур, эндокринных клеток и их мишеней, осуществляющей регуляцию конкретных функций организма. В результате формируются саморегулирующиеся контуры.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ КОНТУРЫ

Типичный пример регуляторного контура — половая функция женского организма. В этом иерархическом контуре можно выделить следующие звенья, или уровни: нейроны коры большого мозга, подкорковые структуры, нейроэндокринные клетки гипоталамуса, эндокриноциты передней доли гипофиза, эндокринные клетки половых органов и клетки–мишени половых гормонов.

•Сигналы каждого звена (уровня) оказывают регуляторное воздействие на следующее звено контура в направлении «сверху вниз».

•Каждое звено контура направляет гуморальные или нервные сигналы к вышерасположенным уровням (чаще — по принципу отрицательной обратной связи — подавляя активность этих уровней).

•Кроме того, в структурах мозга формируются относительно автономные генераторы ритма.

Примером функционирования такого саморегулирующегося нейроэндокринного контура является регуляция овариально-менструального цикла.

ОВАРИАЛЬНО-МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ

Овариально-менструальный цикл контролируют гипофизарные гонадотропины — фолликулостимулирующий (ФСГ, фоллитропин) и лютеинизирующий (ЛГ, лютропин). Эту эндокринную функцию передней доли гипофиза регулирует гипоталамический гонадолиберин — люлиберин. В свою очередь гормоны яичника (эстрогены, прогестерон, а также ингибин) вовлечены в регуляцию синтеза и секреции гонадотропинов гипофиза и люлиберина гипоталамуса. Таким образом, циклические изменения яичника и эндометрия — иерархическая (гипоталамус гипофиз яичники матка) и

1403

саморегулирующаяся (яичники гипоталамус и гипофиз) система, функционирующая в течение репродуктивного периода (от менархе до наступления климактерических изменений — менопаузы).

•Гонадолиберин. Секреция гонадолиберина имеет пульсирующий характер: пики усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1–3-часовыми интервалами относительно низкой секреторной активности. Частоту и амплитуду секреции гонадолиберина регулирует уровень эстрогенов и прогестерона.

•Фолликулярная стадия цикла. Резкое падение содержания эстрогенов и прогестерона в конце каждого цикла (вследствие инволюции менструального жёлтого тела) стимулирует нейросекреторные клетки гипоталамуса к выделению гонадолиберина с пиками усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут с интервалом в 1 час. В первую очередь гормон секретируется из пула, запасённого в гранулах, а затем — тотчас по окончании синтеза. Такой режим секреции гонадолиберина активирует гонадотрофные клетки аденогипофиза.

•Лютеиновая стадия цикла. Жёлтое тело активно продуцирует половые гормоны. На фоне высокого содержания эстрогенов и прогестерона интервал между пиками усиленной секреции гонадолиберина увеличивается до 2– 3 часов, что недостаточно для стимуляции секреции гонадотропных гормонов.

•Фоллитропин

†Секреция. В фолликулярную стадию (в начале цикла) на фоне пониженного содержания в крови эстрогенов и прогестерона гонадолиберин стимулирует секреторную активность клеток, синтезирующих ФСГ. Эстрогены (с пиком за сутки до овуляции) и ингибин подавляют продукцию ФСГ.

†Мишени фоллитропина — фолликулярные клетки. ФСГ (действуя вместе с эстрадиолом) увеличивает плотность рецепторов фоллитропина в мембране клеток гранулёзы, тем самым усиливая своё действие на мишень.

†Функция. ФСГ стимулирует пролиферацию фолликулярных клеток и рост фолликула. Активирует в клетках ароматазу и усиливает секрецию эстрогенов. Инициирует встраивание рецепторов ЛГ в мембране фолликулярных клеток и секрецию ингибина в конце фолликулярной стадии.

