4 Фунгициды

Этот класс агрохимических препаратов используется для борьбы с болезнями растений, которые вызываются патогенными грибами. Фунгициды занимают особое положение среди других средств защиты растений. Если гербициды и другие фитоактивные соединения применяются только для снижения энергоматериальных затрат на агротехнические мероприятия, то фунгициды предотвращают гибель растений и порчу или повреждение сельскохозяйственной продукции. Растущие на субстрате плесневые грибы получают всё необходимое для осуществления метаболических процессов за счёт гидролитического разложения органического материала, создавая для себя среду обитания, содержащую аминокислоты, углеводы и другие продукты гидролиза биомолекул субстрата. Однако на этой питательной среде могут поселиться и другие микроорганизмы. Поэтому плесневые грибы делают её непригодной для жизни других видов живого, выделяя в неё микотоксины, многие из которых очень токсичны и для теплокровных. С некоторыми из них мы уже знакомы, так, например, к микотоксинам относятся все антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, тетрациклин, рифампицин и другие), в эту группу природных биологически активных веществ попадают называемые часто алкалоидами токсины мухомора (мускарин и мусцимол), психоактивный псилоцибин из грибов чесночников, а также микотоксины спорыньи. Практически все знают о токсических свойствах бледной поганки и других ядовитых грибов. Даже так называемая благородная плесень, участвующая в образовании сыра рокфор, генерирует достаточно токсичное соединение РR‑токсин. В качестве других примеров можно привести афлатоксины грибов рода Аspergillus, например, афлатоксин В₁ с острой токсичностью для обезьян 2,2 мг/кг, но даже его следы в продуктах питания очень опасны тем, что афлатоксин проявляет хроническую токсичность. Многократное воздействие сублетальных доз многих микотоксинов приводит к раку печени. Другой микотоксин – патулин (он растворим в воде) – также очень опасен из-за высокой алкилирующей способности, лежащей в основе мутагенного и тератогенного действия этого вещества. Его содержание во фруктовых соках не должно превышать 50 мкг/кг.

Примером массовых отравлений микотоксинами служат эпидемии эрготизма (болезнь «Святого Антония», антонов огонь, ведьмина корча), вызванные употреблением в пищу злаков, пораженных грибом Claviceps purpurea (спорынья). С VI по XVII века в Европе случилось около 130 эпидемий эрготизма, в которых умирало до 40000 человек, с XVIII до начала XX века – 25 эпидемий, массовое отравление микотоксинами спорыньи с четырьмя смертельными случаями было во Франции в 1951 году. Около 10000 человек скочались от эрготизма в СССР в середине двадцатых годов. Последняя эпидемия была в Эфиопии в 2001 году. От скармливания пораженных спорыньей соломы и зерна, содержащих продуцируемые спорыньёй эрготамины, скот погибал сотнями тысяч. Ещё одно заболевание от отравления микотоксинами – алиментарно-токсическая алейкия (септическая ангина) – вызывается токсином Т2, продуцируемым грибками Fusarium sporotrichioides и Fusarium poae. В СССР на Урале в 1933 г. и в Оренбургской области в 1942 г. смертность заболевших от употребления в пищу зерна с этим токсином достигала 85 %. Таковы выборочные данные по смертельным исходам от действия микотоксинов, а кто знает, сколько выживших после отравления микотоксинами человек заболели через несколько лет раком от их побочного мутагенного действия, и кто скажет, сколько человек включили в своём организме онкогенез тем, что ели червивые и подгнившие яблоки, в которых «нет химии», а есть пенициллин.

Растения не имеют клеточного иммунитета и поэтому они защищаются от заражения патогенными грибами с помощью химических веществ, присутствующих в их клетках постоянно. К таким эндогенным фунгицидам относятся, например, эфирные масла, фенольные вещества, производные галловой и протокатеховой кислоты. Многие из этих веществ постоянно находятся в клетках растений (игибитины, проингибитины), но в дополнение к ним при поражении растения плесневым грибом начинается выработка дополнительных защитных веществ, называемых постингибитинами и фитоалексинами. Чаще всего эти эндогенные фунгициды также представляют собой полифенольные соединения, в частности, ими могут быть биофлавоноиды и антоцианы. Известно несколько синтетических фунгицидов, механизм действия которых основан на стимуляции биосинтеза таких защитных соединений в клетках растений. Одним из них является алюминиевая соль моноэтилового эфира фосфористой кислоты Альет:

Его получают действием моноэтилового эфира фосфористой кислоты на гидроксид алюминия. Альет не действует на культуры грибов, растущие на искусственных средах. Фунгицидную активность такого типа можно выявить только в опытах на зелёных растениях.

