ГЛАВА 7 ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ (ХОБЛ)

Определение болезни

До настоящего времени ведутся споры по определению болезни.

В программе GOLD (Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни лёгких, 2003), основанной на докладе рабочей группы Национального Института сердца, легких и крови (США) и Всемирной организации здравоохранения, дано следующее определение ХОБЛ [7]: «ХОБЛ характеризуется ограничением воздушного потока, которое обратимо не полностью. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и вызвано патологической реакцией легких на воздействие различных вредоносных частиц и газов».

По нашему мнению, данное определение отражает лишь некоторые патофизиологические и этиологические аспекты заболевания и не может удовлетворить клинициста. В нем не отмечена сущность болезни.

Наиболее соответствующим сущности заболевания является определение ХОБЛ, которое дает Всероссийское научное общество пульмонологов [2]:

ХОБЛ – первично хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и формированием эмфиземы; оно характеризуется ограничением воздушного потока с развитием необратимой (или не полностью обратимой) бронхиальной обструкции, вызванной продуктивной неспецифической персистирующей воспалительной реакцией. Болезнь развивается у предрасположенных лиц и проявляется кашлем, отделением мокроты и нарастающей одышкой, имеет неуклонно прогрессирующий характер с исходом в хроническую дыхательную недостаточ-

ность и легочное сердце. Эта формулировка включает воспалительную природу болезни, поражение, наряду с воздухоносными путями, паренхимы легких и неуклонное прогрессирование частично обратимой обструкции.

Как известно, поражение дистальных отделов дыхательных путей является наиболее характерным для хронического обструктивного бронхита (ХОБ). При

275

ХОБЛ поражение дистальных бронхов связано с ХОБ. Поэтому ХОБ, наряду с вторичной эмфиземой легких, входит в понятие ХОБЛ [2]. В связи с этим Американское торакальное общество дает следующее определение: «ХОБЛ – болезненное состояние, характеризующееся наличием бронхиальной обструкции вследствие хронического бронхита и эмфиземы; обструкция прогрессирует, может сопровождаться бронхиальной гиперреактивностью и может быть частично обратима».

Таким образом, «хронический обструктивный бронхит» и «эмфизема легких» включены в формулировку ХОБЛ, поэтому приписывать их к диагнозу ХОБЛ не следует, потому что без хронического обструктивного бронхита и эмфиземы легких ХОБЛ не существует. Другое дело, что степень развития эмфиземы легких может быть различной в зависимости от стадии развития заболевания.

Как будет видно из дальнейшего изложения, ХОБЛ является широко распространенным заболеванием, но в тоже время, такой диагноз стал выставляться лишь в самые последние годы. В связи с этим возникает вопрос: ХОБЛ – это новое заболевание или новое название «старой» болезни? Как ни странно, на этот вопрос нельзя дать однозначного ответа. ХОБЛ – это новое заболевание, учение о котором сложилось в результате пересмотра и изменения представлений о «старой» болезни – хронического обструктивного бронхита. Ранее это заболевание проходило под диагнозом ХОБ, который, как известно, очень рано осложняется вторичной (обструктивной) эмфиземой легких. Так, в 1995 г., когда диагноз ХОБЛ в США только что начал выставляться врачами, выявлено 14 млн больных ХОБЛ, причем у 12,5 млн из них ставился диагноз «ХОБ».

Возникает и другой вопрос: не произошла ли подмена одного термина (ХОБ) другим (ХОБЛ) и нельзя ли оставить для обозначения болезни прежний термин? Можно смело утверждать, что термин ХОБ далеко не полностью отражает сущность заболевания, при котором имеется поражение не только воздухоносных путей, но и паренхимы легких.

Неправильно называть эту болезнь хроническим обструктивным бронхитом и на ранних стадиях, когда отчетливо эмфизема легких еще не определяется: во-

276

первых, ХОБЛ как самостоятельная нозологическая единица начинается с одновременного включения в процесс всех патогенетических механизмов, как бронхиальных, так и паренхиматозных, и, во-вторых, некорректно называть одну и ту же болезнь по-разному на различных стадиях развития.

Совокупное понятие «Хронический обструктивный бронхит. Эмфизема легких» и ХОБЛ также не являются равнозначными, потому что бронхит и эмфизема легких не отражают весь объем патологических состояний в воздухоносных путях и паренхиме легких при ХОБЛ. Ключевым элементом ХОБЛ является хронический воспалительный процесс, в который вовлекаются все морфологические структуры бронхов разного калибра, интерстициальная (перибронхиальная) ткань, альвеолы и сосуды.

ХОБЛ – самостоятельная нозологическая форма. Она входит в группу так называемых обструктивных болезней легких (ОБЛ), занимая в ней первое место по частоте. Поэтому при установлении диагноза ХОБЛ должны быть исключены другие ОБЛ: бронхиальная астма, муковисцидоз, бронхиолит, бронхоэктазы (со вторичным бронхитом).

Исходя из вышеизложенного, диагноз «хронический обструктивный бронхит» как первичное заболевание не имеет права на существование и не должен выставляться врачами.

Социальное значение

ХОБЛ – одна из ведущих причин заболеваемости и смертности во всём мире. Число больных ХОБЛ прямо связано с распространённостью среди населения одного из основных факторов риска заболевания – курения. Так, по данным ВОЗ, при средней болезненности ХОБЛ около 1 %, в странах с высокой распространённостью курения этот процент поднимается до 6-10.

ХОБЛ – болезнь второй половины жизни и чаще развивается после 45, особенно – после 55 лет. Среди лиц старше 55 лет распространённость ХОБЛ в США достигает 10 %. Заболевание чаще встречается у мужчин, но в странах, где распространённость курения среди мужчин и женщин примерно одинакова, это различие стирается.

277

Следует оговориться, что данные по распространенности ХОБЛ в различных странах неточные (заниженные), так как болезнь обычно диагностируется в поздней стадии, при развёрнутой клинической картине, вынуждающей больного обращаться за медицинской помощью.

По официальной медицинской статистике, в Российской Федерации числится около полумиллиона больных ХОБЛ, тогда как по результатам выборочных эпидемиологических исследований число этих больных должно составлять от 5 до 10 миллионов.

ХОБЛ как причина смертности в возрастной группе старше 45 лет в разви-

тых странах занимает 4-5-е место и входит в число основных причин в структуре смертности [3]. В России показатель смертности для мужчин составляет 142 на

100 000 (данные 1995 г.).

Во многих странах, в том числе и в Российской Федерации, как распространённость заболевания, так и смертность от ХОБЛ имеют устойчивую тенденцию к росту. На каждую сотню больных ежегодно выявляют 12-15 новых случаев ХОБЛ.

Всвязи с тем, что ХОБЛ неизбежно приводит к развитию легочной недостаточности, хронического лёгочного сердца с последующей его декомпенсацией,

заболевание является одной из наиболее частых причин временной и особенно стойкой нетрудоспособности. Экономические расходы на одного больного в 3 раза выше, чем при бронхиальной астме, и в США превышают 1 500 долларов в год на одного больного.

Всоответствии с международными исследованиями в рамках проекта «Глобальный ущерб от болезней», ХОБЛ среди причин смертности и потери трудоспособности к 2020 г. будет занимать 5-е место среди всех заболеваний в мире – после ИБС, депрессий, дорожных происшествий и цереброваскулярных заболеваний.

ВМКБ 10-го пересмотра ХОБЛ обозначается следующим образом:

J 44.0 – ХОБЛ в стадии обострения вирусной этиологии (кроме вируса гриппа).

278

J 44.1 - ХОБЛ в стадии обострения без уточнения причины обострения.

J 44.8 – ХОБЛ, тяжелое течение (преимущественно бронхитического или эмфизематозного типа), дыхательная недостаточность (ДН) III с наличием или отсутствием застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

J 44.9 – неуточнённая ХОБЛ, тяжелое течение. Хроническое легочное сердце. ДН III, ЗСН II или III степени.

Этиология и патогенез. Патоморфология

Основными этиологическими факторами (в современной литературе их часто называют факторами риска) являются полютанты, под которыми понимаются содержащиеся во вдыхаемом воздухе различные примеси, которые механическим и химическим путем оказывают патогенное раздражающее действие на слизистую оболочку бронхов и альвеолы. На первое место следует поставить полютанты табачного дыма. У 80-90 % больных развитие ХОБЛ связано с курением. В табачном дыме содержится около 4 000 токсических веществ в твердом, растворенном и газообразном состоянии. Развитие заболевания обусловлено, в основном, воздействием газовой составляющей табачного дыма, в которую входят окись углерода, цианистый водород, окись азота и др., однако патогенное действие оказывают и другие компоненты табачного дыма. К развитию ХОБЛ может привести и пассивное курение. Наряду с этим, как активное, так и пассивное курение вызывает увеличение чувствительности бронхов и более быстрое развитие ХОБЛ при воздействии других этиологических факторов.

На втором месте стоят полютанты промышленно-производственного ха-

рактера. К ним относятся органическая (хлопковая, льняная, мучная, торфяная) и неорганическая пыль (цементная, известковая, угольная, кварцевая и др.), а также токсические пары и газы (различные кислоты, хлор, сернистый ангидрид, окись углерода, озон, вредные вещества, образуемые при газо- и электросварке). В настоящее время среди профессиональных этиологических факторов наиболее патогенными считаются кадмий и кремний.

Назовем основные профессии, связанные с повышенным риском развития ХОБЛ: шахтеры; строительные рабочие, связанные с цементом; рабочие метал-

279

лургической промышленности (горячая обработка металлов); рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги; железнодорожники. Хронические бронхиты и ХОБЛ, развивающиеся у работников вредных профессий, относятся к профессиональным заболеваниям. Для их развития потенцирующее действие имеет курение.

Причиной заболевания может быть загрязнение окружающего воздуха по-

лютантами, среди которых, по данным ВОЗ, основное значение имеют сернистый ангидрид, окислы азота и озон. Определение концентрации этих веществ используется для оценки загрязненности воздуха. К загрязнению могут привести поступление в атмосферу продуктов неполного сгорания различных видов топлива, выхлопных газов автотранспорта и химических производственных продуктов.

При длительном (обычно в течение 10-20 лет) воздействии указанных выше этиологических факторов ХОБЛ развивается примерно у 20 % людей, при этом необходимая для развития заболевания длительность воздействия у отдельных пациентов может существенно различаться. В связи с этим указывается на значение внутренних факторов риска, при наличии которых вдыхание полютантов приводит к более быстрому развитию заболевания. От степени их выраженности зависит необходимая для развития заболевания длительность вдыхания полютантов. В особенно неблагоприятных случаях ХОБЛ может развиться уже через несколько лет после начала курения.

К внутренним факторам риска относятся недостаточность защитных, в частности иммунных механизмов, дисбаланс в системе протеазы-ингибиторы, в основном за счет генетически обусловленного дефицита альфа1-антитрипсина (ААТ). Однако в США врожденный дефицит ААТ выявлен лишь у 1 % больных ХОБЛ. По мнению некоторых авторов, гораздо бóльшее значение для развития заболевания имеет врожденная (чаще) или приобретенная повышенная чувствительность и гиперреактивность бронхов на действие внешних раздражителей.

Одной из причин развития ХОБЛ являются хронические воспалительные заболевания бронхолегочной системы, возникающие в детском возрасте и продолжающиеся в дальнейшем. В этих случаях чаще развивается не ХОБЛ, а об-

280

структивный синдром (обструктивная болезнь легких), связанный с бронхиолитом, а также с вторичным бронхитом при бронхоэктатической болезни и муковисцидозе. Но в редких случаях, особенно при врожденных дефиците α1- антитрипсина и синдроме цилиарной дискинезии, может развиться и ХОБЛ.

Патогенез ХОБЛ связан с воздействием этиологических факторов на бронхи, в том числе дистальные бронхи диаметром менее 2 мм, включая респираторные бронхиолы, на паренхиму легких (альвеолы) и лёгочные сосуды (артериолы, капилляры, венулы).

Первым этапом такого воздействия является формирование в указанных структурах хронического воспалительного процесса, связанного с активацией под влиянием этиологических факторов клеток, участвующих в воспалении. Ключевая роль принадлежит нейтрофилам, защитная роль которых под влиянием курения и других полютантов извращается. В этих условиях нейтрофилы, количество которых при воздействии полютантов резко увеличивается, начинают выделять провоспалительные медиаторы, обладающие хемотаксическим действием для других нейтрофилов, вазоактивные простагландины и ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным действием, главным образом протеазы (эластаза) и

кислородные радикалы.

Наряду с нейтрофилами, в формировании воспаления принимают участие макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и эпителиальные клетки. Они секретируют медиаторы, усиливающие нейтрофильное воспаление: фактор некроза опухолей, интерлейкин-8 и лейкотриен В4.

Хронический воспалительный процесс развивается, прежде всего, в дыхательных путях, особенно в дистальных отделах. Развивается катаральное, ката- рально-гнойное (при присоединении вторичной инфекции) воспаление бронхиального эпителия в трахее, долевых, сегментарных, субсегментарных бронхах и бронхиолах.

Наряду с воспалением, в патогенезе ХОБЛ большая роль отводится повышению ПОЛ, так называемому оксидативному стрессу, то есть выделению большого количества, превышающего физиологические потребности, свободных ра-

281

дикалов, обладающих мощным повреждающим действием. Табачный дым (и другие этиологические факторы) является наиболее изученным экзогенным источником оксидантов за счет содержания О2, О3, ОН¯, Н2О2, NO, НОСl. Большое количество оксидантов выделяют также основные «клетки воспаления» (при извращенной их функции!) – нейтрофилы и макрофаги.

Воспаление бронхов приводит к гипертрофии трахеобронхиальных желёз, гиперплазии и метаплазии бокаловидных клеток, увеличению подслизистых желез, что сопровождается гиперпродукцией бронхиальной слизи с увеличением её вязкости и ухудшением реологических свойств, а повреждение и уменьшение в результате воспаления числа клеток мерцательного эпителия затрудняет эвакуацию этой слизи, в результате чего часть слизи постоянно задерживается в дыхательных путях. Развивается мукоцилиарная недостаточность, то есть недостаточность функции реснитчатого эпителия по выделению слизи (от лат. mucus – слизь + лат. cilium – ресница). Мукоцилиарная недостаточность – ранний патогенетический механизм ХОБЛ, с ней связано появление первых клинических симптомов заболевания – кашля и отделения мокроты.

За счет воспаления и повреждающего действия оксидантов истощается местный антипротеазный потенциал, инактивируются ингибиторы протеаз. В этих условиях эластаза разрушает структурные элементы альвеолярных стенок, и

формируется эмфизема легких. Таким образом, эмфизема легких развивается с ранних стадий ХОБЛ, параллельно воспалительному процессу в бронхах. В связи с этим эмфизему легких следует считать не осложнением, а обязательным проявлением заболевания.

Чаще развивается центролобулярная форма эмфиземы, вначале в верхних отделах легких с распространением в дальнейшем в другие отделы лёгких. В последующем эмфизема может приобретать панацинарный и панлобулярный характер.

С нарушением эластических свойств легких вследствие эмфиземы связано нарушение механики дыхания, повышение внутригрудного давления с формиро-

282

ванием экспираторного коллапса мелких бронхов и бронхиол, являющегося важнейшей причиной необратимой бронхиальной обструкции.

