Патофизиология. Литвицкий. 2013

†Нарушения дыхания. Проявляются альвеолярной гиповентиляцией, иногда признаками асфиксии (при ларингоспазме, бронхоспазме).

†Расстройства функций пищеварения. Характеризуются нарушениями глотания, признаками пилороспазма, рвотой, болями в животе, запорами, сменяющимися поносами. Наблюдаются обычно при явлениях тетании. Причины: спазм мышц ЖКТ и нарушение сбалансированности симпатических и парасимпатических влияний на органы пищеварения. Преобладание тех или других может меняться у одного и того же пациента.

†Нарушения мочеиспускания. Наблюдаются при спазме мышц мочевого пузыря.

†Катаракта. Обусловлена кальцификацией хрусталиков при длительном течении гипопаратиреоза.

†Другие расстройства обычно не носят обязательного характера и могут встречаться с разной частотой у различных пациентов. Как правило, они развиваются при длительном течении гипопаратиреоза. К ним относятся, например, изменения в костях (остеосклероз, периостоз трубчатых костей, обызвествление рёберных хрящей); кальцификация стенок артерий, связок, сухожилий; нарушения роста зубов, дефекты эмали, кариес; изменения производных эктодермы (шелушение кожи, ранняя седина, выпадение волос) и многие др.

НАРУШЕНИЯ ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЁЗ

В этом разделе рассмотрены типовые формы патологии эндокринной регуляции развития половых желёз, расстройства полового развития у девочек и половой функции у женщин, нарушения полового развития у мальчиков и половой функции у мужчин.

РАЗВИТИЕ ПОЛОВЫХ СИСТЕМ

•Периоды пренатального развития. В пренатальном развитии выделяют начальный, зародышевый и плодный периоды.

†Начальный период (концептус, проэмбрион, предэмбрион): первая неделя после оплодотворения.

†Зародышевый период (эмбрион): от второй по восьмую недели развития

включительно. Эмбрион — общность клеток или существо, формирующееся на стадии первичной полоски, но не ранее.

†Плодный период (плод): от девятой недели развития до конца беременности

•Половые признаки.

1461

†Первичные половые признаки (детерминация пола, закладка гонад и их развитие, некоторые этапы гаметогенезов) определяются при оплодотворении и в эмбриональном периоде. Их развитие продолжается в плодном периоде и после рождения.

†Вторичные половые признаки. С начала пубертатного периода и вплоть до завершения полового созревания формируются вторичные половые признаки.

ПОЛОВАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА

•Генетическая детерминация пола происходит при оплодотворении. Y-

хромосома — детерминанта генетически мужского пола (зигота содержит 22 пары аутосом + половые хромосомы XY, т.е. 46XY). Кариотип зиготы генетически женского пола — 46XX. Первичные половые клетки образуются в стенке желточного мешка и на 5-й неделе эмбриогенеза начинают мигрировать в гонадные валики — зачатки индифферентных гонад. Половые железы развиваются из гонадных валиков.

†Y-хромосома. Генетический мужской пол определяет Y-хромосома (в том числе ген SRY, относящийся к семейству ДНК-регуляторных генов Sox).

†Ген SRY кодирует регуляторный фактор TDF (Testis–Determining Factor).

†Фактор TDF (H-Y Аг) определяет дифференцировку мужского типа гонад из изначально бипотентных половых желёз.

†Ген SRA1. Хромосома 17 содержит Sox-подобный ген SRA1, мутации которого приводят к реверсии пола (генетические мужчины имеют женский фенотип) и камптомелической дисплазии (2/3 больных генотипа XY имеет женский фенотип).

•Источники половых желёз и половых протоков — индифферентные гонады (гонадные валики) и внутренние половые протоки (мужской и женский).

†Мужской проток (вольфов, мезонефральный) у мужчин впоследствии становится семявыносящим протоком, у женщин облитерируется.

†Женский проток (мюллеров, парамезонефрический) у женщин образует маточную трубу, матку и часть влагалища.

•Критическая стадия развития индифферентных гонад — 8-я неделя внутриутробного развития. До 45–50 дня зачатки гонад не имеют половой дифференцировки. Под влиянием регуляторного фактора TDF, а также под влиянием генов Sox гонадные валики развиваются как яички; при отсутствии эффектов этих факторов развиваются яичники. Дифференцировку других структур определяют мужские половые гормоны и мюллеров ингибирующий фактор, продуцируемые в яичках плода.