И всё же собственные защитные средства растений не всегда достаточно эффективны и поэтому при определённых погодных условиях, при повреждении покровных тканей или при наличии в растениях благоприятной среды для развития гриба они достаточно легко поражаются этими патогенами. Что касается погодных условий, то, например, в середине ХIХ века (1845-1849 гг.) длительная дождливая погода в летние месяцы в Ирландии, повторявшаяся в течение трёх из четырёх лет, привела к практически полному поражению посевов картофеля патогенным грибом фитофторой. Картофель стал к тому времени основной пищевой и кормовой культурой в этом островном государстве, и резкое снижение урожайности картофеля в результате фитофтороза привело к гибели от голода от 500 до 1500 тысяч человек и к массовой эмиграции ирландцев в Америку. Население Ирландии сократилось на 30 %.

Немалое значение в заражении патогенными грибами имеет и наличие в растении пищевых веществ, требуемых клеткам мицелия на начальной стадии развития. Так, например, известно, что на скудных почвах злаковые растения не дают хорошего урожая, но и практически не поражаются плесневыми грибами. Интенсивное земледелие с внесением большого количества удобрений позволяет резко повысить продуктивность растений, однако такие «перекормленные» растения легко поражаются стеблевой ржавчиной, мучнистой росой, головней и другими грибковыми болезнями. Это связано с тем, что в межклеточной среде появляется достаточное количество питательных веществ для обеспечения интенсивного развития паразитирующего гриба.

В соответствии со спецификой жизненного цикла гриба фунгициды разделяются на две основных группы: контактные (защитные) и системные (лечащие). Контактные фунгициды не проникают в клетки растений, их действие ограничено поверхностью листьев и стеблей. Они не позволяют прорастающим спорам гриба проникнуть в растение через устьица или же через поврежденные механическим воздействием или насекомыми участки поверхности листьев, корней или стеблей. Обработка контактными фунгицидами в дождливую погоду или перед поливом неэффективна, поскольку их препаративные формы легко смываются. Важно, что обработка этими средствами носит исключительно профилактический характер. Если заражение растения произошло, т.е. мицелий гриба проник в растение, то контактные фунгициды уже не помогут.

В отличие от этого системные фунгициды проникают в растение и могут полностью уничтожить его на поражённом участке или остановить его развитие (речь тогда идёт о фунгистатиках).

Есть также ограниченно системные (трансламинарные) фунгициды, которые могут проникать в листья растений и защищать нижнюю сторону листа, но не способны перемещаться по всем частям обработанных растений.  Осадками они не смываются.

Кроме того, выделяют препараты, предназначенные для уничтожения грибов в неживых субстратах. Ими опрыскивают опавшую листву, стволы, ветки, верхний слой почвы. Эти так называемые искореняющие фунгициды могут быть и фитотоксичными, поскольку такой обработке подвергаются растения в состоянии покоя осенью или ранней весной. К особой группе фунгицидов относятся протравители семян, предназначенные для защиты посевного материала от грибов на поверхности семян и в прилегающей почве. В настоящее время в РФ зарегистрировано около 90 действующих веществ с фунгицидной активностью.

Современное средство защиты от патогенов должно обладать высокой фунгитоксичностью, избирательностью, стойкостью к погодным условиям и широким спектром активности. Важна, конечно, и безопасность для окружающей среды.

Патогенные грибы отличаются очень большим разнообразием, известно более 25000 видов, вследствие чего универсальных системных фунгицидов не существует и поэтому большое внимание уделяется комбинированным препаратам. Обычно они содержат смесь контактного и одного или нескольких системных фунгицидов. Часто в таких составах наблюдается эффект синергизма, когда смесь оказывает более сильное воздействие, чем ожидавшееся от простого суммирования эффектов отдельных компонент.