Важнейшим фактором прогрессирования ХОБЛ является неизбежное присоединение инфекции. Адгезии микробов к муцину бронхиальной слизи и эпителию бронхов с последующей их колонизацией и развитием инфекции способствуют повреждение целостности бронхиального эпителия, мукоцилиарная недостаточность, нарушения местного и системного иммунитета. Наиболее характерными признаками местного иммунодефицита при ХОБЛ, развитие которого связывают с иммуносупрессивным действием этиологических факторов, являются

снижение продукции секреторного IgA, лактоферрина, лизоцима и угнетение ответа Т-лимфоцитов на стандартные митогены. При этом на первоначальном этапе инфицирования наблюдается некоторое усиление защитных механизмов, а затем развивается их истощение. Колонизация бактерий в респираторном тракте свидетельствует уже о недостаточности факторов защиты, в том числе о местном иммунодефиците. Это положение является основанием для применения вакцинотерапии: в GOLD вакцинация включена в обязательный перечень лечебных мероприятий на всех стадиях ХОБЛ.

Микробиологическое исследование дистальных отделов дыхательных путей с использованием специальной бронхологической техники, защищающей полученный материал от загрязнения, в 30 % выявило пневмотропные вирусы (респи- раторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, вирусы гриппа) и в 50 %- бактерии, чаще пневмококк, гемофильную палочку и моракселлу. Присоединение и активизация бактериальной инфекции обычно идет вслед за вирусным поражением респираторного тракта.

Персистенция инфекции является важным фактором поддержания и прогрессирования хронического воспалительного процесса как непосредственно, так и в большей степени за счет активации основных клеток-эффекторов: нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток. Наряду с этим, она является наиболее частой причиной обострения болезни, что можно расценивать как качественный скачок в её прогрессировании. Таким образом, ин-

283

фицирование дыхательных путей можно отнести к важнейшим факторам патогенеза ХОБЛ.

Резюмируя вышесказанное, ещё раз подчеркнём, что в основе ХОБЛ лежит неинфекционный хронический, неуклонно прогрессирующий воспалительный про-

цесс. Он наблюдается как в центральных, так и в периферических воздухоносных путях, лёгочной паренхиме и легочных сосудах. Наибольшее значение имеет поражение периферических воздухоносных путей (бронхиолы и мелкие бронхи с внутренним диаметром менее 2 мм). Именно с сужением (обструкцией) этих отделов дыхательных путей связано нарушение функции внешнего дыхания по обструктивному типу и преимущественно с этим – развитие дыхательной (лёгочной) недостаточности. Развитие дыхательной недостаточности, то есть нарушение газообмена, связано со снижением не только вентиляции, но и диффузии газов и перфузии. В связи с этим свою лепту в генез ДН вносят поражение паренхимы (эмфизема) и сосудов малого круга кровообращения.

Бронхиальная обструкция при ХОБЛ состоит из 2 компонентов: обратимого и необратимого. Обратимый компонент связан с теми проявлениями или последствиями воспаления, которые могут быть устранены в результате лечения – это воспалительный отек, гиперсекреция слизи, бронхоспазм. Необратимый ком-

понент обструкции обусловлен такими проявлениями или последствиями воспаления, которые не устраняются при лечении. К ним относятся фиброзные измене-

ния в стенке бронхов, бронхиол и перибронхиальных тканях и экспираторный коллапс мелких бронхов и бронхиол, связанный с эмфиземой легких. Пока сохраня-

ется обратимый компонент обструкции, можно рассчитывать на достижение эффекта от базисных препаратов (бронходилататоров), муколитиков, а при обострении ХОБЛ, связанном с инфекцией, – от назначения антимикробных средств. При отсутствии обратимого компонента обструкции акцент в лечении делается на оксигенотерапию, улучшение функции дыхательной мускулатуры, профилактику и лечение инфекционных обострений.

Изменение лёгочных сосудов при ХОБЛ в виде утолщения сосудистой стенки за счет пролиферации эндотелия и гипертрофии мышечной оболочки

284

вследствие воспаления наблюдается уже в ранней стадии заболевания, еще до появления нарушений ФВД. Изменения в сосудистой стенке приводят к снижению выработки эндотелиальными клетками оксида азота (NO), что приводит к спазму мелких артерий и артериол, повышению сосудистого сопротивления, активирует агрегацию тромбоцитов и благоприятствует внутрисосудистому тромбообразованию. Нарушению эндотелиальной функции воспалительно-измененных сосудов малого круга придается в настоящее время большое значение в генезе легочной гипертензии. По-видимому, эндотелиальная дисфункция является первым звеном

вцепи патогенетических факторов легочной гипертензии.

Вдальнейшем к ним присоединяется анатомическая редукция сосудов малого круга кровообращения в связи с эмфиземой, при которой наблюдается повышение внутриальвеолярного давления, атрофия альвеолярных перегородок, их разрыв, облитерация значительной части легочных артериол и капилляров. Более подробно механизмы развития легочной гипертензии при хронических диффузных заболеваниях легких излагаются в специальной главе. Лёгочная гипертензия приводит к повышению сосудистого сопротивления в малом круге, повышению нагрузки на правый желудочек и его гипертрофии (лёгочному сердцу) с последующей его декомпенсацией. Здесь лишь подчеркнем, что развитие лёгочной гипертензии и легочного сердца является закономерным исходом ХОБЛ.

Клиническая картина

ХОБЛ, как правило, развивается в условиях действия этиологических факторов, наиболее часто – в связи с курением. По данным Американского торакального общества, начальные признаки болезни обычно появляются при курении, по крайней мере, 20 сигарет в день на протяжении 20 и более лет. В связи с этим первый симптом заболевания – кашель – чаще всего появляется в возрасте 40-45 лет. Вначале кашель неинтенсивный (скорее это покашливание), больше по утрам, малопродуктивный, с отделением небольшого количества слизистой мокроты. В ряде случаев кашель может носить приступообразный характер и провоцироваться вдыханием табачного дыма, резких запахов или холодного воздуха. Большинство пациентов имеющийся кашель не считают проявлением болезни

285

(«все кашляют») и не обращаются за медицинской помощью. Исключением являются обострения болезни, которые в I стадии заболевания почти всегда принимаются за острое заболевание. В легких при аускультации определяются жесткое дыхание, иногда рассеянные сухие (жужжащие) хрипы. ОФВ1 в этой стадии еще сохраняется в норме. Таким образом, ХОБЛ проявляется раньше, чем начинает снижаться ОФВ1.

Начиная со II стадии, формируется развернутая клиническая картина заболевания. Кашель становится постоянным, он беспокоит больного на протяжении всего дня, однако в ночное время, как правило, не наблюдается. В фазе ремиссии мокрота обычно скудная, слизистая. Присоединяется одышка при физической нагрузке, которая возникает в среднем на 10 лет позже появления кашля. Одышка может усиливаться при переходе из теплого помещения в холодное, реже, наоборот, с холодного воздуха в теплый, а также при вдыхании табачного и другого дыма, веществ с резко раздражающим запахом (одеколон, духи, бензин, горелое масло) и при изменении погоды, особенно падении барометрического давления. Усиление одышки при указанных внешних воздействиях объясняется нарастанием бронхообструктивного синдрома, в основном бронхоспазма, в связи с повышенной чувствительностью и реактивностью бронхов.

Наряду с этим может наблюдаться усиление одышки при переходе в горизонтальное положение, что объясняется повышенной реактивностью М- холинорецепторов. По мере прогрессирования болезни присоединяется свистящее дыхание, которое наиболее выражено при форсированном выдохе. Обострения болезни учащаются. Начиная со II стадии заболевания выявляется снижение ОФВ1, которое в дальнейшем нарастает от стадии к стадии.

Затем одышка возникает при небольшой физической нагрузке и в покое. Постепенно формируется лёгочная гипертензия, хроническое лёгочное сердце с последующей его декомпенсацией.

При развитии ДН с гипоксемией и гиперкапнией появляются упорные головные боли и сонливость днем и бессонница ночью. За счет системных измене-

286

ний наблюдаются общая слабость, недомогание, снижение массы тела, неустойчивое настроение, повышенная раздражительность.

Результаты объективного клинического обследования зависят от выраженности бронхиальной обструкции, эмфиземы легких, дыхательной недостаточности, наличия ХЛС и степени его декомпенсации. При тяжелой дыхательной недостаточности появляется диффузный цианоз с сероватым оттенком («серый цианоз»), причем синюшные кисти теплые на ощупь, что свидетельствует о том, что дефицит кислорода связан с недостаточной артериализацией крови в легочных капиллярах. Выявляемый у таких больных акроцианоз и «холодные кисти» свидетельствуют о присоединении к дыхательной недостаточности сердечной декомпенсации. При крайних степенях ДН, сопровождающихся резко выраженными гипоксемией и гиперкапнией, наблюдается гиперемия кожных покровов, потливость, резкая тахикардия, артериальная гипертензия; могут развиться судороги, спутанность сознания, оглушенность и кома.

Типичные изменения со стороны органов дыхания формируются, начиная со II стадии заболевания. При осмотре часто определяется бочкообразная форма грудной клетки (особенно выражена при эмфизематозном типе ХОБЛ) за счет увеличения ее переднезаднего размера. Подвижность диафрагмы ограничивается, нарастает ригидность грудной клетки. В связи с расширением грудной клетки и смещением вверх ключиц, шея кажется короткой и утолщенной, надключичные ямки выбухают (заполнены расширенными верхушками легких).

По мере развития ДН развивается тахипноэ. Еще более опасным симптомом является урежение дыхания – брадипноэ (менее 12 в мин), являющееся предвестником остановки дыхания.

Следует иметь в виду, что тахипноэ может быть признаком не только ДН, но и утомления дыхательной мускулатуры. В этом случае обычно развивается и утомление диафрагмы, что проявляется парадоксальным движением передней стенки брюшной полости – ее втяжением во время вдоха; параллельно с этим в акт дыхания включается дополнительная дыхательная мускулатура.

287

При перкуссии определяется коробочный перкуторный звук, нижние границы легких опущены на одно-два ребра. Аускультативная картина легких зависит от преобладания у данного больного бронхиальной обструкции или эмфиземы. При преобладании явлений бронхита и бронхиальной обструкции выслушивается жесткое дыхание с удлинённым выдохом (> 5 сек), на фоне которого определяются свистящие хрипы (признак поражения мелких бронхов). Поскольку у больных поражены и крупные, и средние бронхи, выслушиваются также и другие (жужжащие) хрипы.

При преобладании эмфиземы легких дыхание может быть ослабленным, однако не в такой степени, как при первичной эмфиземе на почве дефицита α1- антитрипсина. Поскольку во всех случаях параллельно с эмфиземой имеется и поражение бронхов, обычно удается выслушать и сухие хрипы.

Для выявления скрытой бронхиальной обструкции проводят аускультацию легких при форсированном выдохе: в большинстве случаев даже в фазе ремиссии у этих больных удаётся выслушать удлинение выдоха и сухие свистящие хрипы.

При исследовании сердца можно выявить расширение его границ, приглушенность тонов, акцент II тона на лёгочной артерии, однако из-за эмфиземы провести полноценное клиническое обследование сердца часто не удается.

Дополнительные клинические объективные признаки выявляются при развитии ХЛС, а при его декомпенсации появляются систолический шум у основания грудины, набухлость шейных вен, увеличение печени, отёки ног, «холодный» акроцианоз. Более подробно клинические признаки легочной гипертензии, хронического легочного сердца и проявления его декомпенсации изложены в отдельной главе данного пособия. При оценке увеличения печени следует иметь в виду, что небольшое (на 1-2 см) выступание ее ниже края реберной дуги может быть за счет смещения её вниз при эмфиземе легких. Поэтому для оценки состояния печени необходимо исследование ее границ по Курлову.

При ХОБЛ в одних случаях на первый план выступают явления бронхита с обструкцией дыхательных путей, в других – эмфизема легких. Эти различия особенно ярко начинают выступать на поздних стадиях заболевания. В связи с этим

288

выделяют два клинических типа болезни: бронхитический и эмфизематозный. Бронхитический тип наблюдается преимущественно при центриацинарной эмфиземе, эмфизематозный – при панацинарной.

Поскольку у каждого больного имеются признаки обоих типов, принято говорить о «преимущественно бронхитическом» и «преимущественно эмфизематозном» типах заболевания. В таблице 1 приведены различия между ними (за основу взяты рекомендации НИИ пульмонологии МЗ РФ и Всероссийского научного общества пульмонологов) [2, 3].

Таблица 1

Основные признаки при различных типах ХОБЛ (при тяжелом течении)

289

Резкое уменьшение вентиляции при преимущественно бронхитическом ти-

пе заболевания приводит к существенному уменьшению содержания О2 в альвеолах с последующим нарушением перфузионно-диффузионных соотношений и шунтированию крови. При относительно сохраненной перфузии в участках легкого с резко нарушенной вентиляцией в артериальное русло поступает не обогащённая кислородом кровь. Это приводит к выраженной гипоксемии и обусловливает характерный синий оттенок диффузного цианоза у этих больных. Диффузный пневмосклероз и облитерация просвета кровеносных сосудов в сочетании с резко выраженным рефлексом Эйлера-Лильестранда (рефлекторным спазмом лё-

гочных сосудов в ответ на альвеолярную гипоксию) способствуют более раннему и более выраженному развитию лёгочной гипертензии, хронического лёгочного сердца с последующей его декомпенсацией с развитием пастозности и отёков. Отсюда образная характеристика внешнего вида этих больных: «синие одутловатики» или «синие отёчники».

У больных с преимущественно эмфизематозным типом имеется резко вы-

раженный коллапс мелких бронхов и бронхиол. Такой коллапс усиливается при быстром выдохе за счет увеличения внутригрудного давления.

Для уменьшения коллапса и одышки у больных вырабатывается непроизвольная приспособительная реакция: они выдыхают воздух в более медленном темпе через сложенные в трубочку губы, что сопровождается своеобразным пыхтением. Поскольку цвет лица у пациентов сохраняется нормальным (розовым) за счёт достаточной оксигенации крови благодаря компенсаторному увеличению вентиляции, таких больных называют «розовыми пыхтельщиками». В клинической картине преобладает одышка, часто в покое, вследствие уменьшения из-за эмфиземы диффузионной поверхности лёгких. Поскольку уже в покое у многих больных достигнут предел вентиляции, такие больные очень плохо переносят физическую нагрузку.

Лёгочная гипертензия у «розовых пыхтельщиков» выражена умеренно, так как она вызвана в основном редукцией артериального русла в связи с атрофией альвеолярных перегородок, в то время как другие факторы патогенеза лёгочной

290

гипертензии занимают небольшой удельный вес. В связи с этим хроническое лёгочное сердце развивается позднее и длительное время компенсировано. Этим и объясняется бóльшая продолжительность жизни при преимущественно эмфизематозном типе ХОБЛ.

ХОБЛ характеризуется сравнительно медленным, но неуклонно прогрессирующим течением с исходом в тяжёлую ДН и ХЛС с последующей его декомпенсацией.

При ХОБЛ интенсивность одышки принято сопоставлять с показателями ФВД. Поскольку при ХОБЛ вентиляционная функция нарушается по обструк-

тивному типу, наибольшее значение имеет определение абсолютного скоростного показателя – ОФВ1. При ХОБЛ небольшая одышка возникает при снижении ОФВ1 до 1,8 – 2 л. В течение 5 – 10 лет она прогрессирует до тяжёлой, когда ОФВ1 снижается до 1 л. Принято считать, что с момента появления ЗСН продолжительность жизни составляет несколько лет.