•Дифференцировка внутренних половых органов по мужскому типу (при кариотипе 46XY).

1462

Клетки Лейдига яичек плода под контролем гонадотропинов (хорионического и гипофизарного) секретируют тестостерон.

†Под влиянием тестостерона из мезонефрального протока развиваются: семявыносящий проток, придаток яичка, семенные пузырьки.

†5 -редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон, необходимый для завершающейся к 12–14 неделям внутриутробного развития дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член).

†Клетки Сертоли яичек плода секретируют мюллеров ингибирующий фактор, вызывающий регрессию мюллеровых протоков у плода мужского пола.

•Дифференцировка внутренних половых органов по женскому типу (при кариотипе 46ХХ) происходит при отсутствии определяющего развитие яичек фактора TDF, тестостерона, дигидротестостерона и мюллерова ингибирующего фактора.

†При отсутствии Y-хромосомы гонадные валики развиваются как яичники.

†При отсутствии мюллерова ингибирующего фактора мюллеров проток развивается в маточные трубы, матку и верхнюю треть влагалища.

†При отсутствии тестостерона и дигидротестостерона вольфов проток дегенерирует.

•Дифференцировка наружных половых органов происходит из мочеполового синуса, полового бугорка, половых складок и половых валиков. Развитие наружных половых органов зависит от половых гормонов.

†Андрогены.

‡Тестостерон. В мужском организме под влиянием тестостерона мочеполовой синус даёт начало предстательной и бульбоуретральным железам.

‡Дигидротестостерон. Половой бугорок под влиянием дигидротестостерона дифференцируется в половой член, половые складки образуют дистальную часть уретры, а половые валики развиваются в мошонку.

‡При отсутствии андрогенов мочеполовой синус развивается в нижнюю часть влагалища, половой бугорок — в клитор, а половые складки и половые валики дифференцируются в малые и большие половые губы соответственно.

†Женские половые гормоны способствуют дифференцировке внегонадных органов женской половой системы.

•Гаметогенез. В плодном периоде первичные половые клетки дифференцируются в овогонии в развивающихся яичниках или в сперматогонии в яичках. На пути от овоили сперматогоний до гамет различают несколько стадий, в течение которых осуществляется и мейоз.

1463

†Сперматогенез начинается не ранее наступления половой зрелости. Мейоз приводит к образованию сперматозоидов с разными половыми хромосомами: сперматозоиды содержат либо X-, либо Y-хромосому. Известны случаи происходящей при кроссинговере транслокации из хромосомы Y в хромосому Х локуса SRY, кодирующего регуляторный фактор TDF.

†Овогенез. В претерпевающих дифференцировку яичниках овогонии вступают в стадию размножения, образуя овоциты первого порядка. К семи месяцам внутриутробного развития стадия размножения обрывается, овоциты первого порядка в профазе первого мейотического деления приобретают оболочку из фолликулярных клеток (образуется примордиальный фолликул) и вступают в длительный период покоя, вплоть до наступления половой зрелости.

Овариально-менструальный цикл. На пике уровня лютеинизирующего гормона завершается первое мейотическое деление. Сигнал для завершения второго мейотического деления — оплодотворение, овоцит второго порядка делится с образованием зрелой яйцеклетки (гаплоидный набор хромосом) и второго полярного (направительного) тельца.

•Герминогенные опухоли. Они возникают из клеточных предшественников половых клеток. Этот термин применяют и по отношению к соматическим клеткам эмбриона и его оболочек. Уровень дифференцировки клеток — полипотентные, малодифференцированные, эмбрионального и экстраэмбрионального типов.

†Эмбриональные карциномы. Образуются из полипотентных клеток.

†Тератомы. Клетки эмбрионального типа или клетки с соматической дифференцировкой образуют тератомы, как доброкачественные, так и злокачественные.

†Хорионкарциномы. Клетки с внеэмбриональной дифференцировкой образуют опухоли энтодермального генеза (в том числе опухоли желточного мешка) и опухоли трофобласта.

†Семиномы у мужчин (редко у детей) и дисгерминомы у женщин развиваются из предшественников половых клеток.