Интенсивные поиски средств защиты растений от грибковых поражений начались в середине ХХ века, но ещё с конца ХIХ века во Франции научились предохранять виноградники от заражения плесневыми грибами с помощью различных нерастворимых в воде соединений меди. Первым экономически успешным контактным фунгицидом стала «бордосская жидкость» – смесь гидратов окиси меди и медного купороса, образующаяся при смешении медного купороса с известковым молоком. Суспензией этого вещества неприятного сине-зеленого цвета виноградари юга Франции опрыскивали растения на прилегающих к дорогам виноградниках для того, чтобы отбить у проезжающих желание есть такой грязный виноград. К тому времени в Европу была завезена из Америки грибковая болезнь милдью, или ложная мучнистая роса. Старые средства борьбы с плесневыми грибками на основе элементной серы не защищали виноградники от этого патогена. Нашёлся один наблюдательный и достаточно деятельный предприниматель П.М.А.Мильярде, который заметил, что растения с нанесенными на них соединениями меди не поражаются милдью. Он широко разрекламировал и внедрил разработанный им оптимальный состав на основе гидроксида меди, который получил название «бордосская жидкость». В настоящее время в качестве самостоятельного фунгицида и в смесях с органическими препаратами используется хлорокись меди (ХОМ) 3Cu(OH)₂CuCl₂ в виде гидратов. Фунгитоксичны и многие другие неорганические соединения тяжелых металлов (ртути, мышьяка), но они слишком опасны и потому их применение повсеместно запрещено.

Достаточно долго определённое значение сохраняли ртутьорганические соединения, которые в ограниченном масштабе применялись в качестве протравителей семян. Основным соединением в этой группе является этилмеркурхлорид с токсичностью (ЛД₅₀) 30-50 мг/кг. Его препаративная форма Гранозан представляла собой смесь 2‑2,5 % этилмеркурхлорида с тальком. У этого кристаллического вещества достаточно высокое давление паров и высокая кожно-резорбтивная активность, что делает его очень опасным. Тем не менее, его применяли для протравливания семенного материала, поставляемого в рамках программ экономической помощи в беднейшие страны. Обработанное Гранозаном зерно маркировалось яркими красителями, но, несмотря на строжайшие запреты, голодающее население иногда употребляло в пищу это предназначенное только для посева зерно. Именно Гранозан являлся основным поставщиком угрожающей статистики по смертности от пестицидов. Синтез этилмеркурхлорида представлен схемами:

Сначала действием этилбромида на амальгаму натрия получают диэтилртуть, которая по реакции с сулемой превращается в этилмеркурхлорид.

Продолжается использование в качестве фунгицида элементной серы в тонкоизмельченном или коллоидном виде в препаративных формах с содержанием серы до 80 %. Защитное действие серы основано, очевидно, на проникновении в растущий мицелий образующихся на воздухе оксидов серы, которые в клетках гриба восстанавливаются до сероводорода, образующего сульфиды с кофакторными ионами металлов.

Эра органических фунгицидов начиналась с производных дитиокарбаминовых кислот, которые также относятся к контактным фунгицидам и действие которых также можно объяснить их окислительным превращением по аналогии с элементной серой. При взаимодействии диметиламина с сероуглеродом в присутствии щёлочи образуется натриевая соль N,N-диметилдитиокарбаминовой кислоты:

При окислении диметилдитиокарбаминовой кислоты пероксидом водорода или нитритами образуется дисульфидный Тирам, который показывает достаточно высокую защитную фунгицидную активность:

В обменной реакции дитиокарбаматов натрия с сульфатом цинка или марганца образуются более активные вещества со свойствами контактных фунгицидов, например Цирам:

Ещё более эффективными фунгицидами являются этилен-бис-дитиокарбаматы, образующиеся из сероуглерода и этилендиамина:

Полученная таким способом динатриевая соль Набам при действии сульфатов цинка или марганца превращается в продукты полимерного строения (Цинеб, Манеб и другие). Приведена формула Манеба:

Дитиокрабаматы на основе этилендиамина входят в десятку самых онкогенных пестицидов, так как в метаболических превращениях из них образуется канцерогенная этилентиомочевина (2‑тиоксоимидазолидин):

Фунгициды на основе этилендиаминовых дитикарбаматов не разрешены к использованию в странах Евросоюза. Тем не менее, во многих странах производные этиленбисдитиокарбаминовой кислоты продолжают использовать в смесевых препаративных формах вместе с системными фунгицидами.