Интенсивность падения ОФВ1 используют и для характеристики течения ХОБЛ. У здоровых взрослых лиц отмечается ежегодное падение ОФВ1 в пределах 20 – 30 мл в год. При ХОБЛ ежегодное падение этого показателя составляет 50 – 60 мл, а при тяжёлом течении – до 80 – 90 мл.

На фоне монотонного прогрессирования заболевания являются закономерными периодические обострения болезни, которые наблюдаются в среднем 2 – 5 раз в год. Обострение обычно связано с инфицированием, но иногда (в очень редких случаях) оно обусловлено массивным поступлением в дыхательные пути полютантов и с другими факторами.

Обострение ХОБЛ – это ухудшение общего состояния, проявляющееся нарастанием симптоматики болезни и продолжающееся не менее 5 дней. Нарастает кашель и количество отделяемой мокроты, которая часто становится зеленого цвета, что свидетельствует о бактериальном обострении. Одним из основных симптомов обострения является усиление одышки, которая сопровождается снижением толерантности к физической нагрузке, стеснением (чувством сдавления) в

291

груди, появлением или усилением дистанционных хрипов. Существенно нарушаются показатели ФВД и газов крови.

Тяжесть обострения зависит от того, в какой стадии заболевания оно развилось. У больных с I и II стадиями (с лёгким и среднетяжёлым течением) тяжесть обострения обычно умеренная, что позволяет вести таких пациентов амбулаторно. У пациентов с тяжёлым и крайне тяжёлым течением (III – IV стадиями) обострения протекают значительно тяжелее, у них может развиться острая дыхательная недостаточность. Лечение таких больных проводится в стационаре, а в наиболее тяжёлых случаях – в условиях реанимационного отделения.

В зависимости от интенсивности симптоматики выделяют 3 степени тяже-

сти обострения: лёгкое, среднетяжёлое и тяжёлое. Тяжесть обострения оцени-

вается по степени выраженности одышки, кашля, количества отделяемой мокроты, появлению или нарастанию набухлости шейных вен, периферических отёков, гемодинамической нестабильности. Учитывают также выраженность вегетативных расстройств, общей слабости, температуры тела (при обострении ХОБЛ она нормальная или субфебрильная), отклонения острофазовых показателей крови, уровень (особенно степень снижения) ОФВ1 и отклонения показателей газов крови.

Лабораторные и инструментальные методы исследования

Анализ крови. При стабильном течении заболевания (в фазе ремиссии) признаков воспалительного процесса не определяется. При обострении ХОБЛ часто наблюдается небольшой нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом и умеренным увеличением СОЭ. Могут выявляться слабовыраженные и другие острофазовые показатели крови (С-реактивный белок, повышение уровня α1- и α2- глобулинов сыворотки крови и т.д.).

У части больных с гипоксемией и выраженной дыхательной недостаточностью развивается компенсаторный эритроцитоз, увеличивается уровень гемоглобина. В этих случаях повышаются гематокрит и вязкость крови, наблюдается низкое СОЭ.

292

Исследование мокроты (цитологическое, бактериоскопическое и культуральное) в условиях стационара также входит в необходимый объём исследований.

При частых обострениях и обострениях с затяжным течением, по возможности, необходимо провести иммунологическое исследование для решения вопроса о назначении иммунокорригирующей терапии.

Рентгенологическое исследование не является решающим для постановки диагноза, но оно обязательно проводится у больных ХОБЛ. Основной целью такого исследования является исключение других заболеваний, которые могут иметь сходную клиническую картину или сочетаться с ХОБЛ (туберкулёз и рак лёгкого, интерстициальные заболевания лёгких). При обострении ХОБЛ рентгенологическое обследование позволяет исключить пневмонию, абсцесс лёгкого, венозный застой и отёк лёгкого на почве левожелудочковой недостаточности. Методом выбора является рентгенография органов грудной полости в прямой и правой боковой проекциях. Убедительные изменения на рентгенограмме выявляются начиная со II стадии заболевания.

Наиболее характерным для ХОБЛ является наличие признаков эмфиземы лёгких и изменения лёгочного рисунка. За счёт эмфиземы выявляют повышение прозрачности легочных полей, уплощение и низкое расположение диафрагмы, увеличение ретростернального пространства и переднезаднего размера грудной клетки, иногда - тонкостенные воздушные полости (буллы).

Изменение лёгочного рисунка проявляется его усилением и деформацией в прикорневых зонах и наддиафрагмальных отделах, утолщением стенок крупных бронхов (рентгенолог часто отмечает эти изменения как «пневмофиброз»). Указанные изменения характерны для преимущественно бронхитического типа заболевания. При преимущественно эмфизематозном типе усиление лёгочного рисунка менее заметно, а при выраженной эмфиземе может даже наблюдаться его обеднение за счёт сосудистого компонента. Могут даже выявляться обширные участки лёгочных полей, лишённых лёгочного рисунка. Вместе с тем в прикорне-

293

вых отделах сохраняется несколько усиленный лёгочный рисунок за счёт уплотнения стенок бронхов и перибронхиального фиброза.

Возникает вопрос – можно ли по рентгенологическому снимку выявить обострение ХОБЛ? При обострении заболевания часто развивается перибронхиальная и периваскулярная инфильтрация в виде муфт, однако связать эти морфологические изменения с обострением можно лишь после оценки динамики этих изменений под влиянием лечения (не ранее, чем через 3 – 4 недели). В связи с этим в первые дни наблюдения за больным по рентгенологическим снимкам (тем более по результатам рентгеноскопии) судить об обострении заболевания не представляется возможным.

При развитии лёгочной гипертензии и хронического лёгочного сердца выявляются дополнительные рентгенологические изменения, которые освещены в специальной главе этой книги.

Компьютерная томография не является обязательной при ХОБЛ, но в ряде случаев рекомендуется для уточнения патологических изменений в лёгких. Компьютерная томография позволяет уточнить характер эмфиземы (центролобулярная, панлобулярная, парасептальная), чётко выявить буллы, их локализацию и размеры; объективно судить об активности воспалительного процесса; обнаружить бронхоэктазы и бронхиолит с разграничением последнего на две основные формы: пролиферативную и констриктивную.

Электрокардиография при ХОБЛ позволяет выявить признаки перегрузки и гипертрофии правых отделов сердца. Наряду с этим ЭКГ способствует исключению сердечных заболеваний, которые могут сопровождаться одышкой, вторичным бронхитом с обструктивным синдромом, кашлем.

Исследование функции внешнего дыхания занимает ведущее место среди па-

раклинических методов. Оно используется для постановки диагноза, определения степени тяжести (стадии) заболевания, подбора медикаментов, оценки эффективности лечения, для экспертизы нетрудоспособности и уточнения прогноза заболевания.

294

При исследовании ФВД выявляется обструктивный тип нарушения вентиляции. Наибольшее практическое значение имеет определение двух параметров: ОФВ1 и его отношения к ФЖЕЛ. Наиболее чувствительным показателем обструктивных нарушений (ограничения воздушного потока) является снижение отношения ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70 % от должной величины, которое выявляется уже в I стадии заболевания (при лёгком течении), в то время как снижение ОФВ1 ниже нормы (< 80 % от должной величины) наблюдается лишь, начиная со II стадии заболевания. Вместе с тем определение ОФВ1 имеет преимущество для оценки тяжести заболевания, эффективности лечения, прогноза и при проведении функциональных проб. Если снижение ОФВ1 регистрируется в течение одного года как минимум 3 раза, несмотря на проводимую терапию, то обструкция считается хронической.

Вкачестве скринингового метода диагностики обструкции, а также для ориентировочной оценки эффективности лечения используется определение пиковой скорости выдоха (ПСВ) с помощью пикфлоуметра.

Как уже отмечалось, для ХОБЛ характерна необратимая (или частично обратимая) обструкция дыхательных путей. В связи с этим проведение бронходилатационного теста входит в число обязательных диагностических критериев.

Вкачестве бронходилатационных средств используют:

а) β2-агонисты короткого действия, например сальбутамол 2 – 4 дозы – 200

– 400 мкг (доза зависит от тяжести течения ХОБЛ) с оценкой бронходилатационного ответа через 15-30 минут;

б) антихолинергические препараты, например атровент (ипратропия бромид) 4 дозы (80 мкг) с оценкой бронходилатационного ответа через 30 – 45 минут.

Все бронхорасширяющие препараты должны быть отменены с учётом продолжительности их действия: β2-агонисты короткого действия – за 6 часов до начала теста, пролонгированные теофиллины – за 24 часа и т.д.

При оценке бронходилатационного теста учитывают абсолютный прирост ОФВ1 и увеличение (∆) его в % по отношению к исходной величине, которое рассчитывают по формуле:

295

О положительном ответе, то есть о наличии обратимой бронхиальной обструкции, свидетельствует величина прироста ОФВ1 ≥ 15 % от должного значения и ≥ на 200 мл. Такой прирост ОФВ1 характерен для бронхиальной астмы. При ХОБЛ бронходилатационный тест отрицательный, то есть прирост ОФВ1 < 15 % и < 200 мл. Необходимо иметь в виду, что при динамическом измерении наблюдаются и спонтанные колебания ОФВ1, небольшая динамика показателя под влиянием бронхолитиков имеется и у здоровых лиц.

Эхокардиографию проводят для выявления лёгочной гипертензии и хронического лёгочного сердца.

Бронхоскопию назначают, как правило, с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, которые могут дать сходную симптоматику (прежде всего с раком и туберкулёзом лёгкого), реже - для оценки состояния слизистой оболочки бронхов и проведения бронхоскопической санации.

Диагностика

Ключевыми симптомами для диагностик ХОБЛ являются следующие. Хронический кашель с выделением мокроты. Кашель является наиболее

ранним симптомом заболевания, наблюдается в течение всего дня, реже ночью. Мокрота при стабильном течении имеет слизистый характер и выделяется преимущественно в утренние часы.

Прогрессирующая одышка, которая усиливается не только при нагрузке, но и при вдыхании холодного воздуха и раздражающих запахов.

Наличие в анамнезе длительного воздействия полютантов, чаще курения.

Вредные последствия курения оцениваются в единицах «пачки/лет». Для подсчёта этого показателя число выкуриваемых сигарет в день умножается на число лет курения и полученное число делится на 20. Если этот показатель достигает 10 пачек/лет, то такой пациент считается «безусловным курильщиком» с наличием реального фактора риска для развития ХОБЛ. При значениях показателя 25 па-

296

чек/лет и более пациент относится к «злостным курильщикам» с высокой вероятностью развития заболевания.

Волнообразное течение заболевания со сменой периодов обострения и ре-

миссии. При обострении болезни усиливается кашель и одышка, ухудшается общее состояние. Мокрота при обострении становится вязкой и приобретает жёлтый, зелёный или жёлто-зелёный цвет.

При физикальном исследовании легких наиболее характерным является уд-

линение выдоха (> 5 секунд) и свистящие хрипы на выдохе. При преобладании эмфиземы рассеянные сухие хрипы выслушиваются на фоне ослабленного везикулярного дыхания.

Диагноз подтверждается обнаружением обструктивных нарушений вентиляции при исследовании ФВД. Характерно снижение ОФВ1 и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ и отрицательный бронходилатационный тест.

Рентгенография органов грудной клетки позволяет исключить другие забо-

левания, протекающие с бронхообструктивным синдромом.

Классификация

Согласно международной программе GOLD (2003), необходимо указывать у больных степень тяжести заболевания и фазу болезни. Выделяют четыре степени тяжести (стадии) ХОБЛ.

Стадия I (легкая). У больного, как правило, имеются кашель и выделение мокроты. При исследовании ФВД выявляют начальные обструктивные нарушения: ОФВ1*/ФЖЕЛ < 70 %, но ОФВ1 ещё в норме, т.е. > 80% от должной величины.

Стадия II (среднетяжелая). Дополнительно к кашлю с отделением мокроты присоединяется одышка при нагрузке. Периодически наблюдаются обострения заболевания. ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %, 50 % < ОФВ1 < 80 % от должной.

Стадия III (тяжелая). Одышка при небольшой нагрузке и в покое. Обострения частые, что отражается на качестве жизни пациентов. ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %, 30 % < ОФВ1 < 50 % от должной величины.

* Все значения ОФВ1 в классификации ХОБЛ относятся к постбронходилатационным.

297

Стадия IV (крайне тяжелая). Одышка в покое. Возможно развитие ХЛС с его декомпенсацией. Частые обострения, которые представляют угрозу для жизни. ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %, ОФВ1 < 30 % от должной величины. Если больным определяют газы артериальной крови, то в этой стадии выявляют гипоксемию (РаО2 < 60 мм рт. ст.) и гиперкапнию (РаСО2 > 45 мм рт. ст.).

Как следует из вышесказанного, объективным показателем для суждения о степени тяжести ХОБЛ является ОФВ1. Благодаря хорошей воспроизводимости и простоте измерения, ОФВ1 в настоящее время является общепризнанным показателем для оценки степени обструкции при ХОБЛ. Клинические проявления расцениваются как вторичные от ОФВ1 и не являются главными факторами для определения стадии ХОБЛ (Е.И. Шмелев, 2003). Разумеется, диагноз ХОБЛ можно поставить и без исследования ФВД, но судить о степени тяжести заболевания без этого исследования практически невозможно.

По течению заболевания выделяют фазу обострения и ремиссии. При обострении ХОБЛ указывается степень тяжести обострения (легкое, средней степени тяжести, тяжелое). Степень тяжести обострения оценивают по интенсивности нарастания одышки (по сравнению с состоянием в фазе ремиссии), кашля, по увеличению продукции мокроты, изменению ее цвета и вязкости, повышению температуры тела.

Всероссийское научное общество пульмонологов наряду с этим рекомендует выделять преимущественный фенотип болезни: «преимущественно эмфизема-

тозный» или «преимущественно бронхитический» типы [2].

Диагноз ХОБЛ включает в себя ХОБ и эмфизему легких, однако предполагается, что при этом имеется катаральное воспаление бронхов. При наличии хронического гнойного бронхита это должно отмечаться в диагнозе с указанием фазы процесса. Разумеется, в диагнозе следует указать степень ДН, наличие хронического легочного сердца и степень недостаточности кровообращения при его декомпенсации.

298

Примеры формулировки диагноза

1.ХОБЛ, преимущественно бронхитический тип, стадия II, среднетяжелое обострение, хронический гнойный бронхит, обострение. ДН II.

2.ХОБЛ, преимущественно эмфизематозный тип, стадия IV, ремиссия. ДН III, легочная гипертензия III степени, хроническое декомпенсированное легочное сердце, Н II.

Дифференциальная диагностика

Наибольшее практическое значение имеет дифференциальная диагностика с бронхиальной астмой (БА). Основным отличием является наличие при БА типичных приступов удушья с хорошим клиническим эффектом β2-агонистов. При этом у значительного числа больных (при атопической астме и отсутствии вторичного бронхита) под влиянием бронхолитиков происходит полное восстановление бронхиальной проходимости. Отличительные признаки ХОБЛ и БА представлены в таблице 2. За основу взяты рекомендации Всероссийского научного общества пульмонологов [2].

Впрактической работе врач нередко сталкивается с сочетанием ХОБЛ и БА.

Вэтих случаях также необходимо выделить признаки того и другого заболевания для того, чтобы диагностировать сочетание этих болезней.