•Лютропин

†Секреция. В конце фолликулярной стадии на фоне высокой концентрации эстрогенов блокируется продукция ФСГ и одновременно стимулируется секреция лютропина. Пик лютропина наблюдается за 12 часов до овуляции. Сигналом для снижения уровня ЛГ является начало секреции клетками гранулёзы прогестерона.

1404

†Мишени. Рецепторы ЛГ имеют клетки theca фолликулов и клетки гранулёзы. После активации фоллитропином в клетках появляются рецепторы лютропина.

†Функция. Лютеинизация фолликулярных клеток и клеток внутренней теки. Стимуляция синтеза андрогенов в клетках theca. Индукция секреции прогестерона клетками гранулёзы. Активация протеолитических ферментов гранулёзы. На пике ЛГ завершается первое деление мейоза.

•Эстрогены и прогестерон

†Секреция эстрогенов клетками гранулёзы постепенно нарастает в фолликулярную стадию и достигает пика за сутки до овуляции. Продукция прогестерона начинается в клетках гранулёзы до овуляции; основной источник прогестерона — жёлтое тело. В лютеиновую стадию овариального цикла синтез эстрогенов и прогестерона значительно усиливается.

†Мишени. К половым гормонам чувствительны нейросекреторные клетки гипоталамуса, гонадотрофные клетки, фолликулярные клетки яичника, клетки слизистых оболочек матки, яйцевода, влагалища, альвеолярные клетки молочных желёз.

†Функции. Одновременное повышение содержания в крови прогестерона и эстрогенов увеличивает интервал между фазами усиленной секреции гонадолиберина до 2—3 часов, что блокирует продукцию гонадотропных гормонов, а следовательно, рост и созревание очередного фолликула. При резком снижении содержания в крови половых гормонов пики секреции гонадолиберина разделены одночасовым интервалом. На этом фоне в аденогипофизе активируется секреция ФСГ (начинается фолликулярная стадия цикла). Эстрогены контролируют пролиферативную фазу менструального цикла (восстановление функционального слоя эндометрия), а прогестерон — секреторную фазу (подготовку эндометрия к имплантации). Снижение содержания в крови эстрогенов и прогестерона сопровождается отторжением функционального слоя эндометрия и маточным кровотечением (менструальная фаза). Эстрогены и прогестерон в сочетании с пролактином, хорионическим соматомаммотропином у беременной стимулируют дифференцировку секреторных клеток молочной железы.

ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ И ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ

Различают центрогенный, первично железистый и постжелезистый варианты инициальных звеньев патогенеза эндокринных расстройств.

•Центрогенные инициальное звено. Обусловлено нарушением механизмов нейрогуморальной регуляции желёз внутренней секреции со стороны нейронов коры большого мозга и/или гипоталамо-гипофизарной системы. Как правило, являются следствием расстройств функций коры головного мозга, гипоталамуса, аденогипофиза, нейрогипофиза.

1405

Причины.

†На уровне коры большого мозга.

‡Дефекты развития и органические повреждения головного мозга (чаще в результате кровоизлияния, роста опухолей, образования гранулём, травм).

‡Действие токсинов и инфекционных агентов (например, этанола, наркотиков, микробных эндо- и экзотоксинов).

‡Нарушения ВНД (как правило, невротические состояния, затянувшиеся стресс-реакции, психозы).

†На уровне гипоталамуса и гипофиза.

‡Генные дефекты (мутации генов либеринов, статинов, адено- и нейрогипофизарных гормонов, а также ферментов синтеза этих БАВ ).

‡Прямое повреждение (например, при росте и/или распаде опухоли, кровоизлияниях, сотрясении, сдавлении).

‡Воздействие токсичных веществ экзо- и/или эндогенного происхождения инфекционной либо неинфекционной природы (например, этанола, столбнячного токсина, нейротропных ЛС).

Расстройства функций коры головного мозга и гипоталамо-гипофизарной системы приводят к нарушениям образования нейрогормонов гипоталамуса (либеринов, статинов, АДГ), а также тропных гормонов аденогипофиза. Последнее в свою очередь вызывает расстройства функций желёз и клеток внутренней секреции, регулируемых тропными гормонами аденогипофиза.