Контактную активность проявляют самые разные органические соединения, в частности, полихлорированные фенолы и нитропроизводные. Одно из них – пентахлорнитробензол применялось в качестве фунгицида еще в XIX веке вместо более токсичных ртутных препаратов. Хорошее бактерицидное и фунгицидное действие показывает трихлорфенолят меди, использовавшийся в качестве протравителя для семян хлопчатника.

Защитное действие фунгицидных органических соединений практически всегда сопровождается системным, так как они совместимы с липофильными барьерными веществами, защищающими растения от высыхания и микробиологических инвазий. В настоящее время в составе смесевых фунгицидов продолжают использовать хлорталонил – перхлорированный динитрил изофталевой кислоты:

Хлорталонил с ЛД₅₀ для крыс около 5000 мг/кг относится ко второму классу опасности для человека из-за раздражающего действия. Он выпускается, например, компанией Сингента в препаративной форме Браво.

Контактным и ограниченно системным фунгицидом является дитианон с хиноновой функциональной группой. Его получают по реакции 2,3-дихлорнафтохинона с натриевым производным динитрила димеркаптомалеиновой кислоты, образующегося с количественным выходом в реакции цианида натрия с сероуглеродом:

Препараты на основе дитианона относятся ко второму и третьему классам опасности для человека.

Низкой персистентностью отличается цимоксанил:

Этот контактный и лечащий фунгицид используют только в комбинированных препаративных формах в качестве синергиста, заметно повышающего фунгицидную активность других активных веществ.

Первыми системными фунгицидом стал карбоксин, образующийся из анилида хлорацетоуксусной кислоты и меркаптоэтанола по схеме, включающей ацилирование анилина димером кетена:

Защитную и системную активность проявляют замещённые бензимидазолы (1968 г.). Родоначальник этого класса – N-бензимидазолил-метилкарбамат (БМК) получают циклизацией о‑фенилендиамина с N‑цианометилкарбаматом, который образуется при ацилировании соли цианамида метилхлоркарбонатом:

БМК представляет собой кристаллическое соединение с высокой температурой плавления и плохой растворимостью в органических растворителях, используемых обычно для приготовления препаративных форм. Для перевода его в более биодоступное производное используется реакция с бутилизоцианатом:

Образующееся соединение, представляющее собой N‑бутил-карбамоилзамещенный БМК под названием Бенлат, более удобно в применении и легче проникает в растения, где, очевидно, снова гидролитическим путем превращается в БМК.

В ряду замещенных бензимидазолов особого внимания заслуживает 2‑тиазолилбензимидазол – тиабендазол, у которого кроме фунгицидных свойств есть еще и антигельминтная активность, позволяющая использовать его для лечения гельминтозов у животных. Он образуется при конденсации о-фенилендиамина с тиазол-4-карбоновой кислотой или с её нитрилом:

Механизм биологической активности производных бензимидазола основан на остановке клеточного деления в результате связывания с гликопротеином тубулином. У представленных здесь замещенных бензимидазолов сравнительно низкая токсичность для теплокровных (ЛД₅₀ от 3000 до 6000 мг/кг), но побочным эффектом цитостатического механизма биологической активности становится тератогенное и канцерогенное действие сублетальных доз этих соединений. Применение этой группы фунгицидов скомпроментировано также появлением резистентных к ним рас патогенных грибов.