Различие эффективности ГКС при этих заболеваниях можно объяснить особенностями воспаления. Как известно, эозинофилы чувствительны к ГКС, чем объясняется их высокая эффективность у больных БА. В отличие от этого, нейтрофилы как основные клетки воспаления дыхательных путей при ХОБЛ устойчивы к действию ГКС.

По-видимому, этим объясняется низкая эффективность ГКС при этом заболевании.

ХОБЛ необходимо дифференцировать и с другими заболеваниями, которые сопровождаются развитием бронхообструктивного синдрома. К ним относятся муковисцидоз и бронхоэктатическая болезнь с развитием вторичного бронхита, левожелудочковая недостаточность (чаще на почве ИБС, гипертонической

299

болезни) с застойными явлениями в лёгких, различные формы туберкулёза лёгких, облитерирующий бронхиолит и диффузный панбронхиолит. В этих случаях дифференциальный диагноз проводится на основании выявления симптомов, характерных для перечисленных выше заболеваний. Для диагностики бронхиолитов и их дифференциации на отдельные формы в настоящее время используют компьютерную томографию.

Лечение

Целью лечения является снижение темпов прогрессирования заболевания, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни, профилактика и лечение обострений.

Лечение начинают с прекращения действия этиологических факторов.

Прежде всего, больной должен бросить курить, а если это невозможно, то хотя бы снизить интенсивность курения. С этой целью используются психотерапия, рефлексотерапия, никотинзаместительная терапия, например жевательная резинка с никотином (никоретта) и другие методы. Прекращение курения является единственным эффективным и экономически обоснованным способом, позволяющим на ранних стадиях предотвратить прогрессирование заболевания, а на более поздних

– замедлить его прогрессирование.

Далее, должно быть проведено обучение пациентов (наиболее эффективно – в небольших группах). Для этого существуют специальные образовательные программы. Больные должны знать сущность заболевания, роль полютантов, особенно табакокурения, в его развитии, необходимость длительного и правильного лечения (правильного применения индивидуальных ингаляторов, необходимость использования спейсеров), правила самоконтроля, в том числе с использованием пикфлоуметров. Они должны уметь правильно оценить своё состояние и корригировать лечение при изменении состояния.

К важнейшим лечебным факторам относится правильная профессиональная ориентация больного с исключением профессиональных полютантов.

Характер лечебных мероприятий несколько различается в зависимости от фазы процесса: ремиссии или обострения.

301

Лечение ХОБЛ в фазе ремиссии

Бронхиальная обструкция составляет сущность заболевания и лежит в основе всех последующих изменений. Поэтому применение бронходилатирующих препаратов относят к базисной терапии, которая обязательна при ХОБЛ. В ка-

честве бронхолитиков у больных ХОБЛ применяются антихолинергические препараты (АХП) короткого (ипратропиума бромид) и длительного (тиотропиума бромид) действия, β2-агонисты короткого (сальбутамол, фенотерол) и длительного (сальметерол, формотерол) действия, комбинации фенотерола или сальбутамола с ипратропия бромидом, а также метилксантины. Предпочтение отдаётся ин-

галяционной терапии АХП и β2- агонистами, а также их комбинациями.

Характеристика основных ингаляционных бронхолитических препаратов приведена в таблице 3. Лечение бронходилататорами проводится по ступенчатой схеме, то есть от стадии к стадии увеличивают объём лечения.

В I стадии заболевания назначают ингаляционные бронходилататоры ко-

роткого действия (чаще атровент) по необходимости.

Во II стадии больные должны постоянно принимать ингаляционные бронходилататоры. Лечение начинают с ингаляций атровента по 40 мкг (2 дозы) четыре раза в день. АХП в лечении ХОБЛ отдаётся предпочтение перед β2-агонистами. Для больных ХОБЛ характерно повышение бронхомоторного тонуса блуждающего нерва, что усугубляет спазм гладкой мускулатуры и гиперсекрецию. Таким образом, АХП уменьшают не только бронхоспазм, но и гиперсекрецию. Наряду с этим, чувствительность М - холинорецепторов бронхов (в отличие от β2- адренорецепторов) не ослабевает с возрастом.

Это особенно важно, поскольку ХОБЛ – «привилегия» лиц пожилого возраста. Кроме того, АХП (атровент и спирива) практически не вызывают системных побочных эффектов, в связи с чем могут применяться при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ИБС, гипертоническая болезнь). Единственное возможное побочное действие ингаляционных АХП – сухость во рту, которая, как правило, выражена умеренно и не требует прекращения приёма препарата.

302

В последние годы установлено, что при применении ипратропиума бромида 4 раза в день улучшается качество жизни больных и уменьшается число обострений заболевания по сравнению с таковыми в группе с применением β2-агонистов короткого действия. В длительных проспективных наблюдениях показано, что у больных I – II стадий заболевания с сохранённым обратимым компонентом бронхиальной обструкции бронходилатирующий эффект ипратропиума бромида нарастает в течение 3-х недель непрерывного применения, а затем сохраняется на этом уровне (при продолжении лечения) не менее 1 года.

Более эффективен пролонгированный АХП – тиотропиума бромид (спирива), который выпускается в форме капсул с порошком для ингаляций со специальным порошковым ингалятором Хенди-Халера. Помимо удобства применения (1 раз в сутки), холиноблокирующий эффект тиотропиума бромида в дозе 0,018 мг (18 мкг) в сутки почти в 10 раз превосходит таковой ипратропиума бромида. При длительном, в течение 12 месяцев и более, лечении ХОБЛ доказано терапевтическое превосходство тиотропиума бромида над ипратропиумом бромида и сальметеролом. Впервые получено лечебное средство, способное реально затормозить прогрессирование патологического процесса и «сменить наши нигилистические настроения относительно ХОБЛ на оптимистические» (Е.И. Шмелёв, 2003). Способность тиотропиума бромида (спиривы) при длительном приеме снижать одышку, улучшать переносимость физической нагрузки, показатели внешнего дыхания и качество жизни больных ХОБЛ показано также в работе А.С. Белевского (2004).

При недостаточной эффективности АХП к лечению подключают β2- агонисты. Бронхорасширяющее действие их связано со стимуляцией β2- рецепторов гладкомышечных клеток. Кроме того, увеличивается концентрация цАМФ, что приводит не только к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов, но и к учащению биения ресничек эпителия бронхов и улучшению функции мукоцилиарного транспорта. Бронходилатирующий эффект β2-агонистов тем выше, чем дистальнее находится преимущественное нарушение бронхиальной проходимости.

304

β2-агонисты быстрого действия назначают по 0,05 – 0,1 мг (1-2 вдоха) через каждые 6 часов, β2-агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол) – по 1-2 вдоха (дозы указаны в таблице 3) через каждые 12 часов. Одним из достоинств формотерола является быстрое начало действия (через 5-7 минут).

Сальметерол и формотерол имеют значительные преимущества перед β2- агонистами быстрого действия. Они обеспечивают равномерное бронхорасширяющее действие на протяжении 12 часов. Наряду с этим сальметерол защищает эпителий дыхательных путей от повреждающего действия бактерий и улучшает сократимость дыхательных мышц за счёт уменьшения их слабости и дисфункции. Эти фармакологические особенности приобретают особое значение при тяжёлой и крайне тяжёлой стадиях заболевания. Широкое применение сальметерола и формотерола (как и тиотропиума бромида) сдерживается сравнительно высокой стоимостью препаратов.

Все β2-агонисты оказывают небольшое стимулирующее действие и на β1- адренорецепторы, причём в бóльшей степени оно свойственно β2-агонистам короткого действия. С этим связаны изредка наблюдающиеся при лечении данными препаратами общее возбуждение, тремор, экстрасистолия и другие признаки стимуляции симпатикуса, что необходимо учитывать при наличии у пациентов сопутствующих ИБС и артериальной гипертонии. В связи с этим длительное (кур-

совое) применение β2-агонистов короткого действия в качестве монотерапии при ХОБЛ не рекомендуется.

В практической работе весьма удобно использование фиксированной комбинации ипратропиума бромида с фенотеролом (беродуала) или сальбутамолом (комбивента).

Комбинация ингаляционных β2-агонистов (короткого или длительного действия) и АХП улучшает бронхиальную проходимость в бóльшей степени, чем применение любого из этих препаратов в качестве монотерапии. Комбинация бронходилататоров с различным механизмом действия повышает эффективность лечения, а использование при этом мéньших доз каждого препарата (особенно это

305

важно для β2-агонистов быстрого действия) снижает риск побочных эффектов в сравнении с повышением дозы одного препарата.

При III – IV стадиях заболевания (тяжёлой и крайне тяжёлой) лечение сразу начинают с комбинации ингаляционных β2-агонистов и АХП, причём, по возможности, назначают препараты пролонгированного действия. На этом фоне к лечению подключают ИГКС; дополнительным показанием для их назначения являются ежегодные или более частые обострения за последние 3 года. Перечень ИГКС и их дозировки приведены в главе по бронхиальной астме. Часто используют наиболее дешёвый препарат – бекламетазона пропионат (бекломет) по 200400 мкг на ингаляцию 4 раза в сутки в течение длительного времени (до 3-х лет и более).

Однако ИГКС эффективны всего лишь у 20-30 % пациентов. Для оценки целесообразности длительного использования ИГКС необходимо через 6-12 недель применения ИГКС оценить эффективность лечения. Если к этому сроку ОФВ1 возрастёт на 12 % и более, а в абсолютном значении – на 200 мл и более к исходной величине, то бронхолитический тест считается положительным и лечение ИГКС следует продолжить. Однако пациенты с ОФВ1 < 50 % и с обострениями болезни 3 раза и более за последние 3 года должны получать ИГКС независимо от результатов данного теста.

В наиболее тяжёлых случаях, при наличии выраженной одышки в покое и декомпенсации ХЛС, когда имеется выраженная бронхиальная обструкция, препятствующая доставке препарата в нижние отделы респираторного тракта, а больной из-за тяжести состояния не в состоянии совершить полноценный вдох,

рекомендуется пероральное (30-40 мг/сутки) или внутривенное (по 60-75 мг 4 раза в сутки) в течение 8-10 дней введение преднизолона или адекватное количество другого ГКС.

После применения системных ГКС улучшается бронхиальная проходимость и ИГКС становятся эффективными. Длительное (более 2-х недель) системное применение ГКС не рекомендуется, так как часто сопровождается развитием побочных эффектов, среди которых наибольшее значение имеет стероидная миопа-

306

тия, усугубляющая синдром утомления дыхательной мускулатуры и приводящая к нарастанию дыхательной недостаточности [4].

Следует подчеркнуть, что ИГКС назначают только на фоне регулярной бронхолитической терапии. Для удобства лечения созданы фиксированные комбинации ИГКС и β2-агонистов длительного действия: флутиказона и сальметерола (серетид), будесонида и формотерола (симбикорт).

ИГКС в сочетании с бронхолитиками уменьшают частоту обострений, улучшают качество жизни больных ХОБЛ, но, к сожалению, не снижают темпов прогрессирования заболевания и темпов ежегодного снижения ОФВ1.

При недостаточной эффективности АХП и β2-агонистов и особенно при недостаточной эффективности указанных выше препаратов в сочетании с ИГКС или при невозможности, по разным причинам, использования ингаляционных форм лекарственных средств при III – IV стадиях болезни к лечению подключают метилксантины (per os или внутривенно). Метилксантины при ХОБЛ относят к препаратам второй линии в связи с их слабо выраженным бронхолитическим действием и потенциальной токсичностью. Вместе с тем у больных с тяжёлым течением ХОБЛ метилксантины вызывают целый ряд дополнительных положительных эффектов: уменьшают лёгочную гипертензию, усиливают работу дыхательных мышц, стимулируют центральную нервную систему, усиливают диурез. Следует помнить, что при курсовом лечении благоприятное влияние на течение болезни отмечено лишь при назначении пролонгированных форм теофиллина (например, теопека по 0,3 два раза в сутки).

При III – IV стадиях ХОБЛ, особенно при ослаблении дыхательной мускулатуры, наилучший эффект от ингаляционной терапии достигается при использовании небулайзеров, позволяющих увеличить доставку препарата в дыхательные пути. Небулайзерная терапия особенно показана у наиболее тяжёлых больных, которые из-за выраженной одышки не могут совершить полноценный вдох.

Помимо бронхолитической терапии, при ХОБЛ в стадии ремиссии проводится также следующее лечение:

307

1.Назначаются муколитические средства (ацетилцистеин, амброксол, бромгексин). Эти препараты рекомендуется включать в лечебный комплекс при наличии вязкой мокроты. Особенно показано применение ацетилцистеина, который оказывает выраженное разжижающее действие на мокроту, в том числе гнойную. Помимо муколитического, ацетилцистеин оказывает защитное действие на бронхи, что обусловлено способностью его реактивных сульфгидрильных групп связывать химические радикалы и оказывать антиоксидантный эффект.

2.Проводится профилактика обострений заболевания с помощью вакцинации. Экспертами ВОЗ рекомендована ежегодная вакцинация противогриппозной вакциной. Применяется также пневмококковая вакцина, содержащая 23 вирулентных серотипа, поскольку больные ХОБЛ относятся к лицам с высоким риском развития пневмококковой инфекции. По-видимому, более эффективна поливалентная бактериальная вакцина (Е.И. Шмелёв, 2003). Применение антибиотиков

спрофилактической целью (вне обострения заболевания) при ХОБЛ не рекомендуется.

3.Для борьбы с ДН проводится оксигенотерапия, в том числе ДКТ, дли-

тельная механическая вентиляция лёгких, электростимуляция диафрагмы, лечебная физкультура (в основном дыхательная гимнастика с тренировкой выдоха), физические тренирующие программы, психосоциальная поддержка, а при осложнении заболевания лёгочной гипертензией и ХЛС с последующей его декомпенсацией назначают соответствующие препараты. Эти вопросы освещены в специальной главе этой книги.

В последние годы для коррекции дыхательной недостаточности используют

новый периферический дыхательный аналептик – арманор (альмитрин), действие которого реализуется в основном на уровне хеморецепторов каротидного узла. Альмитрин имитирует эффекты гипоксемии в клетках каротидных телец, что приводит к улучшению альвеолярной вентиляции и газообмена. Однако главным в механизме действия альмитрина является выравнивание вентиляционноперфузионных отношений за счет гипоксической легочной вазоконстрикции в плохо вентилируемых участках легких, что снижает шунтовый кровоток. В ре-

308

зультате указанных механизмов действия под влиянием альмитрина в артериальной крови повышается напряжение кислорода и снижается напряжение углекислоты.

Альмитрин может назначаться как в стадии ремиссии, так и при обострении ХОБЛ. Препарат принимается один раз в сутки по 1-2 табл. (50-100 мг) во время основного приема пищи (больным с массой тела до 50 кг следует назначать 50 мг/сут). При стабильном течении лучший эффект достигается при умеренной гипоксемии (в пределах 56-70 мм рт. ст.). В этих случаях при длительном лечении – до 2-3 месяцев и более – удается повысить напряжение кислорода в крови на 5-12 мм рт. ст. и снизить напряжение углекислоты на 3-7 мм рт. ст. [5]. За счет улучшения газового состава крови у больных уменьшается одышка, полицитемия, повышается физическая работоспособность, снижается число обострений ХОБЛ.

