5.5 Неоникотиноиды

Сравнительно новыми инсектицидами, которые могут применяться в качестве единственных активных веществ или в смеси с другими инсектицидами, являются неоникотиноиды, то есть вещества, полученные путем модификации структуры никотина и подобных ему алкалоидов. Как известно, в листьях и в стеблях растений табака содержится 3-(N-метилпирролидин-2-ил)пиридин, известный как никотин; аналогичными токсическими свойствами характеризуются норникотин и анабазин:

Еще один алкалоид на основе пиридина кониин (conyrin) содержится в ядовитом растении болиголове:

Никотин и его структурные аналоги являются агонистами нейромедиатора ацетилхолина – вещества, участвующего в передаче импульсов возбуждения в нервной системе. Они имитируют действие нейромедиатора на один из видов реагирующих на ацетилхолин рецепторов, но в отличие от ацетилхолина, гидролизующегося ферментом холинэстеразой, эти замещенные пиридины достаточно стабильны и поэтому вызванный ими сигнал возбуждения не прекращается в течение длительного времени. Следствием этого становится исчерпание энергетических возможностей иннервируемых клеток. В частности, на теплокровных никотин действует как нейротоксин: в небольшой дозе он стимулирует работу мышц, желез внутренней и внешней секреции (саливация), но в летальной дозе (для человека от 0,5 до 1 мг/кг) он вызывает смерть из-за остановки дыхания и прекращения работы сердечной мышцы.

В молекуле ацетилхолина четвертичный атом аммония и сложноэфирную группу разделяет расстояние 0,493 нм, а у никотина расстояние в 0,476 нм разделяет два атома азота:

Это объясняет одинаковый механизм действия столь различающихся по строению веществ.

Никотин токсичен как для теплокровных, так и для насекомых. Собственно говоря, растение с его помощью защищается от поедания его насекомыми и травоядными животными. Инсектицидные свойства никотина были замечены достаточно давно и порошок табака или махорки с давних пор использовали для борьбы с насекомыми. Кстати, одна из причин быстрого распространения пожара в старом здании Манежа в Москве в 2004 г. заключалась в том, что деревянные перекрытия потолка ещё во время его строительства в 1817 г. были засыпаны табачной крошкой для защиты их от гниения и от насекомых; никотин в табачной крошке давно уже улетучился или разложился, но очистить от этого горючего материала чердак Манежа никто не догадался.

Никотин, как инсектицид, очень опасен в обращении из-за его высокой кожно-резорбтивной активности, т.е. он может вызвать отравление при попадании на кожу, поэтому его нельзя было использовать для борьбы с эктопаразитами. Уже в дозе 0,01 мг/кг никотин вызывает сильное головокружение, головную боль, понос, тахикардию, делая человека недееспособным. На свету в присутствии кислорода воздуха никотин быстро разлагается и теряет активность.

Структура никотина послужила отправной точкой для поиска его структурных аналогов, которые были бы лишены кожнорезорбтивной активности, малотоксичны для теплокровных и более стабильны. Эти исследования привели к получению целой группы инсектицидных препаратов, называемых неоникотиноидами. Вот лишь несколько примеров:

Основным исходным соединением для получения этих соединений является 6-хлор-3-метилпиридин. Его синтез возможен различными путями. Так, например, по реакции Чичибабина при конденсации аммиака с акриловой кислотой и пропионовым альдегидом, протекающей при температуре 200-220ºС в паровой фазе на алюмосиликатном катализаторе, получают смесь замещенных пиридинов с высоким содержанием 3-метил-пиридина (β-пиколин). Его в мягких условиях окисляют пероксидом водорода и нагревают образовавшийся N-оксид пиколина с фосфорилхлоридом:

Такое превращение N-оксида начинается с образования хлорида N‑дихлорфосфорилоксипиколиния и его изомеризации в соответствующий дихлорфосфорилоксизамещенный пиколин, протекающей с отщеплением хлористого водорода. После этого дихлорфосфорилированное производное разлагается с образованием 6-хлорпиколина. Его хлорируют по метильной группе и получают 6‑хлор-3-хлорметилпиридин.

Один из путей синтеза имидаклоприда представлен реакцией алкили-рования 6‑хлор-3-хлорметилпиридином 2-нитроиминоимидазолидина, который образуется из этилендиамина и нитрогуанидина:

Исходное гетероциклическое соединение для получения тиаклоприда получают, например, по схеме:

Для получения тиаклоприда полученное соединение также алкилируют 6-хлор-3-хлорметилпиридином по атому азота гетероциклического остатка по аналогии с предыдущим синтезом.

К неоникотиноидам относится и тиаметоксам, в молекуле которого вместо пиридильного структурного элемента присутствует тиазольный гетероцикл:

Неоникотиноиды при пероральном введении характеризуются токсичностью для теплокровных, составляющей от 500 до 1000 мг/кг, но в препаративных формах они ещё менее опасны. Например, содержащий имидаклоприд инсектицидный препарат «Гаучо» имеет значение ЛД₅₀ 4870 мг/кг. Однако главное достоинство неоникотиноидов состоит в том, что они в отличие от никотина обладают низкой кожно-резорбтивной активностью. Благодаря этому, они могут использоваться даже для борьбы с эктопаразитами.

Механизм действия неоникотиноидов, взаимодействующих с холино-рецепторами, отличается от механизма действия пиретроидов, фосфорорганических и карбаматных инсектицидов. Поэтому на них не проявляется перекрёстная резистентность. Это означает, что они сохраняют активность на расах насекомых, которые приобрели резистентность к применявшимся ранее инсектицидам перечисленных выше групп.

Широко используются смесевые инсектицидные препараты, одной из составляющих которых являются неоникотиноиды. В качестве примера можно привести инсектицидное средство Movento Energy компании Байер, в состав которого входят имидаклоприд и спиротетрамат:

Избирательный инсектицид спиротетрамат введен в практику сельского хозяйства в 2007 г. Механизм его действия основан на блокировке образования жирных кислот. Как практически всегда, совмещённое действие двух активных веществ с разными механизмами активности в составе Movento Energy сопровождается эффектом синергизма.