Основоположником важной группы фунгицидов стал один из побочных продуктов синтеза гербицидного препарата Алахлор:

При замещении атома хлора в хлорацетильном остатке на метоксигруппу образуется соединение, у которого отсутствуют гербицидные свойства, но сохраняются фунгицидные. Оптимизация структуры замещенных N‑метоксиацетиланилинов привела к получению системных фунгицидов, используемых для борьбы с оомицетами – патогенами, которые устойчивы к действию многих других фунгицидов. Один из первых представителей этого ряда металаксил получают по схеме:

Хлорангидрид метоксиуксусной кислоты получают действием тионилхлорида на натриевую соль этой кислоты, образующуюся из метилата натрия и натриевой соли хлоруксусной кислоты. Его перегонка может сопровождаться декарбонилированием с превращением в хлордиметиловый эфир (СН₃OCH₂Cl). Ещё один способ получения метоксиуксусной кислоты может быть основан на окислении метилцеллозольва (2-метоксиэтанола), который получают из этиленоксида и метанола.

При изучении зависимости активности от структуры аналогов металаксила было показано, что вместо метоксиацетильного остатка можно вводить только близкие по объёму заместители, например, остаток циклопропанкарбоновой кислоты. В то же время второй заместитель у атома азота может подвергаться значительным модификациям. В качестве примеров приводятся структуры ципрофурама и оксадиксила.

Биологическая активность анилидов метоксиуксусной кислоты основана на подавлении синтеза всех видов РНК, следствием этого становится прекращение биосинтеза белков в клетках патогенов.

К препаратам этой группы довольно быстро выработалась резистентность, т.е. появились расы патогенных грибов, которые стали гораздо менее чувствительны к ним. Поэтому анилиды метоксиуксусной кислоты чаще всего применяют в смесевых препаративных формах, включающих контактные фунгициды и фунгициды с другим механизмом активности.

Биологическая активность одной из самых успешных групп фунгицидов основана на нарушении биосинтеза эргостерина, который представляет собой стероидную компоненту клеточных мембран многих грибов. При биосинтезе стероидов из сквалена образуется ланостерин, который подвергается окислительному деметилированию по 4 и 14 положениям. Приведены формулы ланостерина и эргостерина:

Если отщепление двух геминальных метильных групп в положении 4 протекает в результате обычных окислительных превращений с образованием и декарбоксилированием -дикарбонильных соединений, то во втором случае специфический фермент, относящийся к монооксигеназам (цитихром Р₄₅₀), последовательно окисляет метильную группу до карбоксильной, которая отщепляется уже в виде формиата. Этот процесс может быть заблокирован некоторыми азотсодержащими гетероциклическими соединениями с обширными гидрофобными группами, имитирующими различные структурные элементы молекулы ланостерина и последующих продуктов его превращения на пути к эргостерину. В роли азагетероцикла чаще всего выступают триазолильные или имидазолильные группы. Причем триазольные соединения чаще всего активны по отношению к фитопатогенным грибам, тогда как производные имидазола используются в качестве антимикотических средств для лечения грибковых поражений человека и животных. Это связано, очевидно, с кислотно-основными свойствами этих гетероциклов: триазол представляет собой слабую кислоту, тогда как имидазол – это слабое основание.

Одним из первых коммерчески успешных фунгицидов в ряду замещенных триазолов стал триадимефон, образующийся при действии триазолята натрия и п-хлорфенолята натрия на дихлорпинаколин (дихлорметилтретбутилкетон), который получают в результате каталилизируемой кислотами пинаколиновой перегруппировки из пинакона:

При восстановлении триадимефона боргидридом натрия (NaBH₄) образуется более активный фунгицид триадименол:

Ещё одну группу триазольных фунгицидов получают на основе хлорированных ацетофенонов. Например, при взаимодействии хлорацетил-2,4-дихлорбензола с 1,2-бутиленгликолем образуется циклический кеталь:

В жёстких условиях это соединение реагирует с триазолятом натрия с образованием фунгицидного этаконазола:

Одним из самых эффективных фунгицидов, предназначенных для использования в сельском хозяйстве, является тебуконазол, в синтезе которого также используется пинаколин. В условиях межфазного катализа этот кетон алкилируют п-хлорбензилхлоридом и переводят полученный продукт в эпоксид действием метилида диметилсульфония, образующегося из иодида триметилсульфония и третбутилата калия (реакция Кори-Чайковски):

Раскрытие эпоксидного цикла триазолятом натрия проводят в диметилформамиде или в диметилсульфоксиде при температуре около 100С. В этих условиях замещение триазольного цикла протекает преимущественно по 1-положению. Замещенные в 4-положение триазолы менее активны и гораздо более токсичны.