У больных в фазе ремиссии с выраженной гипоксемией (РаО2 менее 55 мм рт. ст.) лечение альмитрином может быть альтернативой длительной кислородотерапии, особенно при недоступности источника кислорода или при низкой приверженности больного к данному лечению, а также в тех случаях, когда лечение кислородом сопровождается длительной гиперкапнией.

Лечение ХОБЛ в фазе обострения

Бронхолитические препараты и в фазе обострения являются базисными средствами, однако необходимо усилить бронхолитическую терапию за счёт увеличения доз и модификации способов доставки препаратов. В настоящее время доказано, что в фазе обострения наиболее эффективны β2-агонисты короткого действия и ипратропиума бромид. Лечение начинают с ингаляций сальбутамола или фенотерола по 2-4 вдоха каждые 30 минут в течение первого часа, далее на протяжении первых 1-2 суток проводят ингаляции каждые 3-4 часа, после чего переходят на поддерживающую терапию по 1-2 вдоха каждые 4-6 часов (в зависимости от тяжести состояния и наличия сопутствующей патологии). К каждому сеансу ингаляций β2-агониста добавляют 2-4 вдоха ипратропиума бромида; поддерживающая терапия этим препаратом в указанной дозе проводится каждые 6 часов.

309

Более выраженная бронхолитическая эффективность достигается при применении комбинированного бронхолитического препарата беродуала: по 2-4 ингаляции каждые 30 минут (2 раза), далее каждые 3-4 часа в течение 1-2 суток с последующим переходом на поддерживающую терапию по 2 ингаляции 3-4 раза в сутки.

При тяжёлом обострении заболевания рекомендуется назначение небулайзерных растворов β2-агонистов короткого действия и ипратропиума бромида. Это обеспечивает простоту выполнения техники ингаляции у тяжёлых больных, а также у лиц преклонного возраста, возможность введения большой дозы лекарственного вещества; при проведении небулайзерной терапии (в отличие от использования дозированного ингалятора) нет необходимости координировать вдох с ингаляцией.

При обострении ХОБЛ со снижением ОФВ1 менее 50 % от должной вели-

чины, по рекомендации экспертов ВОЗ, параллельно с бронхолитической терапией необходимо назначать системные ГКС. Это обусловлено тем, что в связи с выраженной бронхиальной обструкцией при обострении заболевания доставка аэрозольной формы препарата в мелкие бронхи существенно затруднена. Перорально преднизолон назначают по 30-40 мг/сутки, внутривенно – по 60-90 мг 4 раза в сутки (3,0-3,5 мг/кг/сутки). ГКС действуют практически на все звенья воспаления: уменьшают отёк слизистой оболочки бронхов и гиперсекрецию, снижают сосудистую проницаемость, тормозят выработку провоспалительных медиаторов, обладающих бронхоконстрикторным действием. По окончании курса лечения (в среднем 10 дней) переходят на ингаляционное введение ГКС.

При недостаточной эффективности ингаляционных бронхолитиков и ГКС

возможно применение препаратов теофиллина. При тяжёлом обострении у боль-

ных ХОБЛ III – IV стадий отдаётся предпочтение внутривенному введению эуфиллина. Однако именно у таких больных при лечении иногда наступает ухудшение состояния за счёт усугубления гипоксемии, по-видимому, вследствие ухудшения вентиляционно-перфузионных взаимоотношений. В связи с этим лечение необходимо проводить под контролем определения сывороточной концентрации

310

теофиллина, которая должна составлять 10-15 мг/л. При отсутствии возможности определять концентрацию теофиллина его суточная доза при капельном введении не должна превышать 10 мг/кг массы тела больного.

Обострение ХОБЛ в большинстве случаев (примерно у 60-70 % больных) вызвано инфекцией. В остальных случаях причинами обострения могут быть неинфекционные факторы: атмосферные и производственные полютанты, застойные явления в малом круге кровообращения, тромбоэмболии мелких ветвей лёгочной артерии, бронхоспазм (как результат повышенной реактивности бронхов), ятрогенные причины (неадекватная кислородотерапия, седативные препараты, ошибочное назначение β-адреноблокаторов, необоснованное применение противокашлевых средств и т.д.). Таким образом, вопрос о целесообразности назначе-

ния антибиотиков решается положительно только в случае инфекционной природы обострения.

Для диагностики обострения ХОБЛ инфекционной природы по клиническим данным предложены так называемые «виннипегские критерии»: усиление одышки, увеличение объёма экспекторируемой мокроты, появление (или усиление) гнойного характера мокроты [2]. Считается, что обострение вызвано инфекцией, и, следовательно, требуется лечение антибиотиками при наличии всех трёх критериев или любых двух, а также одного из числа «виннипегских критериев» в сочетании с симптомами инфекции верхних дыхательных путей и/или лихорадкой, и/или усилением кашля, и/или повышением на 20 % и более ЧД или ЧСС.

Для ориентировочного суждения о наиболее вероятных бактериальных возбудителях обострения и рекомендуемых антибиотиках все больные подразделяются на три группы [5].

К первой группе с так называемым простым или неосложнённым обостре-

нием ХОБЛ относят больных в возрасте до 65 лет с числом обострений менее 4 раз в календарном году, без серьёзных сопутствующих заболеваний и с умеренными нарушениями бронхиальной проходимости (ОФВ1 > 50 %). Наиболее вероятными возбудителями обострения у этих больных являются палочка инфлюэнцы и параинфлюэнцы, пневмококк и марокселла, как правило, с сохранением при-

311

родной чувствительности к антибиотикам. Препаратом выбора у таких больных является амоксициллин (лучше «защищённый» антибиотик – амоксициллин/клавуланат). К альтернативным препаратам относятся респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин), «новые» макролиды (азитромицин, кларитромицин) или цефуроксим аксетил.

Ко второй группе с так называемым осложнённым обострением ХОБЛ относят больных в возрасте старше 65 лет, с количеством обострений 4 и более раз в году, с наличием серьёзных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хронические заболевания печени и почек с нарушением их функции, сердечная недостаточность и т.д.) и с выраженными нарушениями вентиляционной функции лёгких (ОФВ1 < 50 %). У больных этой группы основные вероятные возбудители те же (но с большей частотой выделения резистентных возбудителей), однако этиологическое значение приобретают также энтеробактерии (клебсиелла, кишечная палочка). Для антибактериальной терапии в этих случаях используются респираторные фторхинолоны, ципрофлоксацин, амоксициллин/клавуланат (амоксиклав), цефалоспорины II-III поколений.

К третьей, наиболее тяжёлой группе, относятся больные с частотой обост-

рения более 4 раз в году, нуждающиеся в длительной глюкокортикостероидной терапии, особенно с наличием бронхоэктазов, с ОФВ1 < 35 % от должной вели-

чины. Здесь причиной обострения ХОБЛ являются те же микроорганизмы, но имеется высокий риск инфицирования синегнойной палочкой. У больных этой группы для лечения используются респираторные фторхинолоны, цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефтазидим), пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат.

По нашему мнению, надо выделить и четвёртую группу больных, у которых

обострение вызвано вирусной инфекцией с последующим присоединением (или активацией) бактериальной флоры.

Лечение антибиотиками обычно проводится в течение 7-14 дней (один – два курса). В большинстве случаев антибиотики назначаются внутрь, однако при тяжёлом обострении у больных, находящихся на ИВЛ, при наличии нарушений со

312

стороны желудочно-кишечного тракта, плохой коммуникабельности больных и при отсутствии оральной формы препарата антибиотики назначаются парентерально. При недостаточной эффективности начальной антибиотикотерапии проводят бактериологическое исследование мокроты с определением антибиотикограммы.

Влечебный комплекс при обострении ХОБЛ, как правило, включают муколитические средства, прежде всего ацетилцистеин, а при нарастании дыхательной недостаточности проводят кислородотерапию под контролем клинического состояния и, желательно, уровня оксигенации. Методы окигенотерапии, показания для подключения вспомогательной (неинвазивной) и инвазивной вентиляции лёгких (ИВЛ), а также другие методы лечения ДН и фармакотерапия при лёгочной гипертензии и декомпенсированном хроническом лёгочном сердце разбираются в соответствующем разделе этой книги.

Больным с IV стадией ХОБЛ в фазе обострения при наличии выраженной легочной и легочно-сердечной недостаточности проводится так называемая рес-

пираторная поддержка: неинвазивная или инвазивная вентиляция легких. Показа-

ния для их назначения освещены в главе по дыхательной недостаточности. При наличии соответствующих условий и показаний лечение начинают с НВЛ. Для повышения эффективности НВЛ можно дополнительно назначить альмитрин, который улучшает вентиляционно-перфузионные отношения. В ряде случаев это позволяет избежать инвазивной вентиляции легких, то есть интубации трахеи и проведения ИВЛ.

Внаиболее тяжелых случаях проводят инвазивную вентиляцию легких. Однако у больных с выраженным нарушением вентиляционно-перфузионных отношений и массивным шунтовым кровотоком и она может оказаться неэффективной. В таких случаях перелома в течении болезни можно добиться при подключении к лечению на несколько дней альмитрина в дозе 100-200 мг/сут.

Показаниями для госпитализации являются: тяжёлое обострение ХОБЛ, значительное нарастание симптомов заболевания, особенно одышки; ЧД > 30 или

<12 в минуту, особенно в сочетании с признаками утомления дыхательных мышц

313

(участие в акте дыхания вспомогательных мышц, пародоксальные движения передней брюшной стенки, альтернирующее дыхание); появление новых клинических признаков, например, цианоза, периферических отёков; нарушение сознания; впервые возникшие аритмии; старческий возраст; неэффективное лечение на дому; сомнения в диагнозе.

Прогноз

Прогноз для выздоровления при ХОБЛ неблагоприятный. Даже отказ от курения и адекватно проводимые лечебные мероприятия способны лишь снизить скорость прогрессирования болезни, но остановить её не удаётся.

Прогноз для работы определяется частотой обострения, степенью ДН, а при ХЛС – степенью сердечной недостаточности.

Признаками неблагоприятного прогноза для жизни являются тяжёлая необратимая обструкция дыхательных путей, ДН III степени с выраженной гипоксемией и гиперкапнией, декомпенсированное хроническое легочное сердце с наличием застойной сердечной недостаточности. В качестве прогностического признака обычно используется ОФВ1. У пациентов с ОФВ1 < 0,75 л летальность в течение 1-го года составляет 30, а в течение 10 лет – 95 %.

Профилактика

Особенное значение в первичной профилактике ХОБЛ имеет отказ от ку-

рения. Однако определённую роль в профилактике заболевания играет и устранение контакта с профессиональными полютантами, особенно кремнием и кадмием, и уменьшение загрязнённости полютантами атмосферного воздуха.

Профилактике ХОБЛ способствует также устранение пассивного курения в детском возрасте, а также проведение оздоравливающих мероприятий у детей,

часто болеющих аденовирусными инфекциями и другими острыми респираторными заболеваниями. У таких детей необходимо иметь в виду возможность дефицита α1-антитрипсина, муковисцидоза, первичных или вторичных иммунологических нарушений и проводить соответствующие исследования и лечение.

314

Вторичная профилактика направлена на замедление прогрессирования заболевания и предупреждение обострений ХОБЛ. Она сводится к тщательному проведению лечебных мероприятий, рекомендуемых в фазе ремиссии заболевания. При этом надо иметь в виду, что к воспалительному процессу, вызванному полютантами, в дальнейшем присоединяется персистирующее микробное воспаление. Можно сказать, что полютанты на этом этапе передают эстафету микроорганизмам. Инфекционные агенты становятся обязательной составной частью патогенеза заболевания и даже вне обострения участвуют в прогрессировании ХОБЛ. Вот почему первостепенное значение приобретает предупреждение обострений ХОБЛ (вакцинация, назначение бронходилататоров, борьба с задержкой мокроты, дыхательная гимнастика и т.д.) и своевременное и полноценное лечение обострений заболевания.

Литература

1.Белевский А.С. Переносимость физической нагрузки и качество жизни у больных хронической обструктивной болезнью легких. Влияние тиотропиума бромида // Пульмонология. – 2004. – № 3. – С. 108 - 112.

2.Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. Всероссийское общество пульмонологов. – М.: Атмосфера; 2003. – 168 с.

3.Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. НИИ пульмонологии МЗ РФ. – Москва, 2004. – 61 с.

4.Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по лечению больных хронической обструктивной болезнью легких. – Москва, 2002. – 66 с.

5.Чучалин А.Г. (ред.). Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. – М.: из-во «Литтерра», 2004. – С. 136-141.

6.Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. – Москва, 2003.

–112 с.

7.Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report, updated 2003.

315

ГЛАВА 8 БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА Социальное значение

Бронхиальная астма (БА) – одна из самых актуальных медико-социальных проблем, имеющая исключительно важное практическое значение. По распространенности, тяжести течения, сложности диагностики и терапии, затратам на лечение данная нозология занимает ведущее место среди других хронических неинфекционных заболеваний.

Несмотря на широко проводимую работу по улучшению диагностики и лечения БА, распространенность данного заболевания повсеместно возрастает, варьируя в разных странах от 2 до 25,5 % [2, 20, 23]. Это подтверждают эпидемиологические исследования, проведенные в 90-е годы прошлого столетия в различных странах, которые демонстрируют широкий диапазон распространенности БА среди взрослого населения. Так, в Германии, Испании и Франции распространённость БА колебалась от 2,7 до 4 %, в Англии и Австралии – до 12 % [4]. Подобные результаты были получены и при изучении распространенности БА среди детей от 6 до 15 лет, где разброс колебаний был также очень широк (от 6,6 % в Дании, до 34 % – в Новой Зеландии и 42,2 % – в Австрии) [4].

Исследования по программе «ISAAC», проведенные в некоторых регионах России в 1993-1998 годах, показали довольно высокую распространенность БА среди детей 7-8-летнего возраста (в Москве – 16,9 %, в Иркутске – 10,6 % и в Новосибирске – 11,1 %) и несколько меньшую её распространенность среди детей 13-14 лет (в Москве – 8 и в Иркутске – 12,1 %). Распространенность БА среди взрослого населения России, по данным эпидемиологических исследований, колеблется от 5,6 в Иркутске до 7,3 % в Санкт-Петербурге. Основываясь на данных ряда авторов, можно считать, что общее число больных БА в России приближается к 7 млн. человек [2, 4, 8, 19]. Безусловно, эти цифры не внушают оптимизма – такой рост заболеваемости БА нельзя объяснить лишь улучшением качества диагностики и, соответственно, большей выявляемостью больных, страдающих дан-

316

ной патологией. Официальные цифры распространенности БА (по данным обращаемости за 2002 г.) в России составили 0,66 %.

Таким образом, результаты медицинской статистики в нашей стране не отражают истинной распространенности бронхиальной астмы, они оказались заниженными примерно в 10 раз. Это связано с гиподиагностикой БА в связи с тем, что легкие формы заболевания, как правило, не диагностируются. Между тем, по данным так называемого австралийского исследования, они составляют до 80-90 % всех случаев БА.

По результатам некоторых эпидемиологических исследований, существуют различия в распространенности БА в зависимости от пола. В раннем детском и подростковом возрасте астма наблюдается чаще у мальчиков. Причины этих различий не совсем ясны и недостаточно изучены. Во взрослой популяции соотношение мужчины/женщины, страдающие БА, составляет от 1:1,5 до 1:3 [2, 4]. При этом отмечается увеличение числа случаев тяжелой астмы среди женщин, что объясняется, частично, более высокой чувствительностью бронхов у них.