•Первично железистые расстройства. Вызваны расстройствами синтеза и/или инкреции гормонов эндокринными железами и отдельными эндокринными клеткам (рис. 28–2).

Этиологические факторы

Рис. 28–2. Типовые механизмы эндокринопатий: первично железистые расстройства.

1406

•Постжелезистые эндокринопатии. Обусловлены различными нарушениями транспорта гормона, его рецепции и пострецепторными событиями в клетке–мишени. Наиболее клинически значимые варианты постжелезистых эндокринопатий приведены на рис. 28–3.

Разновидности механизмов

“Контргормональный” Рецепторный

Рис. 28–3. Типовые механизмы эндокринопатий: постжелезистые расстройства.

†Транспортный. Заключается в чрезмерном снижении или повышении связывания гормонов с их транспортными белками. В результате уменьшается или возрастает уровень свободного, активного гормона (например, инсулина, кортизола, йодсодержащих гормонов щитовидной железы).

†«Контргормональный». Этот механизм включает несколько вариантов, приводящих к снижению или устранению эффектов гормонов.

‡Транспортные белки. Не связанные с ними гормоны быстро инактивируются в крови.

‡АТ. Найдены, например, по отношению к инсулину, АКТГ, СТГ.

‡Ферменты. Увеличение активности инсулиназы, глутатионредуктазы или глутатионтрансферазы приводит к разрушению инсулина; а моноаминооксидазы и/или катехол-о-метилрансферазы — адреналина.

‡Изменение конформации молекул гормонов. Наблюдается в условиях выраженного ацидоза в клетках и интерстициальной жидкости или взаимодействия с гормонами токсинов, солей тяжёлых металлов, свободных радикалов.

‡Гормоны–антагонисты. Избыток в крови катехоламинов, кортизола, глюкагона, СТГ, тиреоидных гормонов противодействует реализации эффектов инсулина.

†Рецепторный (реактивный). Связан с нарушением взаимодействия гормона с его рецептором. Выделяют несколько разновидностей этого механизма.

‡Изменение числа рецепторов гормона (их увеличение или уменьшение), а также отклонение от нормального соотношения высоко- и низкоаффинных рецепторов.

‡Образование противорецепторных АТ (например, к рецепторам инсулина или ТТГ).

1407

‡Блокада рецепторов негормональными лигандами, имеющими структуры, сходные с фрагментом молекулы гормона. Описано в отношении, например, рецепторов инсулина, инсулиноподобных факторов роста, тиреоидных гормонов.

‡Перекрестный эффект гормона. (например, СТГ может активировать рецепторы пролактина, в результате развивается галакторея).

†Метаболический. Этот механизм заключается в нарушениях метаболизма гормонов. Например,

‡расстройства деградации в гепатоцитах инсулина и стероидных гормонов (при этом торможение катаболизма глюкокортикоидов приводит к подавлению синтеза АКТГ);

‡чрезмерное дейодирование тироксина.

§Дейодирование наружного кольца тироксина, частично происходящее в щитовидной железе, осуществляется преимущественно в печени и приводит к образованию гормонально более активного Т3.

§Дейодирование внутреннего кольца тироксина происходит в щитовидной железе, преимущественно в печени и частично в почке, в результате образуется

реверсивный (обратный) Т3 (3,3',5'-трийодтиронин, rT3 (от англ. reverse]), имеющего незначительную физиологическую активность.