†Диагностические маркёры.

‡Эмбриональные карциномы и энтодермальные опухоли вырабатывают характерный для них маркёр — -фетопротеин.

‡Эмбриональные карциномы и хорионкарциномы синтезируют хорионический гонадотрофин.

•Нарушения половой дифференцировки. Искажения половой дифференцировки приводят к рождению ребёнка, имеющего черты и мужского, и женского пола, но не являющегося полностью (фенотипически!) ни мужчиной, ни женщиной. Этиология, патогенез, проявления и терапия

1464

разных форм этой патологии рассмотрены в статье «Нарушения половой дифференцировки» приложения «Миниэнциклопедия».

•Половое созревание. Нормальное половое созревание (пубертат) происходит при переходе от половой незрелости к взрослому состоянию половой зрелости. В этот период вызванная ФСГ и ЛГ секреция половых стероидных гормонов ведёт к развитию вторичных половых признаков и репродуктивной способности. Синтез и секрецию половых гормонов регулирует гормональная цепочка «гонадолиберин гипоталамуса — гонадотропины гипофиза».

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ

Типовые формы патологии, обусловленные нарушениями эндокринной функции половых желёз, подразделяют на три группы: нарушения половой дифференцировки, расстройства полового развития у девочек и половой функции у женщин, нарушения полового развития у мальчиков и половой функции у мужчин.

НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ

Нарушения половой дифференцировки рассмотрены выше, а также в статьях «Нарушения половой дифференцировки», «Синдром Кляйнфелтера», «Синдром Шерешевского–Тёрнера» приложения «Миниэнциклопедия».

ЭНДОКРИНОГЕННЫЕ РАССТРОЙСТВА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ И ПОЛОВОЙ ФУНКЦИИ У ЛИЦ ГЕНЕТИЧЕСКИ ЖЕНСКОГО ПОЛА

Половое созревание (пубертатный период) у девочек начинается в возрасте от 8 до 13 лет и происходит в течение 3–4 лет. К наиболее существенным признакам пубертата относятся определяемые изменениями эндокринного статуса рост и развитие молочных желёз (телархе), лобковое и подмышечное оволосение, начало менструаций (менархе) и становление регулярного менструально-овариального цикла.

•Развитие молочных желёз (может быть несимметричным), как правило, предшествует формированию лобкового оволосения.

•Менархе (начало менструальной функции). Менструации появляются в среднем в возрасте 12,5 лет, кровотечения обычно длятся 4–5 дней. В течение первых двух лет менструальный цикл может быть нерегулярным. У 20% девушек овуляций нет до 17–18 лет.

Половая функция женского организма (циклическое освобождение из яичника овоцита, циклическая продукция женских половых гормонов, циклические изменения слизистой оболочки маточных труб, матки, влагалища, молочных желёз) определяется функционированием эндокринного контура между корой большого мозга, гипоталамусом, аденогипофизом, яичником и органами– мишенями женских половых гормонов (см. выше, раздел «Овариальноменструальный цикл» в начале главы 27).

1465

К наиболее частым формам расстройств полового созревания и половой функции относятся преждевременное половое созревание, задержка полового созревания, эндокринная гипо- и гиперфункция яичников.

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ СОЗРЕВАНИЕ

Половое созревание считается преждевременным, если какой-либо из вторичных половых признаков появляется у девочек ранее 7,5 лет. Различают центральное (истинный пубертат), периферическое (ложный пубертат, псевдопубертат) и частичное (неполное) преждевременное половое созревание.

•Истинный преждевременный пубертат. 90% всех случаев преждевременного полового созревания составляет истинный (зависящий от гонадотропинов) пубертат У девочек он встречается значительно чаще, чем у мальчиков. Истинным этот вариант пубертата называется потому, что половое созревание организма происходит хотя и преждевременно, но по обычной (как и в норме) схеме: активация гипоталамуса и синтез гонадолиберинов секреция гонадотропных гормонов синтез половых гормонов формирование вторичных женских половых признаков.

†Причины.

‡Преждевременная активация синтеза гонадолиберина. Наблюдается при опухолях диэнцефальной области (например, гамартомах, астроцитомах, глиомах, пинеаломах, арахноидальных кистах), травмах головного мозга, аномалиях развития головного мозга, гидроцефалии, энцефалитах.