Бронхиальная астма относится к сравнительно редким причинам смертности. В 1920-х годах Арманд Труссо заявил, что «астма не смертельна». Однако в дальнейшем это положение не подтвердилось, а в настоящее время во многих странах Европы, Канаде и Австралии отмечается тенденция к росту смертности от БА [8, 12].

Во всем мире ежегодно от БА умирают 180 тысяч человек. Лидируют по показателям смертности Китай и Россия: 36,7 и 28,6 на 100 000 населения соответственно, средний показатель по данным, полученным из 48 стран мира, составил 7,9 на 100 000 населения.

Основной причиной смертности больных БА являются астматический статус (тяжелая острая астма) и развитие легочно-сердечной недостаточности, связанное в основном с ошибками в лечении, а именно с недостаточным применением противовоспалительных препаратов, несоблюдением больными назначений или неадекватной оценкой тяжести болезни врачами [4, 8].Связь смертности (осо-

317

бенно в молодом возрасте) с применением высоких доз β2-агонистов короткого действия несущественна [2].

Определение бронхиальной астмы

Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в развитии которого играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения [4].

Таким образом, в основу определения БА положена концепция персистирующего воспаления. Как считает академик А. Г. Чучалин, с представлением о воспалительном генезе любой формы заболевания пришло понятие о нозологической самостоятельности БА. Вначале наличие воспалительного процесса в дыхательных путях обнаружено у лиц, умерших от астматического статуса. В дальнейшем при исследовании бронхиальных биоптатов и бронхоальвеолярной лаважной жидкости показано, что воспаление имеется на всем протяжении болезни, а «тлеющий» воспалительный процесс обнаружен при минимальных проявлениях заболевания и даже в состоянии стойкой ремиссии.

Важно подчеркнуть, что воспаление не связано с бактериальной инфекцией.

Поэтому антибиотики для лечения БА как таковой не применяются. Использование некоторых антибиотиков допустимо лишь по строгим показаниям (рентгенологически доказанная пневмония, сепсис, гнойный бронхит, гнойный синусит, бактериальные очаги в других областях). В качестве пускового механизма обострения астмы часто выступает респираторная вирусная инфекция, однако и она не является показанием для назначения антибиотиков.

Воспаление в дыхательных путях носит чаще аллергический (реже токсический, неврогенный, инфекционный) характер, при этом наблюдается инфильтрация в основном тучными клетками, эозинофилами и базофилами, способными,

318

как известно, секретировать медиаторы, приводящие к обструкции бронхов. Наряду с этими клетками, в патогенезе воспалительного процесса в стенке бронхов принимают участие Т-лимфоциты, макрофаги, тромбоциты, нейтрофилы, фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки.

Воспалительный процесс приводит к бронхиальной обструкции путем следующих механизмов: острый бронхоспазм, подострый отек слизистой дыхательных путей, скопление вязкого секрета в просвете бронхов и необратимые склеротические изменения в стенке бронхов. Отличительной особенностью БА (например, от ХОБЛ) является наличие генерализованного и преимущественно обратимого (спонтанно или под влиянием лечебных мер) бронхоспазма. Только в редких, наиболее тяжелых случаях, бронхиальная обструкция носит трудно обратимый, а иногда и необратимый характер из-за изменения эластических структур бронхиальной стенки, стойкой клеточной инфильтрации, гипертрофии гладкой мускулатуры, отложения интерстициального коллагена.

Хроническое воспаление в дыхательных путях приводит к повышению чувствительности и реактивности бронхов, то есть к повышению бронхоконстрикторного ответа на различные экзогенные и эндогенные стимулы, выполняющие роль триггеров. Таким образом, несмотря на важную роль в патогенезе заболевания повышенной реактивности бронхов, последняя рассматривается как вторичное звено патогенеза, реализующееся при наличии хронического воспаления дыхательных путей. Поэтому «платой» за несвоевременно взятый под контроль воспалительный процесс является увеличение чувствительности бронхиального дерева к целому ряду стимулов с развитием состояния хронической гиперреактивности бронхов и прогрессированием признаков бронхиальной обструкции [16].

Классификация

До изложения вопросов этиологии и патогенеза целесообразно рассмотреть классификацию БА, в частности, назвать основные формы заболевания, поскольку этиология и механизмы развития отдельных форм БА существенно различаются.

319

Существует общепринятая классификация БА, представленная в Международной классификации болезней X пересмотра (1992).

J 45.0. Астма

J 45.0. Преимущественно аллергическая астма

Аллергический бронхит Аллергический ринит с астмой Атопическая астма Экзогенная аллергическая астма Сенная лихорадка с астмой

J 45.1. Неаллергическая астма

Идиосинкразическая астма Эндогенная неаллергическая астма

J 45.8. Смешанная астма

J 45.9. Неуточненная астма

Астматический бронхит Поздно возникшая астма

J 46. Астматический статус

Тяжелая острая астма В Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы

(GINA – ДЖИНА, 2002) [4] указанная классификация как таковая не используется. Разбираются в основном две формы БА: экзогенная аллергическая астма, которая не отделяется от атопической, поскольку при обеих формах имеется единый механизм развития, и эндогенная, преимущественно неаллергическая, астма. Первую форму чаще называют экзогенной, вторую – эндогенной астмой.

Мы будем пользоваться понятиями экзогенная и атопическая (согласно отечественной классификации, неинфекционно-аллергическая) астма как синонимами, хотя на самом деле экзогенная астма в редких случаях обусловлена неиммунологическими и, следовательно, неаллергическими механизмами за счет способности некоторых химических веществ вызывать дегрануляцию тучных клеток или активировать систему комплемента неиммунологическим путем. Эндогенной ас-

320

тме в отечественной литературе соответствует инфекционно-зависимая форма БА. К неаллергической, а именно идиосинкразической астме, относится «аспириновая» астма.

Таким образом, можно выделить следующие основные формы заболевания: экзогенная, эндогенная и «аспириновая» астма.

Г. Б. Федосеев, помимо указанных трех форм бронхиальной астмы, выделяет также дисгормональный, нервно-психический, холинергический и аутоиммунный варианты, которые существенно дополняют наши представления о механизмах развития БА. Кроме того, во многих странах выделяют астму физического усилия (постнагрузочный бронхоспазм). Вместе с тем, необходимо отметить, что механизмы, лежащие в основе развития этих вариантов, как правило, являются вторичными, они присоединяются к экзогенной или эндогенной формам.

При дисгормональном варианте имеется связь развития и обострения БА не только со снижением функции коры надпочечников, но и с дизовариальными нарушениями. О нервно-психическом механизме патогенеза БА говорят в том случае, когда нервно-психические факторы способствуют провокации и фиксации астматических симптомов, включаются в патогенез заболевания. Холинергический вариант связан с повышенной активностью парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. При аутоиммунном варианте имеется сенсибилизация к антигенам легочной ткани.

Выделение патогенетических вариантов имеет большое практическое значение. По нашему мнению, в изучении различных патогенетических форм БА отечественная пульмонология значительно опережает международные разработки.

В ДЖИНе-2002 предложена также классификация бронхиальной астмы по тяжести течения болезни [4]. Консенсус рекомендует оценивать тяжесть состояния на момент данного обострения болезни. Такая оценка тяжести, как мы увидим в дальнейшем, непосредственно определяет выбор тактики лечения. При определении степени тяжести учитываются:

321

1)клинические признаки (частота, выраженность и время возникновения затруднений дыхания и приступов удушья);

2)результаты исследования ОФВ1 или ПСВ и их суточный разброс;

3)характер и объем применяемой терапии, требующейся для снятия обострения и поддержания контроля заболевания.

Выделяют 4 степени тяжести течения заболевания: интермиттирующее,

легкое персистирующее, персистирующее средней тяжести и тяжелое персистирующее течение (табл. 1).

Таблица 1

Классификация бронхиальной астмы по степени тяжести1 на основании клинических симптомов до начала терапии2

СТУПЕНЬ 1: Интермиттирующая бронхиальная астма

■Перемежающиеся кратковременные симптомы реже 1 раза в неделю. Ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц

■Нормальные или близкие к нормальным величины ОФВ1 или ПСВ (≥ 80 % от должных значений) в период между обострениями. Суточный разброс ПСВ или ОФВ1 < 20 %

■Потребность в β2-агонистах короткого действия < 3 раз в неделю

СТУПЕНЬ 2: Легкая персистирующая бронхиальная астма

■Симптомы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день. Ночные симптомы чаще 2 раз в месяц

■Обострения могут снижать физическую активность и нарушать сон. Легкие персистирующие симптомы

■ОФВ1 или ПСВ ≥ 80 % от должного. Суточный разброс ПСВ или ОФВ1 20-30 %

СТУПЕНЬ 3: Персистирующая БА средней тяжести

■Ежедневные симптомы. Ночные симптомы > 1 раза в неделю

■Обострения могут приводить к ограничению физической активности и нарушению сна. Ежедневное использование ингаляционных β2-агонистов короткого действия

■ОФВ1 или ПСВ 60-80 % от должного. Суточный разброс ПСВ или ОФВ1 > 30%

СТУПЕНЬ 4: Тяжелая персистирующая бронхиальная астма

■Ежедневные симптомы. Частые ночные симптомы

■Частые обострения. Ограничение физической активности

■ОФВ1 или ПСВ ≤ 60 % от должного. Суточный разброс ПСВ или ОФВ1 > 30 %

1При определении степени тяжести достаточно наличия одного из признаков тяжести: больной должен быть отнесен к самой тяжелой степени, при которой встречается какой-либо признак. Отмеченные в данной таблице характеристики являются общими и могут перекрываться, поскольку течение БА крайне вариабельно, более того, со временем степень тяжести у конкретного больного может меняться.

2Больные с любой степенью тяжести БА могут иметь легкие, среднетяжелые или тяжелые обострения. У ряда больных с интермиттирующей БА наблюдаются тяжелые и угрожающие жизни обострения на фоне длительных бессимптомных периодов с нормальной легочной функцией.

322

И наконец, классификация предусматривает выделение четырех фаз течения заболевания: фазу обострения, нестабильной ремиссии, ремиссии и стабильной ремиссии. О стабильной ремиссии говорят в тех случаях, когда в течение двух и более лет отсутствуют проявления болезни.

В диагнозе при экзогенной БА необходимо указать внелегочные проявления атопии (аллергический ринит, аллергическая риносинусопатия, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит) и «виновный» аллерген (аллергены), а при эндогенной астме – характер воспалительного заболевания, чаще со стороны бронхолегочной системы. При каждой форме при наличии зависимости от приема ГКС вслед за указанием патогенетического варианта пишется «гормонозависимая».

Примеры формулировки диагнозов

1.Бронхиальная астма, экзогенная форма, персистирующая средней тяжести, фаза обострения. Аллергический ринит. Повышенная чувствительность к аллергенам домашних клещей. Дыхательная недостаточность I степени.

2.Бронхиальная астма, смешанная форма (экзогенная, эндогенная), гормонозависимая, персистирующая тяжелого течения, фаза обострения. Хронический гнойный обструктивный бронхит в фазе обострения. Дыхательная недостаточность II степени.

3.Бронхиальная астма, экзогенная форма, интермиттирующая легкого течения, ремиссия. Аллергический ринит. Сенсибилизация к бытовым и пыльцевым (злаки) аллергенам.

4.Бронхиальная астма, смешанная форма (экзогенная, аспириновая), персистирующая средней тяжести, фаза обострения. Дыхательная недостаточность I степени.

Этиология

Бронхиальная астма является мультифакториальным заболеванием. В международном руководстве по бронхиальной астме (GINA, 2002) предложено выделять внутренние и внешние факторы риска развития БА. Внутренние факторы

323

обусловливают предрасположенность человека к развитию БА, а внешние факторы вызывают развитие БА у предрасположенных к этому людей или приводят к обострению заболевания.

Внутренние факторы (или врожденные характеристики организма) включают генетическую предрасположенность к развитию БА или сенсибилизации, а также атопию, гиперреактивность дыхательных путей, пол и расу.

Существуют веские доказательства, что БА является наследственным заболеванием. В большом количестве исследований продемонстрирован более высокий уровень распространенности БА и связанного с ней фенотипа у детей, чьи родители страдают БА, по сравнению с детьми, родители которых не имеют этого заболевания. Так, имеются данные, что риск развития аллергического заболевания у ребенка, один из родителей которого страдает этим заболеванием, составляет 50 % и возрастает до 65 %, если оба родителя болеют аллергическими болезнями. Большое количество исследований близнецов показало: частота встречаемости БА, экземы и пыльцевой аллергии значительно выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, что предполагает строгую связь с генетическими факторами. В популяционных исследованиях близнецов оцениваемое влияние генетических факторов составляет 35-70 % в зависимости от популяции и дизайна исследования.

Известно, что если распространенность БА в общей популяции составляет 4-10 %, то среди родственников первой степени родства она возрастает до 2025 % [4, 8].

Однако, несмотря на интенсивные усилия ученых и возможности молекулярной биологии и генетики, конкретные гены, вовлеченные в наследование атопии и БА, не идентифицированы. Тем не менее, результаты многочисленных исследований предоставили подтверждения того, что в этиопатогенез БА могут быть включены многие гены, а также идентифицированы хромосомные зоны, вероятно, укрывающие гены, определяющие предрасположенность к БА. Так, показано, что у больных БА с повышенной частотой встречаются антигены В13, В21, В35 DR5 и обнаружена связь антигенов В35, В40 с тяжестью заболевания [4, 13].

324

В настоящее время описаны гены-кандидаты* человека, имеющие определенную связь с различными факторами патогенеза БА. Обнаружено несколько генов в 11, 12, 13 хромосомах, связанных с повышенной продукцией IgE и атопией. Отмечена связь между 1l, 13 хромосомами и повышенной продукцией общего и специфического IgЕ и положительным внутрикожным тестом на аллергены. Выявлено, что в 12 хромосоме находятся кандидатные гены, кодирующие продукцию интерферона, фактора роста тучных клеток и инсулиноподобного фактора роста-1, которые могут играть важную роль в развитии атопии. Получены данные о роли 14 и 19 хромосом [4, 8].

Была высказана гипотеза о том, что предрасположенность к БА связана с мутациями кластеров генов, расположенных в 5 хромосоме, регулирующих цитокиновый профиль. Некоторые гены, локализованные на длинном плече хромосомы 5q, могут играть важную роль в развитии и прогрессировании аллергического воспаления. В первую очередь это относится к генам, кодирующим цитокины: IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13, гранулоциты - макрофаги - колониестимули-

рующий фактор (GM-CSF).

Хотелось бы отметить, что IL-4 играет существенную роль в аллергической иммунной реакции как за счет переключения клеточного ответа Т-хелперов в сторону Th2 - подобных клеток, так и путем влияния на индукцию выработки IgE В- лимфоцитами.

В хромосоме 5q расположен также ген, отвечающий за формирование бронхиальной гиперреактивности.

Принадлежность БА к мультифакториальному заболеванию существенно осложняет генетические исследования этой патологии, поскольку число генов, ответственных за ее клиническую манифестацию, достаточно велико. Существуют две основные стратегии определения этих генов: позиционное клонирование и изучение генов-кандидатов.

* Так называются гены, роль которых в развитии заболевания ещё окончательно не подтверждена.

325

Впервом случае проводят анализ сцепления заболевания или его наиболее важных клинических признаков, или фенотипов (для БА это, прежде всего, показатели реагинового статуса и реактивности бронхов, параметры легочной функции), с генетическими маркерами, положение которых на хромосомах человека известно.