Таким образом, в основе большинства эндокринопатий находится дефицит конкретного гормона. Это определяет один из основных принципов лечения таких заболеваний — заместительную терапию.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ ГИПОТАЛАМОГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ

В состав гипоталамо-гипофизарной системы входят:

•передняя доля гипофиза (имеет эпителиальное происхождение, вместе с туберальной и промежуточной долями образует аденогипофиз, осуществляет синтез тропных гормонов и экспрессию гена проопиомеланокортина);

•перикарионы нейросекреторных нейронов гипоталамуса (синтез рилизинг-гормонов, антидиуретического гормона — АДГ, окситоцина, нейрофизинов, орексинов);

•гипоталамо-гипофизарный тракт (транспорт гормонов по аксонам нейросекреторных нейронов);

•аксо-вазальные синапсы (секреция АДГ и окситоцина в капилляры задней доли гипофиза, секреция рилизинг-гормонов в капилляры срединного возвышения);

•портальная система кровотока между срединным возвышением и передней долей гипофиза.

1408

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ АДЕНОГИПОФИЗА

Критерии классификации типовых форм расстройств аденогипофиза представлены на рис. 28–4.

Рис. 28–4. Типовые формы гипофизарных эндокринопатий.

•По уровню продукции гормона (определяют по его содержанию в жидкостях организма) и/или по выраженности его эффектов различают гипофункциональные состояния (гипопитуитаризм) и гиперфункциональные состояния (гиперпитуитаризм).

•По «масштабу» поражения аденогипофиза и характеру расстройств в организме выделяют тотальный (нарушение продукции и/или эффектов действия всех гормонов аденогипофиза), парциальный (расстройство синтеза и/или эффектов одного гормона аденогипофиза) и субтотальный (расстройство синтеза и/или эффектов нескольких гормонов аденогипофиза) гипо- и гипопитуитаризм.

•По времени возникновения эндокринопатии в онтогенезе: «ранние» (выявляются до завершения периода полового созревания) и «поздние» формы (развиваются после завершения периода полового созревания).

•По происхождению эндокринопатий: первичные (гипофизарные, т.е. вызванные прямым повреждением аденогипофиза) и вторичные

(гипоталамические — нейрогенные, центрогенные — обусловлены нарушением церебропитуитарного звена механизма нейроэндокринной регуляции).

•По проявлениям (клиническим, биохимическим и др.). По этому критерию выделяют конкретные болезни, синдромы, патологические состояния (например, болезнь Иценко-Кушинга, синдром гипофизарного ожирения, гиперпролактинемия, гипофизарная кахексия — болезнь Симмондса).

ОТДЕЛЬНЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ АДЕНОГИПОФИЗА

1409

Практически любая нозологическая форма патологии аденогипофиза может быть расценена как гиперили гипопитуитарная.

ГИПОПИТУИТАРИЗМ

Гипопитуитаризм — недостаточность содержания и/или эффектов одного либо более гормонов аденогипофиза.

• Причины гипопитуитаризма

Наиболее частые причины гипопитуитаризма приведены на рис. 28–5.

Причинные факторы

Деструкция Ишемия Кровоизлияние Воспаление

Рис. 28–5. Наиболее частые причины недостаточности аденогипофиза (гипопитуитаризма).

†Разрушение аденогипофиза (полное или частичное) новообразованиями (злокачественными, доброкачественными, метастазами других опухолей) или множественными кистами, при хирургических вмешательствах (например, при удалении аденомы или кисты гипофиза), вследствие облучения аденогипофиза (например, при радиотерапии рядом расположенных опухолей или новообразований самого аденогипофиза), в результате реакций иммунной аутоагрессии (например, лимфоцитарный аутоагрессивный гипофизит).

†Кровоизлияние в ткань гипофиза (например, у пациентов с артериальной гипертензией или в результате травмы).

†Ишемия гипофиза, приводящая к его некрозу (является одной из наиболее частых причин гипопитуитаризма).

†ВПР (аплазия гипофиза, энцефалоцеле основания мозга).

†Генетические дефекты. Приводят к нарушению образования СТГ или (чаще) также и гонадотропных гормонов и ТТГ.

†Воспалительные процессы (например, при туберкулёзе или сифилисе).

†Гипотрофия и/или гипоплазия аденогипофиза (синдром «пустого турецкого седла»).

•Виды гипопитуитаризма

Основные виды аденогипофизарной недостаточности представлены на рис. 28–6.

1410