‡Гиперпродукция гонадотропинов аденогипофизом. Встречается обычно при его новообразованиях, аденомах гипофиза, энцефалитах, менингитах, травмах головного мозга и др.

†Проявления.

‡Изосексуальность развития организма (т.е. соответствие генетическому и гонадному женскому полу).

‡Комплексность («гармоничность») развития (включающее ускорение роста тела, телархе, лобковое и подмышечное оволосение, формирование других характерных вторичных половых признаков).

‡Завершённость развития (характеризуется менархе и преждевременным началом овуляций).

•Преждевременный псевдопубертат (ложное преждевременное половое развитие). Характеризуется ускорением роста тела (как и при истинном преждевременном половом развитии). Однако, псевдопубертат всегда имеет незавершённый характер (нет овуляции и менархе).

†Причина: автономный избыточный синтез эстрогенов в яичниках или надпочечниках. Обусловлен, как правило, гормональноактивной опухолью (например, эстрогенпродуцирующей гранулезоклеточной бластомой яичника, кортикостеромой, лютеомой или кистой яичника).

1466

†Проявления ложного преждевременного полового развития девочек приведены на рис. 28–45.

Ложное преждевременное половое развитие

изосексуальное гетеросексуальное

Рис. 28–45. Проявления ложного преждевременного полового развития девочек.

При псевдопубертате возможно двоякое (как изосексуальное, так и гетеросексуальное) направление полового развития организма.

‡Изосексуальное (совпадающее с генетическим и гонадным женским полом) происходит при синтезе избытка эстрогенов.

‡Гетеросексуальное развитие (не совпадает с генетическим и гонадным — женским — полом). У девочек формируются вторичные мужские половые признаки.

§Причина и проявления: продукция избытка андрогенов опухолями надпочечников или яичников, а также гиперплазированной тканью коры надпочечника, в т.ч. в связи с недостаточностью 21-гидроксилазы (см. статьи «Гиперплазия коры надпочечника врождённая» и «Синдром адреногенитальный» в приложении «Справочник терминов»).

§Нарушение гармоничности развития организма: ускоренный рост тела, мужской тип телосложения, лобковое оволосение, гирсутизм сочетается с отставанием телархе.

§Отсутствие завершённости полового развития — не наблюдается овуляции и появления менархе.

•Частичное преждевременное половое развитие.

Неполное преждевременное половое развитие характеризуется ранним появлением какого-либо одного или отдельных вторичных половых признаков при отсутствии других.

†Причины.

‡Преждевременное начало синтеза эстрогенов в яичниках, как правило, в избыточном количестве (вызывает преждевременное телархе).

‡Избыточное образование андрогенов в коре надпочечников (приводит к преждевременному лобковому и подмышечному оволосению).

‡Повышенная чувствительность клеток-мишеней к эстрогенам (например, клеток молочной железы).

1467

†Наиболее частые проявления.

§Телархе (обычно в возрасте до 2–4 лет, реже — после 6 лет). Если увеличение молочных желёз не сочетается с преждевременным ростом тела, то они нередко уменьшаются до нормальных размеров. Если же уровень секреции эстрогенов повышен длительно, то железы остаются увеличенными до пубертатного периода.

§Преждевременный рост лобковых и подмышечных волос. Нередко этот признак имеет преходящий характер (обусловлен временным увеличением секреции андрогенов в коре надпочечников и/или чувствительности к ним тканей-мишеней).

ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ

Задержкой полового созревания считается отсутствие вторичных половых признаков к 14-летнему возрасту, а также отсутствие менструаций к 16летнему возрасту (первичная аменорея) при наличии вторичных половых признаков.

•Виды и причины задержки полового развития девочек. Различают первичные

ивторичные формы гипогонадизма.

†Первичный гипогонадизм (яичниковый, гипергонадотропный). Является следствием наследуемой, врождённой или приобретённой яичниковой недостаточности (рис. 28–46).

Рис. 28–46. Основные причины первичного гипогонадизма девочек.

Причины.

§ Наследуемая или врождённая недостаточность яичников.

1468

-Синдром Шерешевского–Тёрнера (при кариотипе 45ХО яичниковая недостаточность развивается у 60% пациентов, при мозаицизме [например, 45ХО/46ХХ] — в 20% случаев).

