5.1 Хлорорганические инсектициды

По строению, инсектицидной активности и механизму действия хлорорганические инсектициды можно разделить на три основные группы: ароматические хлорорганические инсектициды – ДДТ и его аналоги, алициклические хлорорганические производные (гексахлорциклогексан), и полициклические аддукты реакции Дильса-Альдера, представленные многочисленными примерами.

Первым хлорорганическим инсектицидом стал 2,2-бис-(4-хлорфенил)-1,1,1-трихлорэтан, известный под аббревиатурой ДДТ. Это соединение было получено ещё в середине ХIХ века при конденсации хлорбензола с хлоралем при катализе концентрированной серной кислотой:

Наряду с 4,4-изомером в этой реакции образуются также неактивные 2,2- и 2,4‑изомеры. Выход основного вещества по этой реакции не превышает обычно 70 %. Инсектицидные свойства ДДТ были обнаружены в Германии в 30-е годы прошлого века в рамках программы по поиску заменителей нафталина для защиты шерсти от моли. Хорошие результаты по репеллентной активности показывали многие хлорсодержащие ароматические соединения. Одним из лучших оказался 1,4-дихлорбензол. При этом оказалось, что в отличие от других хлорированных ароматических соединений ДДТ не просто отпугивает моль, а убивает её.

ДДТ вызывает у насекомых беспорядочные судорожные сокращения мышц конечностей, за которыми следуют паралич и гибель. Нейрофизиологические исследования показали, что в основе этого эффекта лежит генерирование затухающих по интенсивности сигналов в нервных волокнах. Это позволяет предположить, что механизм инсектицидной активности ДДТ основан на взаимодействии с белками натриевых каналов в мембране нервных клеток насекомых. ДДТ поддерживает натриевый канал в открытом состоянии. Механизм передачи нервного импульса основан на диффузии ионов натрия и калия через интегрированные в мембрану отростков нервных клеток белки – натриевые и калиевые каналы. Последовательный вход ионов натрия в аксон и выход из него ионов калия вызывает волну деполяризации, заканчивающуюся на нервном окончании. Следствием выравнивания концентрации ионов натрия внутри и вне аксона в результате нарушения функционирования систем поддержания водно-солевого баланса становится постоянная деполяризация аксона, что исключает возможность передачи импульсов потенциала действия.

Деполяризация мембраны нервного окончания приводит к выделению из него нейромедиаторов, одним из которых у насекомых является пентапептид проктолин (Арг-Тир-Лей-Про-Тре). Однако обычно считают, что и у насекомых основным посредником между нейроном и иннервируемой клеткой является ацетилхолин. Нейромедиатор диффундирует к мембране иннервируемой клетки, связывается с соответствующим рецептором и включает в ней биохимические превращения, которые должен был вызвать нервный импульс. Выполнивший свою функцию нейромедиатор разлагается соответствующей гидролазой или ресорбируется в нервное окончание, из которого он вышел. Натриевые каналы нервной системы теплокровных оказалась мало чувствительными к ДДТ, его острая токсичность для мышей и крыс лежит в пределах ЛД₅₀ 250-400 мг/кг. Для насекомых его токсичность была примерно на два порядка выше. Однако, как отмечалось, этот стойкий ксенобиотик накапливается в организме животных и человека и повышает уровень микросомальных оксигеназ, следствием чего становится ослабление иммунитета и другие отрицательные эффекты. Интересно, что в организме птиц ДДТ блокирует фермент карбоангидразу, участвующую в формировании скорлупы яиц. Следствием её истончения и снижения прочности становится невозможность высиживания яиц крупными птицами. Это стало одной из причин сокращения их численности на фоне использования хлорорганических инсектицидов. В частности, в США из-за этого значительно сократилась популяция белоголовых орланов

При низкой острой токсичности для теплокровных достаточно инертный в химическом отношении ДДТ накапливается в жировой ткани животных и может оказывать хроническое токсическое действие, связанное с образованием более токсичных продуктов его превращения ферментами, предназначенными для выведения из организма ксенобиотиков. Метаболизм ДДТ протекает по нескольким путям. Монооксигеназы переводят его в гидроксипроизводное (I, Кельтан), обладающее только акарицидной активностью, но главный метаболический путь представлен реакцией дегидрохлорирования его ферментом из группы дегидрохлориназ с образованием 2,2‑бис-(4-хлорфенил)-1,1-дихлорэтилена (II, ДДЕ):

Окисление ДДЕ по двойной связи под действием монооксигеназ с образованием эпоксидного соединения может лежать в основе мутагенного эффекта, проявляющегося при хроническом поступлении ДДТ в организм:

Сам ДДТ и продукты его метаболизма хорошо растворимы в липидах, что приводит к накоплению их прежде всего в жировой ткани. Опасность этого трудно оценить. Во всяком случае, многочисленные опыты на животных не выявили ярко выраженной хронической токсичности, но риск так называемых отдаленных последствий был слишком велик, и от использования ДДТ в конце концов отказались. Дополнительным основанием для этого послужило также появление резистентных по отношению к ДДТ рас вредителей. Однако и после отказа от широкого применения этого инсектицида в сельском хозяйстве и в быту его ещё многие годы использовали для уничтожения личинок малярийного комара в Индии и для обработки мест массового размножения саранчи.

Надо сказать, что высказывалась даже идея создания памятника ДДТ. Он долгие годы был единственным эффективным средством для защиты посевов сельскохозяйственных культур и для борьбы с эктопаразитами. Его производство было организовано перед началом Второй Мировой войны, и только благодаря ДДТ удалось резко снизить заболеваемость войск и населения сыпным тифом, который переносится вшами. Известно, например, что в Первой Мировой войне (1914-1918 гг.) смертность от этой инфекционной болезни была сопоставима с потерями от боевых действий.

Поиск структурных аналогов ДДТ показал, что инсектицидные свойства сохраняются у соединений с гидрофобными заместителями в обоих пара-положениях бензольных колец и с выступающей апротонной полярной группировкой при мостиковом атоме углерода. Практический интерес среди аналогов ДДТ представлял только метоксихлор, образующийся при конденсации хлораля с анизолом:

Метоксихлор примерно в шесть раз менее токсичен для мух, чем ДДТ, но в отличие от ДДТ метоксихлор не накапливается в жировой ткани и легко метаболизирует в организме теплокровных с окислительным отщеплением метильных групп. Так, напрример, он не обнаруживается в молоке коров, которые были обработаны им для защиты от комаров и слепней за несколько часов до дойки.

Ещё одним хлорорганическим инсектицидным препаратом стал гексахлоран, образующийся при хлорировании бензола при облучении светом. Эта реакция протекает с присоединением атомов хлора по ароматической системе по радикальному механизму:

Жёсткая структура шестичленного цикла подразумевает образование пространственных изомеров, из которых, как и следовало ожидать, активным оказался только один изомер – ‑гексахлорциклогексан. Инсектицид на его основе назвали Линданом. Его пространственную структуру можно представить так:

или

Выделение чистого -изомера проводят кристаллизацией смеси продуктов реакции из метанола. Другие изомеры в нем практически нерастворимы. Неактивные изомеры гексахлорциклогексана подвергали термическому дегидрохлорированию и получали смесь трихлорбензолов, хлорирование которых приводит к получению в основном 1,2,4,5-тетрахлорбензола. Его гидролиз под давлением в метаноле при температуре около 170°С в присутствии гидроксида натрия протекает с образованием 2,4,5‑трихлорфенола, использовавшегося для производства антибактериальных препаратов (гексахлорофен), фунгицида (трихлорфенолят меди) и гербицида 2,4,5-Т. В настоящее время все препараты на основе 2,4,5-трихлорфенола сняты с производства из-за присутствия в них примеси образующегося при гидролизе тетрахлорфенола тетрахлордибенздиоксина – сильнейшего яда с высокой острой и хронической токсичностью (см. с ).

Линдан заметно растворим в воде и поэтому обработка им сочных овощей и фруктов делает их малопривлекательными из-за неприятного вкуса и запаха. Весь этот комплекс осложнений, связанных с производством и практическим использованием линдана с нормами расхода до нескольких килограмм на гектар, привел к резкому сокращению выпуска инсектицидных препаратов на основе этого соединения для использования их в сельском хозяйстве. Тем не менее его ещё применяют для борьбы с эктопаразитами. Так, например, в виде лосьона его используют для лечения вызываемой микроскопическими клещами чесотки.

Как и ДДТ гексахлоран относится к ядам нервной системы, но механизм их действия различен. Гексахлоран блокирует передачу нервных импульсов за счёт ингибирования ГАМК-эргических синапсов, передающих импульс торможения.

Следующая группа хлорорганических инсектицидов с механизмом активности, аналогичным механизму действия гексахлорциклогексана, представлена полициклическими продуктами, образующимися по реакции Дильса-Альдера из гексахлорциклопентадиена, который получают сопровождающимся циклизацией термическим хлорированием пентан-пентеновой фракции углеводородов нефти. В качестве инсектицида может быть использован и сам гексахлорциклопентадиен, однако гораздо более активные соединения были получены в реакциях диенового синтеза с его участием. Взаимодействие гексахорциклопентадиена с циклопентадиеном и последующее заместительное хлорирование аддукта (хлордена) в присутствии таких катализаторов, как инфузорная земля или силикагель, приводит к гептахлору:

Более чистый гептахлор получается при хлорировании хлордена сульфурилхлоридом (SO₂Cl₂).

Присутствие полихлорированных углеводородов в продуктах питания не допускалось даже по сравнительно мягким нормам шестидесятых и семидесятых годов прошлого века. Острая токсичность гептахлора для разных подопытных животных колеблется в пределах от 60 до 300 мг/кг, но он очень легко превращается в почве и в микросомах печени в гораздо более токсичный эпоксид:

Самые серьезные последствия сопровождали практическое применение более сложных аддуктов гексахлорциклопентадиена с большим числом пространственных изомеров, которые образуются в две стадии по реакции Дильса-Альдера. Сначала из циклопентадиена и ацетилена образуется бицикло[2.1.2]гепта-2,5-диен, из которого далее в реакции с гексахлорциклопентадиеном получают смесь разных полициклических соединений, содержащую около 80 % представленного на схеме вещества:

При окислении надкислотами или пероксидом водорода в присутствии уксусной кислоты по незамещеной атомамами хлора этиленовой группе в составе этого получившего название Альдрин вещества образуется эпоксид Дильдрин (О.Дильс и К.Альдер). Оба эти соединения с токсичностью соответственно 50-60 мг/кг и 25-50 мг/кг стали причиной гибели многих птиц и млекопитающих в местах их массового применения, поскольку они очень медленно разрушаются в растениях и в почве, а организмы теплокровных накапливают их в жировой ткани.

Наряду с гептахлором, альдрином и дильдрином производились многие другие полихлорированные полициклические соединения, например, хлорпроизводные камфена, но все они достаточно быстро были запрещены для практического использования. В ограниченном масштабе продолжает производиться в некоторых странах эндосульфан (Тиодан). Действующее начало этого инсектицида состоит из двух пространственных изомеров. Его получили в начале 50-х годов по реакции гексахлорциклопентадиена с цис-изомером бут-2-ен-1,4-диола с последующей реакцией полученного аддукта с тионилхлоридом, протекающей с образованием циклического эфира сернистой кислоты по схеме:

Острая токсичность эндосульфана для теплокровных составляет от 32 до 75 мг/кг. Присутствие в этом соединении сложноэфирной группы, конечно, делает его менее персистентным, чем дильдрин или гептахлор. Так, например, период его полупревращения в большинстве фруктов и овощей составляет от 3 до 7 дней. Эндосульфан не накапливается в молоке, в жировых и мышечных тканях, но все равно у самого эндосульфана и продуктов его гидролиза проявляется заметная хроническая токсичность. В частности, зндосульфан используют для обработки водоёмов в Бангладеш, в которых выращивают пресноводных креветок (они поступают в продажу и в России).

Вытеснение хлорорганических препаратов с рынка инсектицидов более универсальными фосфорорганическими препаратами началось ещё до того, как были выявлены серьёзные недостатки полихлорированных соединений.