Триазольные фунгициды в агрохимии представлены несколькими десятками соединений. Одним из новых препаратов является тритиконазол:

В составе протравителей тритиконазол обеспечивает хорошую защиту семенам от почвенных плесневых грибов. Обработанные им семена дают дружные и здоровые всходы.

Высокой эффективностью отличается протиоконазол, в молекуле которого отвечающий за фунгицидную активность азольный структурный элемент представлен 1,2,4‑триазолин-5(4Н)-тионовой фунциональной группой:

Протиоконазол отличается широким спектром активности. Его можно использовать как системный фунгицид с хорошим лечащим и защитным действием и как искореняющий фунгицид для обработки вегетирующих растений и для протравливания семян.

Для лечения микозов у человека и животных используют такие препараты, как клотримазол, миконазол, флуконазол и вориконазол, у которого в дополнение к отвечающей за антимикотическую активность триазольной группе есть ещё и фторпиримидиновая группа:

В качестве ещё одного примера имидазольных соединений с антимикотической активностью можно привести кетоконазол

Он входит, например, в состав шампуня «Низорал». Структурные элементы кетоконазола обеспечивают ему высокое сродство к белку кератину, что объясняет высокую активность этого фунгицида по отношению к грибам, поражающим кожу головы и волосы.

Ещё одна группа антимикотических средств представлена тербинафином и нафтифином:

и

Эти замещенные нафтилметиламины блокируют образование ланостерина из сквалена, то есть нарушают биосинтез стероидов на начальной стадии. Тербинафин является действующим началом противогрибкового средства Ламизила, а нафтифина входит в состав Экзодерила. Активными изомерами тербинафина и нафтифина являются соответствующие транс-изомеры, их строение более всего похоже на пространственную организацию сквалена в активном центре монооксигеназы для окисления его в эпоксид и для циклизации эпоксидного производного в стероид.

В одном из способов получения тербинафина в качестве исходного соединения используют пинаколин. Из пинаколина действием пентахлорида фосфора получают 2,2-диметил-3,3-дихлорбутан, который дегидрохлорируют сильными основаниями с образованием трет-бутил-ацетилена:

По реакции Фаворского из этого замещенного ацетилена и акролеина в присутствии основания (В) получают 6,6-диметилгепт-1-ен-4-ин-3-ол:

Действием бромистого водорода гидроксильную группу в этом соединении замещают атомом брома, реакция замещения при этом сопровождается аллильной перегруппировкой:

Важно, что двойная связь в образующемся в этой реакции 1-бром-6,6-диметилгепт-2-ен-4-ине имеет транс-конфигурацию.

Нафтильный структурный элемент тербинафина получают хлорметилированием нафталина и взаимодействием образовавшегося α‑хлорметилнафталина с метиламином:

По реакции α-метиламинометилнафталина с 1-бром-6,6-диметилгепт-2-ен-4-ином получают тербинафин:

Блокаторами участвующих в превращениях стероидов оксигеназ являются также фунгициды, в молекулах которых в качестве отвечающей за противогрибковую активность функциональной группы присутствует остаток 2,6‑диметилморфолина. В качестве примера можно привести структурную формулу аморолфина, входящего в состав антимикотика Лоцерил:

Ещё один фунгицид с основной группой и гидрофобным структурным элементом – ацетат додецилгуанидина (Додин) – характеризуется системной активностью с защитным и искореняющим действием. Это сильное основание получают по реакции додециламина с цианамидом:

Эффектиный гербицид диметоморф (препаративные формы Акробат, Акробат Форте, Банджо и др.) с системным и защитным действием, предназначенный для обработки вегетирующих растений, представляет собой морфолид замещенной коричной кислоты (ЛД₅₀ для крыс 4900 мг/кг):

Широким спетром фунгиуцидной активности отличается комбинированный фунгицид Превикул Энерджи, в состав которого входят альет, стимулирующий биосинтез собственных защитных веществ в растительных клетках и системный фунгицид пропамокарб с аминной и карбаматной функциональной группой:

Как отмечалось выше, патогенные грибы защищают среду, на которой они растут, биологически активными веществами, которые не позволяют поселиться на ней в том числе и другим грибам. Такие микотоксины могут быть также использованы в качестве фунгицидов. В качестве примера можно привести формулы гризеофульвина и касугамицина:

Первое соединение – гризеофульвин – применяется главным образом в качестве антимикотического средства для лечения дерматофитий. Он нарушает клеточное деление, связываясь с тубулином и нарушая биосинтез РНК. Второе соединение используется в роли фунгицида на рисе. Он нарушает синтез белков в грибах, препятствуя связыванию аминоацил-тРНК с рибосомами.