-Дисгенезия гонад у пациентов с кариотипом как 46ХХ, так и 46XY.

-Мутации генов, кодирующих синтез ферментов половых гормонов (например, 17-гидроксилазы, десмолазы, ароматазы, 17-гидроксистероиддегидрогеназы).

-Низкая чувствительность яичников к гонадотропным гормонам (синдром резистентных яичников).

-Поликистоз яичников.

§Приобретённая недостаточность яичников: иммунная аутоагрессия в «адрес» белков яичников, инфекционное поражение яичников, воспалительные процессы (оофорит), облучение яичника, химиотерапевтические средства (длительное и/или в высоких дозах).

†Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный, внеяичниковый). Обусловлен дефицитом гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) транзиторного (преходящего) или постоянного (хронического) характера.

Наиболее частые причины.

‡Транзиторный вторичный гипогонадизм: длительные состояния стресса, хронические истощающие заболевания (например, синдром мальабсорбции, хронические миелолейкоз, остеомиелит, туберкулёз), эндокринопатии (например, СД, синдром Иценко-Кушинга, гипотиреоидные состояния). Указанные состояния обусловливают нарушение синтеза гонадотропинов в аденогипофизе и вторично — яичниковую недостаточность.

‡Хронический вторичный гипогонадизм.

§Патология гипоталамуса. Обычно речь идет о ВПР переднего мозга (например, проявляющихся торможением миграции нейросекретирующих гонадолиберины нейронов в область гипоталамуса). Введение пациентам гонадолиберинов вызывает повышение уровней ФСГ и ЛГ в крови. Это свидетельствует о нормальном функционировании аденогипофиза.

§Патология гипофиза. Встречается сравнительно редко (например, при тяжёлых энцефалитах; травмах, кровоизлияниях или новообразованиях в области турецкого седла; дистрофических процессах в аденогипофизе). Введение гонадолиберинов не вызывает повышения содержания гонадотропных гормонов в крови, либо это повышение незначительное.

ГИПОФУНКЦИЯ ЯИЧНИКОВ

Эндокринная недостаточность яичников подразделяется на первичную и вторичную.

•Первичная яичниковая недостаточность (первичный гипогонадизм) — состояния, обусловленные патологией яичников и заключающиеся в недостаточной продукции ими половых гормонов, а также нарушениями

1469

менструального цикла. В связи с этим в крови, как правило, обнаруживают компенсаторно увеличенный уровень ФСГ. Причины. Те же, что и первичного гипогонадизма, вызывающие задержку полового развития у девочек (см. выше).

•Вторичная недостаточность (вторичный, или внеяичниковый гипогонадизм). Является результатом дефицита либо гонадолиберинов гипоталамуса, либо гонадотропных гормонов аденогипофиза. Причины. Те же, что и вторичного гипогонадизма (см. выше).

•Проявления. Первичная и вторичная эндокринная недостаточность яичников характеризуется сходными проявлениями. К основных проявлениям относят нарушения менструального цикла, аменорею, бесплодие.

†Нарушения менструального цикла. Проявляются дисфункциональными маточными кровотечениями. Их характеристика приведена в статье «Кровотечение маточное дисфункциональное» (см. приложение «Миниэнциклопедия»).

†Аменорея — отсутствие менструаций более 6 мес у женщин с ранее периодическим их наступлением (вторичная аменорея), а также отсутствие менархе у девочек старше 16 лет (первичная аменорея). Характеристика аменореи изложена в статье «Аменорея» (см. приложение «Миниэнциклопедия»).

†Бесплодие — отсутствие беременности в течение одного года регулярной половой жизни без использования методов предохранения от неё. Бесплодие регистрируется у 10–15% супружеских пар (из них около 30– 40% является результатом мужского бесплодия). Характеристика бесплодия изложена в статье «Бесплодие» (см. приложение «Миниэнциклопедия»).

ГИПЕРФУНКЦИЯ ЯИЧНИКОВ

Эндокринная гиперфункция яичников характеризуется гиперандрогенией или гиперэстрогенией (рис. 28–47).

Виды гиперфункции яичников у женщин и её основные причины

-гиперинсулинемия

-опухоли яичников

-недостаточность 3 -гидроксистероид дегидрогеназы

1470