При втором подходе, исходя из знания механизмов болезни, выбирают гены, белковые продукты которых оказываются включенными в различные звенья

еепатогенеза. После того, как спектр этих генов определен, проводят анализ ассоциаций различных их молекулярных вариантов (аллелей) с исследуемым заболеванием или клиническими фенотипами. При этом предполагается, что разные аллели обусловливают либо разную структуру белковых продуктов, либо разный уровень экспрессии генов (т.е. обеспечивают неодинаковый уровень белкового продукта), что в конечном итоге может привести к патологии [3].

Следует отметить, что в настоящее время имеются ограниченные возможности использования генетических маркеров для профилактики БА.

Атопия (atopia – греч. нечто необычное, странность) – это важнейший фенотип БА. Под атопией понимается необычный иммунный ответ организма (продуцирование повышенного количества специфического IgE) на воздействие аллергенов окружающей среды. Верифицируется атопия в клинических и эпидемиологических исследованиях тремя методами: кожными аллергопробами, высоким уровнем IgE сыворотки крови (более 100 МЕ/мл), эозинофилией крови. Атопия является наиболее важным внутренним фактором, предрасполагающим людей к развитию БА.

Впопуляционных эпидемиологических исследованиях было показано, что 50 % случаев БА имеют отношение к атопии. Связь между проявлением сенсибилизации и развитием в дальнейшем БА зависит от возраста. Так, большинство детей, у которых гиперчувствительность к аэроаллергенам проявилась в первые 3 года жизни, в дальнейшем болеют БА, в то время как у детей, у которых гиперчувствительность проявилась после 8-10 летнего возраста, риск развития БА ненамного выше, чем у несенсибилизированных детей. Однако, несмотря на то, что

326

популяционные исследования предполагают связь между распространенностью атопии и БА, атопию следует рассматривать только как один из факторов, пусть даже очень важный (но не обязательный) для развития заболевания.

Гиперреактивность дыхательных путей – это состояние, при котором име-

ет место увеличенная реакция бронхов (бронхоспазм) в ответ на воздействие специфических (аллергенов) и неспецифических стимулов (биологически активных веществ: гистамина, ацетилхолина, метахолина, карбохолина; физической нагрузки и аэрополютантов), которое является фактором риска для БА. Это состояние имеет наследственный компонент и тесно связано с уровнем IgE в сыворотке и воспалением дыхательных путей. Тенденция к выработке повышенного количества общего IgE наследуется совместно с гиперреактивностью дыхательных путей. Установлено, что ген, контролирующий гиперреактивность бронхов располагается в 5q хромосоме, рядом с геном, регулирующим уровень IgЕ в сыворотке крови

[4, 8].

Предполагают, что гиперреактивность дыхательных путей предшествует развитию БА. Интересно отметить, что гиперреактивность дыхательных путей, протекающая без клинических симптомов и выявляющаяся с помощью провокационных тестов, связана с воспалением и перестройкой дыхательных путей, что также предшествует развитию БА.

Внешние факторы. С некоторой долей условности внешнесредовые факторы риска можно разделить на следующие группы:

Аллергены – причинно-значимые антигены, вызывающие сенсибилизацию дыхательных путей (бытовые, эпидермальные, пыльцевые, профессиональные и др.);

Адъюванты – усугубляющие факторы, повышающие риск развития БА при воздействии причинного фактора (полютанты, ирританты, в том числе курение);

Триггеры – факторы риска, вызывающие обострение БА путем стимуляции воспаления и/или развития бронхоспазма (аллергены, респираторная инфекция, метеоусловия, полютанты, ирританты);

327

Нервно-психические стрессовые воздействия.

Дефицит защитных факторов («гигиеническая» гипотеза). Согласно данной гипотезе, рецидивирующие инфекции (бактериальные и глистные) у детей дают мощный стимул иммунной системе на ориентацию иммунного ответа в сторону Th1профиля лимфоцитов, что способствует предупреждению развития сенсибилизации [6]. Развитие детей в «чистом» окружении, свободном от паразитов, бактерий и вирусов (кроме вируса кори и респираторно-синцитиального вируса) приводит к «иммунным» отклонениям. Увеличение уровня БА на Западе связывают с тотальной вакцинацией и снижением числа детских инфекций [22].

Аллергены и профессиональные сенсибилизирующие агенты рассматриваются как наиболее важные причины БА, поскольку они могут первоначально сенсибилизировать дыхательные пути и провоцировать начало БА и в дальнейшем поддерживать развитие заболевания, вызывая появление астматических приступов. Чаще всего, по-видимому, БА развивается под воздействием аллергенов и/или профессиональных сенсибилизирующих агентов у предрасположенных к этому заболеванию или другим аллергическим заболеваниям людей.

Существуют доказательства того, что контакт с некоторыми аллергенами и химическими соединениями может действительно быть причиной болезни, по крайней мере, у некоторых пациентов. Так известно, что БА развивается у большинства пациентов, подвергшихся ужалению пчел, воздействию солей платины и биологических ферментов на рабочем месте.

К аллергенам помещений относят аллергены клещей домашней пыли, животных, тараканов и грибов. В наши дни количество домашних аллергенов возросло в развитых странах, где дома изолируются, подогреваются, охлаждаются, увлажняются, заполняются коврами. Эти изменения сделали дома идеальным местом для жилья не только домашних клещей, тараканов и других насекомых, но и для размножения плесени и бактерий.

Считается, что клещи домашней пыли являются наиболее распространенными во всем мире бытовыми аллергенами, ассоциированными с БА. Основными видами домашнего клеща являются пироглифиды: Dermatophagoides pteronissinus,

328

D.farinae, D.microceros и Euroglyphus mainei, которые представляют 90 % всех ви-

дов клещей домашней пыли в районах с умеренным климатом. Клещи обитают на слущенных клетках эпидермиса человека и животных, на которых колонизируются также грибы, дрожжи и бактерии, и имеют обыкновение заселять ковры, матрасы, подушки, мягкую мебель.

Аллергены клеща домашней пыли присутствуют во всех частях его тела, секрете, продуктах жизнедеятельности и представлены цистеиновыми и сериновыми протеазами, а также амилазой. Эти аллергенные энзимы были обнаружены в фекалиях клещей, большинство из них обладает протеолитической активностью, в связи с чем они могут иметь доступ к иммунокомпетентным клеткам.

Вотдельных районах и среди некоторых этнических групп сенсибилизация

каллергенам тараканов может быть такой же распространенной, как и сенсибилизация к аллергенам клещей домашней пыли. Наиболее распространенными видами тараканов являются американский таракан (Periplaneta americana), немецкий таракан (Blatella germanica), азиатский таракан (В. orientalis), причем аллергены немецкого и американского тараканов изучены, и их присутствие в домашней пыли может быть изучено с помощью моноклональных антител.

Домашние теплокровные животные являются источниками аллергенов, находящихся в секретах (слюне), экскретах (моче) и слущенном эпителии.

Аллергены шерсти кошек являются мощными сенсибилизирующими агентами для дыхательных путей человека. Основной аллерген (белок) обнаружен в шерсти кошек, в секрете сальных желез и в моче, но не в слюне. Этот аллерген, благодаря маленьким размерам частиц (около 3-4 микрон в диаметре), легко переносится по воздуху и вызывает появление респираторных симптомов (кашель, одышку, сухие хрипы) у людей, сенсибилизированных к аллергену кошки. Наибольшее количество этих аллергенов определяется в домах, где содержатся кошки. Одежда владельцев кошек является средством переноса аллергена-белка в среду, где нет кошек.

329

Основные аллергены собак были выделены из собачьей шерсти и перхоти, при этом оказалось, что около 30 % больных аллергическими заболеваниями имеют положительные тесты с аллергенами собак.

Плесневые и дрожжевые грибы могут играть роль бытовых аэроаллергенов. Темные, влажные, плохо проветриваемые помещения являются оптимальным местом для роста грибов. Грибы хорошо растут внутри систем, используемых для охлаждения, обогрева и увлажнения, причем домашние увлажнители представляют особый риск для роста грибов внутри помещения и загрязнения воздуха. Наиболее распространенными грибами в помещениях являются Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporium и Candida.

Аллергены пыльцы в основном, находятся в пыльце деревьев, кустарников и трав (луговых и сорняков). Концентрация пыльцы в воздухе различается в зависимости от местоположения и атмосферных условий. Установлено, что в европейской части России наиболее распространенными аллергенами являются антигены пыльцы сорных злаков (тимофеевки, овсяницы, ежи, лисохвоста, мятлика, пырея и др.), деревьев (орешника, ольхи, березы, дуба, вяза), сорняков (полыни, лебеды). На юге России основные аллергены представлены пыльцой амброзии, полыни, подсолнечника и кукурузы. В Сибири доминирует пыльца деревьев (береза, тополь, ольха, ива), злаков (тимофеевка, овсяница, ежа, полевица и др.) и сорных трав (лебеда, полынь).

В центральных районах России отмечаются три пыльцевые волны: весенняя (с середины апреля до конца мая), связанная с цветением деревьев; летняя (начало июня - конец июля), обусловленная пыльцой луговых трав; летне-осенняя, характеризуемая появлением в воздухе большого количества пыльцы сорняков.

Не совсем ясно, каким образом аллергены пыльцы проникают в бронхиальное дерево, поскольку они находятся в частицах большого размера, но совершенно очевидно, что у части больных аллергены пыльцы вызывают обострение заболевания.

Плесневые и дрожжевые грибы (природные) могут также играть роль аэроаллергенов, являющихся в зонах с умеренным климатом сезонными аллергенами,

330

причем некоторые виды распыляют споры в теплые, сухие дни, другие усиливают спорообразование в осенние дождливые дни.

Постоянно пополняемый список в настоящее время включает более 360

профессиональных сенсибилизирующих агентов, в том числе латекс. Они обычно классифицируются в соответствии с молекулярным весом. Доказано, что сенсибилизирующее действие и последующее развитие БА вызывают высокомолекулярные вещества. От профессиональной БА следует отличать бронхообструктивный синдром, развивающийся при остром воздействии на дыхательные пути раздражающих газов на рабочем месте или в результате несчастного случая, что может индуцировать длительно сохраняющуюся гиперреактивность дыхательных путей.

Развитию БА может способствовать также загрязнение атмосферного воздуха аэрополютантами, которые выступают в роли адъювантов и триггеров. К наиболее распространённым аэрополютантам относятся двуокись серы, озон и окислы азота, которые в определённых концентрациях могут вызывать бронхоконстрикцию, транзиторное повышение гиперреактивности бронхиального дерева и влиять на аллергический ответ. Существует немало достоверных доказательств того, что аэрополютанты напрямую связаны с увеличением распространенности БА в индустриально-развитых странах.

Воздействие выхлопных газов автомобильного транспорта, особенно работающего на дизельном топливе, может вызывать обострение предшествующих аллергических заболеваний, но не обязательно приводить к развитию новых случаев БА или других проявлений атопии. Было выявлено, что частицы дизельного топлива адсорбируют аллергены пыльцы трав на своей поверхности и поэтому могут действовать как потенциальные переносчики аллергенов пыльцы в легкие, причем в этом случае антигенная активность пыльцевого аллергена может быть усилена полютантами автомобильного выхлопа.

Основными индикаторами загрязнения воздушной среды, которые определяются в Европейских странах, являются: двуокись серы, окислы азота, углекис-

331

лый газ, мелкие частицы, летучие органические соединения и токсичные металлы (свинец, мышьяк, кадмий, никель, ртуть).

Триггеры (от английского слова «триггер» – пустить в ход, привести в движение) – это пусковые факторы, которые вызывают обострение БА путем стимуляции воспаления или провоцирования острого бронхоспазма, или того и другого. У каждого индивидуума в каждое конкретное время триггерами могут быть разные факторы. Они включают длительное воздействие причинных факторов (аллергены или профессиональные агенты), к которым уже сенсибилизированы дыхательные пути пациента с БА.

К триггерам относятся также воздействие физических нагрузок, холодного воздуха, раздражающих газов (ирритантов), аэрополютантов, изменение погоды, чрезмерные эмоциональные нагрузки. Кроме того, обострение БА могут вызвать респираторные инфекции (вирусные и бактериальные), болезни верхних дыхательных путей (риниты, синуситы, полипоз носа), гастроэзофагеальный рефлюкс, менструация и беременность, лекарственные препараты.

Патогенез

Современная концепция патогенеза БА постулирует, что в его основе, вне зависимости от степени тяжести заболевания, лежит хронический специфический воспалительный процесс в бронхиальной стенке, приводящий к спазму, отеку сли-

зистой, гиперсекреции слизи и бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных триггеров. Для воспаления дыхательных путей при БА характерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхиального дерева количества активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов, а также дендритных клеток и тромбоцитов [1, 6, 7, 18].

Воспалительный процесс протекает по типу IgE-обусловленных аллергических реакций, которые условно подразделяют на острые и хронические. В патогенезе различных форм БА важную роль играют нейрогенные механизмы воспаления. Исходом воспалительного процесса являются необратимые морфологические изменения легочной ткани (ремоделирование).

332

Основным этапом развития аллергической реакции является нарушение соотношения субпопуляций лимфоцитов (Th1- и Th2-клеток), приводящее к поляризации Th2-клеток.

Т-клетки играют центральную роль в антигензависимом воспалении. Процесс распознавания антигена осуществляется с участием молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA): на CD4+- клетках (Т-хелперах) и CD8+- клетках (цитотоксических Т-лимфоцитах).

Активированные CD4+- и CD8+- лимфоциты продуцируют широкий спектр медиаторов, включая цитокины, которые способны регулировать дифференцировку, миграцию, накопление и активацию гранулоцитов на поверхности слизистой оболочки дыхательных путей. Продукты активированных Т-клеток могут влиять и на продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами, а также на миграцию, аккумуляцию и активацию эозинофилов [17, 18, 22].

Т-клетки, продуцирующие IL-2, интерферон и фактор некроза опухоли (TNF), относятся к Т-хелперам первого типа (Th1), а Т-клетки, продуцирующие

IL-4, IL-5 , IL-9, IL-13 и IL-16, относятся к Т-хелперам второго типа (Th2). Th2-

клетки при аллергических заболеваниях, в частности при БА, обеспечивают выработку В-клетками специфических иммуноглобулинов различных классов, в частности IgE. Цитокины, секретируемые Th2-клетками, способствуют миграции и накоплению эозинофилов в очаге воспаления, созреванию тучных клеток и развитию тканевой эозинофилии при бронхиальной астме [1, 6, 9].

Контакт IgE с антигеном (аллергеном) на поверхности слизистой бронхов инициирует секрецию медиаторов воспаления (гистамин, пероксидаза, хемотаксические факторы, простагландины, лейкотриены и кинины) из тучных клеток, базофилов и макрофагов в течение нескольких минут. Эти медиаторы вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов, повышают проницаемость микрососудов, увеличивают секрецию слизи в бронхах и привлекают в бронхи другие воспалительные клетки.

В то время, как воспалительные медиаторы, подобные гистамину и лейкотриенам, играют важную роль в формировании острого и подострого воспалитель-

333

ного ответа и при обострении БА, цитокины играют доминирующую роль в поддержании хронического воспаления.