В качестве лекарственного антимикотического средства используют макролидный антибиотик амфотерицин В. Считалось, что он связывается со стероидными компонентами клеточных мембран грибов и образует неселективный канал, пропускающий ионы и низкомолекулярные вещества цитозоля во внеклеточное пространство. Однако более детальные исследования показали, что его действие основано на избирательном связывании в прочный комплекс главного стероидного соединения в мембранах грибов – эргостерина.

Фунгицидные антибиотики получают микробиологическим путём и используют их в том виде, в котором они продуцируются соответствующими штаммами продуцентов. В отличие от этого, выделенный впервые из культуральной жидкости гриба Strobilurus tenacellus антибиотик стробилурин

оказался непригодным для практического использования в качестве фунгицида, так как на воздухе и на свету этот сложный эфир с системой сопряженных двойных связей теряет активность в течение нескольких минут. Однако его структура представляет собой прекрасный объект для биорационального модифицирования с целью получения более стабильных и более активных соединений. Один из таких путей усовершенствования исходной структуры стробилурина представлен далее полученными синтетическим путём производными метилового эфира метоксиакриловой кислоты, поскольку именно этот структурный элемент стробилурина оказался обязательным для сохранения фунгицидной активности:

Последнее соединение в этом ряду – азоксистробин – представляет собой активное начало фунгицидного средства, выпускаемого компанией Syngenta (ранее ICI). По всем показателям это синтезированное на основе природного антибиотика малотоксичное соединение (ЛД₅₀  5000 мг/кг) с нормами расхода от 0,1 до 0,375 кг/га относится к препаратам четвёртого поколения.

Исходным продуктом для синтеза азоксистробина служит бензофуранон (лактон 2-гидроксифенилуксусной кислоты), который формилируют по реакции Кляйзена эфиром муравьиной кислоты:

Полученное натриевое производное енольной формы формилбензофуранона метилируют действием диметилсульфата, который избирательно переносит метильную группу на атом кислорода (в соответствии с правилом Пирсона):

Последовательное превращение метоксиметиленбензофуранона в реакции с метилатом натрия и далее с 4,6-дихлорпиримидином приводит к образованию метилового эфира 2-(6-хлорпиримидин-4-ил)фенил-метоксиакриловой кислоты:

На последней стадии полученное соединение реагирует с натриевым производным нитрила салициловой кислоты с образованием азоксистробина:

На примере стробилурина и синтетических производных метоксиакриловой кислоты наглядно демонстрируется принцип изостерности. Так, например, один из атомов углерода фрагмента метоксиакриловой кислоты может быть заменен на атом азота. Метилоксиминопроизводные эфиров фенилуксусной кислоты, например, крезоксим-метил (препаративные формы Аллегро, Ментор), также обладают фунгицидной активностью:

Еще один пример представлен структурой метоминостробина, в молекуле которого метиламинокарбонильная группа заменила метоксикарбонильную:

Ещё один пример биорациональной модификации молекулы стробилурина представлен структурной формулой трифлоксистробина:

Механизм биологической активности стробилурина и его синтетических аналогов основан на блокировке транспорта электронов во внутренней мембране митохондрий клеток патогенных грибов. По пути от NAD(Р)Н до кислорода с участием железо-серных белков, убихинона, цитохромов b, с₁, с, а, а3 стробилурины останавливают передачу электронов в комплексе III, включающем цитохромы b и с₁, блокируя биосинтез АТФ в процессе окислительного фосфорилирования.

Фунгицидным препаратом с аналогичным механизмом биологической активности является фамоксадон: