3.1.10 Гербициды, нарушающие биосинтез алифатических аминокислот

Синтез алифатических аминокислот протекает с участием тиаминпирофосфатзависимого фермента (ТРР) – ацетолактатсинтазы. Она катализирует конденсацию двух молекул пирувата с образованием ацетолактата:

Ацетолактат изомеризуется в гидроксикетоизовалериановую кислоту, далее эта кетокислота восстанавливается по кетогруппе и дегидратируется с образованием α‑кетоизовалериановой кислоты, которая соответствующей трансаминазой превращается в валин:

Лейцин и изолейцин образуются по аналогичной схеме из других α‑кетокислот, образующихся в метаболических превращениях. В соответствии с этим ацетолактатсинтазу называют также синтазой ацетогидроксикислот. Следствием блокировки ацетолактатсинтазы становится прекращение биосинтеза трёх алифатических белковых аминокислот – валина, лейцина и изолейцина.

При поиске новых структурных аналогов диарилмочевин, которые обладают фитогормональной активностью, были получены фитотоксичные арилсульфонилзамещенные гетерилмочевины, которые оказались ингибиторами ацетолактатсинтазы. Одним из первых вошедших в практику сельского хозяйства препаратов этого ряда стал хлорсульфурон (Glean):

Сульфонилгетерилмочевины имеют нормы расхода от нескольких грамм до десятков грамм на гектар, что позволяет относить их к гербицидами третьего поколения. Один из последних препаратов этой группы этамсульфурон-метил (Мастер) имеет нормы расхода 0,010-0,06 кг/га (ЛД₅₀ 11000 мг/кг):

Его получают из 2-метоксикарбонилбензолсульфонилизоцианата и структурного аналога триазиновых гербицидов 2-амино-4-метиламино-6-этокси-1,3,5-триазина.

Исходным продуктом для получения хлорсульфурона является 2‑хлорбензолсульфонилизоцианат. В его производстве используется реакция фосгенирования 2-хлорбензолсульфамида или взаимодействие 2‑хлорбензолсульфохлорида с солями циановой кислоты, например, в соответствии со схемой:

Хлорсульфурон образуется в реакции этого сульфонилизоцианата с 2‑амино-4-метил-6-метокси-1,3,5-триазином, для которого предложено несколько способов получения. В соответствии с одним из них в качестве исходных продуктов используются ацетонитрил и цианамид. Из ацетонитрила и цианамида получают N‑цианоиминоэфир уксусной кислоты:

По аналогичной реакции присоединением метанола к нитрильной группе цианамида получают соль О-метилизомочевины:

Циклизация соли О‑метилизомочевины и метилового эфира N‑цианоиминоуксусной кислоты протекает по схеме:

Далее по реакции 2-хлорбензолсульфонилизоцианата и этого гетероциклического соединения получают хлорсульфурон:

Гетероциклический фрагмент другого препарата этой группы сульфуронметила (Oust) представлен замещенным пиримидином, который образуется при циклизации гуанидина с ацетилацетоном (на схеме он представлен в енольной форме):

Действующее начало этого гербицида образуется при взаимодействии 2‑амино-4,6-диметилпиримидина с 2-метоксикарбонилбензолсульфонил-изоцианатом:

Наряду с ингибированием ацетолактатсинтазы сульфонилгетерил-мочевины проявляют заметную фитогормональную активность, являясь структурными аналогами цитокинина.

В состав гербицидов, действие которых основано на блокировке ацетолактатсинтазы, входят также сульфамиды, в молекулах которых отсутствует структурный элемент мочевины. В качестве примера можно привести флорасулам:

Его токсичность для крыс при энтеральном введении составляет более 6000 мг/кг, накожная токсичность составляет более 2000 мг/кг.

Гетероциклический структурный элемент флоразулама получают в многостадийном процессе, включающем конденсацию метилового эфира формилхлоруксусной кислоты с О-метилизомочевиной и обмен атома хлора в образующемся производном 4-оксопиримидина на атом фтора действием безводного фторида щелочного металла в полярном апротонном растворителе в присутствии, например, соли тетрабутиламмония:

Затем полученное соединение нагревают с фосфорилхлоридом и получают 2-метокси-5-фтор-4-хлорпиримидин, реагирующий с гидразином с образованием 2-метокси-4-гидразинил-5-фторпиримидина:

В присутствии пероксида водорода это соединение реагирует с сероуглеродом с образованием замещенного триазолопиримидина, который изомеризуется при катализе метилатом натрия в соответствии со схемой:

Полученное тиольное соединение окисляют пероксидом водорода в дисульфид, хлорирование которого в водной среде приводит к образованию сульфохлорида, реагирующего с 2,6-дифторанилином с образованием флоразулама:

Выходы по стадиям в приведенной схеме синтеза флоразулама лежат в пределах от 80 до более 90%. Благодаря этому выход целевого продукта в таком многостадийном процессе составляет около 50 %.