К числу особенно значимых при бронхиальной астме цитокинов относятся лимфокины, продуцирумые Т-лимфоцитами; IL-3, необходимый для выживания тучных клеток в тканях; IL-4, стимулирующий продукцию IgЕ В-лимфоцитами; IL-13, действующий подобно IL-4, который очень важен для дифференцировки и выживания эозинофилов, а также привлечения их в очаг воспаления. IL-2 вовлечён в дифференцировку Th2-клеток и поэтому играет ведущую роль инициации развития атопии [6, 17].

Таким образом, в формировании хронического воспалительного процесса в дыхательных путях у больных БА участвуют различные клетки, выделяющие большое количество биологически активных веществ, вызывающих развитие и персистенцию воспаления.

Очень важно, что признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания, а их выраженность коррелирует с клиническими симптомами, характеризующими тяжесть заболевания. Это указывает на не-

обходимость длительного, иногда пожизненного приёма противовоспалительных препаратов, несмотря на отсутствие симптомов БА.

Результатами острого и хронического аллергического воспаления в дыхательных путях являются структурные и функциональные нарушения, характерные для БА. В последние годы большой интерес вызывают структурные изменения в дыхательных путях, называемые «ремоделированием», которые проявляются необратимыми нарушениями функции дыхания у некоторых больных БА. Однако многие больные, длительно страдающие БА, на протяжении всей жизни сохраняют нормальную (или незначительно сниженную) функцию легких, что позволяет предположить важную роль генетических факторов в развитии структурных изменений.

Ремоделирование характеризуется увеличением массы гладких мышц, застоем в сосудистом русле и гипертрофией слизистых желез, приводящей к утолщению стенки и уменьшению диаметра просвета бронхов, повышенной секрецией

334

слизи и воспалительного экссудата, что препятствует поступлению воздушного потока в легкие и приводит к повышению поверхностного натяжения альвеол.

Наряду с гипертрофией гладких мышц, важным компонентом утолщения стенок является застой в сосудах, который также приводит к уменьшению диаметра бронхов. Избыточная секреция слизи является результатом не только гипертрофии слизистых желез, но и гиперплазии бокаловидных клеток. При астме повышенная продукция слизи вместе с воспалительным экссудатом формирует клейкие, вязкие пробки, которые блокируют просвет бронхов.

Несмотря на ведущую роль провоспалительных механизмов в патогенезе БА, немаловажное значение имеет, по-видимому, и снижение активности противовоспалительных механизмов. Известно, что глюкокортикоидная недостаточность способствует развитию бронхиальной астмы. Кортизол может превращаться в неактивный кортизон под воздействием фермента дегидрогеназы, который продуцируется в дыхательных путях и способствует развитию местной глюкокортикоидной недостаточности и тяжелому течению БА.

Некоторые цитокины также обладают противовоспалительным действием. Так, IL-12 и γ-интерферон стимулируют образование Th1-лимфоцитов и угнетают образование Th2-клеток, что сопровождается снижением активности эозинофильного воспаления. Наряду с этим, имеются доказательства, что экспрессия IL-12 у больных БА снижена [4, 8, 13].

Таким образом, в основе патогенеза БА лежит хроническое воспаление, в котором принимают участие многие клетки воспаления и более 100 провоспалительных медиаторов, приводящих к развитию таких патологических синдромов, как гиперреактивность бронхов, бронхоконстрикция, гипертрофия гладких мышц и слизистых желез, гиперсекреция слизи и образование слизистых пробок в просвете бронхов, отек слизистой оболочки и ее инфильтрация активированными клетками, активация чувствительных нервов и ремоделирование бронхов (перестройка морфологических структур легочной ткани – гибель эпителиального покрова, утолщение базальной мембраны и стенок бронхов, гипертрофия гладкой

335

мускулатуры, избыточная васкуляризация слизистых оболочек дыхательных путей).

Этиология и патогенез экзогенной астмы

При экзогенной астме выделяют следующие факторы, приводящие к развитию и прогрессированию заболевания (в материалах консенсуса они названы «факторами риска, имеющими отношение к развитию заболевания»): предрасполагающие, причинные, усугубляющие и факторы, которые вызывают обострение БА (триггеры).

I. Предрасполагающие факторы обусловливают склонность человека к болезни. Основным предрасполагающим фактором является атопия. Она генетически детерминирована, передается по наследству по аутосомно-доминантному типу, что подтверждено обнаружением патологического гена в XI паре хромосом. Данный ген может проявлять свой эффект в случае передачи его от матери. Правда, в последнее время предполагается комплексный путь передачи атопии через многие гены и возможность наследования от обоих родителей. Атопия выявляется в популяции у 30-50 % обследованных, что в 3-6 раз выше распространённости БА. Теоретически каждый, страдающий атопией, может заболеть БА или другим аллергическим заболеванием.

II. Причинные факторы при наличии у человека атопии сенсибилизируют дыхательные пути и вызывают начало заболевания. Они названы индукторами. К ним относятся вдыхаемые вещества антигенной и неантигенной природы, которые у лиц с атопией могут выступать в качестве аллергенов. К индукторам относится и аспирин при аспириновой астме. Наибольшее значение имеют следующие ингаляционные аллергены.

1. Домашняя пыль, которая состоит из многих органических и неорганических компонентов (различные волокна, пыльца, споры плесени, насекомые и их фекалии, перхоть млекопитающих и т. д.), но основную часть аллергенов домашней пыли составляют аллергены не видимых невооруженным глазом домашних клещей, наиболее часто клеща Dermatophagoides pteronyssinus. Клещи питаются чешуйками эпидермиса и являются спутниками человека. Продолжительность их

336

жизни 2-3 месяца. В 1 г пыли может содержаться несколько тысяч клещей. Наибольшее скопление клещей имеется в матрацах, одеялах, подушках, а также в коврах и мягкой мебели. Максимальной аллергенной активностью обладают испражнения клещей.

2.Шерсть и перхоть животных (кошки, собаки, коровы, свиньи, кролики, овцы). Особенно сильными аллергенами являются перхоть и шерсть хомяка, морской свинки, лошади.

3.Волосы и перхоть человека.

4.Перо птиц (подушки, домашняя птица, птицы в клетках).

5.Дафнии (сухой корм для аквариумных рыб), аллергены которых обладают сильной сенсибилизирующей способностью. При наличии у человека атопии контакт с дафниями почти в 100 % приводит к развитию респираторного аллергоза (аллергического ринита или БА).

6.Частицы тел и выделения насекомых (тараканов, пчел, бабочек и т.д.). Помимо перечисленных выше аллергенов животного происхождения к раз-

витию экзогенной БА могут приводить ингаляционные аллергены растительного происхождения, содержащиеся в пыльце растений, плесневых и дрожжевых грибах, муке.

Аллергические заболевания, связанные с сенсибилизацией пыльцой растений, называются поллинозами (лат. pollinis - пыль, пыльца). Кроме пыльцевой бронхиальной астмы, к ним относятся аллергический ринит и конъюнктивит, развивающиеся в период цветения растений. Пыльцевая астма характеризуется сезонностью, связанной с периодом цветения растений, часто сопутствующим риноконъюнктивитом.

Аллергия к спорам плесневых грибов, по мнению ряда авторов, по частоте не уступает поллинозам. При этом наибольшее значение имеют широко распространенные непатогенные для человека грибы, споры которых, находясь в воздухе, при вдыхании вызывают БА.

Причинными факторами экзогенной БА могут быть также различные химические вещества (красители меха, моющие средства, парфюмерные изделия и т.

337

д.) и лекарства, в основном антибиотики и ферменты, преимущественно при условии воздействия на организм ингаляционным путем, главным образом, в условиях профессионального контакта (профессиональная экзогенная астма).

По классификации Gell и Coombs (Геля и Кумбса) выделяют 4 типа аллергических реакций:

1)анафилактический (синонимы – атопический, реагиновый, аллергическая реакция немедленного типа, IgЕ-опосредованный, хотя последний термин не совсем точный, так как некоторые антитела (реагины) относятся к IgG);

2)цитотоксический;

3)иммунокомплексный (по типу феномена Артюса);

4)гиперчувствительность замедленного типа.

В основе патогенеза экзогенной БА лежит аллергическая реакция I типа. Механизм развития аллергического воспалительного процесса в респираторном тракте объясняется следующим образом. Ингаляционные аллергены прежде всего активируют Т-лимфоциты, усиливая их хелперную функцию. Благодаря этому резко повышается секреция В-лимфоцитами специфического IgЕ (антител к конкретным аллергенам), который прикрепляется к специфическим рецепторам на мембране тучной клетки, а также базофилов, зозинофилов, макрофагов и тромбоцитов, активируя их. Это сопровождается выбросом медиаторов (гистамина, серотонина, лейкотриенов, хемотаксических факторов, ферментов, простагландинов (ПГ) особенно ПГF2α и др.), запускающих воспалительный процесс. Эти же медиаторы при обострении болезни, то есть при увеличении их количества, приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, отеку слизистой оболочки, гиперсекреции вязкой слизи. Клинически это проявляется приступами удушья. Морфологически в этот период в стенке бронхов увеличивается инфильтрация эозинофилами, тучными клетками, нейтрофилами и другими клетками.

Помимо этого, Т-лимфоциты дыхательного тракта, стимулированные аллергенами, у лиц с атопией могут и непосредственно (минуя В-лимфоциты) оказывать провоспалительное действие за счет выделения специфических цитокинов. Одни из них вызывают активацию тучных клеток с последующим выделением

338

медиаторов, другие – активацию полиморфнонуклеарных лейкоцитов и, что особенно важно, Т-лимфоциты в этих условиях начинают продуцировать интерлейкины, оказывающие отчетливое воспалительное действие. Таким образом, Т-лимфоциты не только вызывают, но и поддерживают аллергический воспалительный процесс в дыхательных путях. Схематично аллергическая реакция анафилактического типа проходит 3 стадии, установленные академиком А. Д. Адо: иммунологическая, патохимическая (выделение медиаторов), патофизиологическая (развитие клинических проявлений под влиянием медиаторов). Однако иммунологические реакции, характеризующие I стадию, как это следует из материалов консенсуса, являются более сложными, чем это представлялось ранее.

Развитие приступов удушья и обострения болезни связаны с поступлением в организм аллергенов. Приступ удушья обычно развивается через 10-20 мин после ингаляции аллергена и при отсутствии лечения продолжается до 1,5-2 ч. В последнее время показано, что у 50 % больных, помимо ранней, развивается также поздняя аллергическая реакция, которая часто протекает тяжелее. Последняя начинается через 3-4 ч после воздействия аллергена, достигает максимума через 6-8 ч и продолжается до 24 ч. Причиной поздней аллергической реакции является высвобождение медиаторов из тучных клеток вследствие обострения воспалительного процесса в стенке бронхов. Отсюда становится понятным, почему бронхоспазмолитики не предупреждают позднюю реакцию, а выраженный протективный эффект оказывают противовоспалительные препараты – ГКС и интал. Из различных индукторов двойной ответ чаще вызывают аллергены домашней пыли.

Для понимания течения бронхиальной астмы и назначения рационального лечения важно помнить, что после воздействия аллергена резко повышается реактивность бронхов. Это состояние может продолжаться от нескольких дней до нескольких недель и месяцев. При наличии гиперреактивности бронхов приступы удушья могут возникать от неспецифических стимулов (вдыхание табачного дыма, запаха красок, жареных продуктов, холодного воздуха, при гипервентиляции, например при смехе, физической нагрузке и т. д.). Это позволяет понять, почему у

339

больного с экзогенной БА могут повторяться приступы удушья при отсутствии контакта с аллергеном.

III. Усугубляющие факторы повышают риск развития болезни при воздействии причинного фактора; они также могут увеличивать предрасположенность к астме. К ним относятся табачный дым (в основном за счет содержащихся в нем полициклических гидрокарбонов, окиси углерода, двуокиси углерода, окиси азота, окислов азота и акролеина), полютанты загрязненного атмосферного воздуха, производственных и бытовых помещений. Некоторые авторы к усугубляющим факторам относят ОРВИ за счет развития при респираторной инфекции гиперреактивности дыхательных путей. Однако большинство исследователей отводят ОРВИ лишь роль триггера.

IV. Триггеры. Прежде всего, к триггерам относятся перечисленные выше причинные факторы, то есть аллергены, к которым дыхательные пути уже сенсибилизированы.

Триггерами также являются воздействия внешних факторов неаллергического характера, которые приводят к обострению БА в основном за счет наличия у больных гиперреактивности бронхов. К ним относят воздействие физической нагрузки. Ухудшение состояния могут вызвать вдыхание холодного воздуха, одеколона, духов, различных красок, горелого масла, бензина, химических веществ с резким запахом, раздражающих газов, древесного дыма, домашних аэрозолей, контакт с моющими средствами, воздействие изменений погоды и чрезмерной эмоциональной нагрузки. Ухудшения состояния могут вызвать ринит, синусит, менструация, беременность, так называемые пищевые добавки (пищевые консерванты, пищевые красители).

Особое место среди триггеров занимает респираторная вирусная инфекция. Обострение БА при ОРВИ объясняется различными механизмами. Во-первых, вирусная инфекция усиливает имеющийся при БА воспалительный процесс в бронхах, а также приводит к повреждению эпителия, что облегчает контакт аллергена с иммунокомпетентными клетками. Во-вторых, вирус потенцирует аллергический ответ на индукторы, что также увеличивает интенсивность воспалительного по-

340

вреждения стенки бронхов. И наконец, при ОРВИ могут образовываться вирусспецифичные IgЕ-антитела, которые по изложенным выше механизмам приводят к высвобождению медиаторов из клеток.

Этиология и патогенез эндогенной астмы

В материалах консенсуса этиология и патогенез эндогенной астмы не рассматриваются. Отечественные авторы связывают развитие эндогенной БА в основном с неиммунологическими (неаллергическими) механизмами. Как известно, общим механизмом развития любой формы БА является гиперреактивность бронхов, то есть их повышенная способность отвечать бронхоспазмом на различные стимулы. При экзогенной БА это связано с аллергическим воспалением бронхов и выбросом медиаторов. При эндогенной БА к гиперреактивности бронхов могут приводить следующие механизмы.

1.Эндогенная БА развивается или обостряется на фоне инфекции респираторного аппарата, чаще на фоне хронического бронхита, обострение которого связано с ОРВИ. Предполагают, что вирус вызывает слущивание эпителия до уровня базальной мембраны, вызывает повышение чувствительности афферентных сенсорных рецепторов блуждающего нерва, расположенных в подслизистом слое бронхов. Раздражение этих рецепторов приводит к сокращению гладкомышечных волокон и спазму бронхов, в основном крупных и средних, где преимущественно расположены холинорецепторы, увеличению секреции слизи и выделению гистамина из тучных клеток.

2.Одним из возможных механизмов развития эндогенной астмы является блокада β-адренорецепторов [4, 8, 16]. Как известно, нормальный тонус бронхов поддерживается равновесием между активностью α- и β2-адренорецепторов (последние локализуются преимущественно в бронхах, в то время как β1- адренорецепторы свойственны миокарду). Адренергический дисбаланс чаще развивается за счет блокады β-рецепторов.

У здорового человека стимуляция β-адренорецепторов сопровождается активацией аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ, который за счет влияния на кальциевый канал в мембране приводит к

341

расширению бронхов. Образовавшийся цАМФ гидролизуется (разрушается с участием воды) фосфодиэстеразой. Таким образом, повысить содержание цАМФ в клетке и расширить бронхи можно либо β-агонистами, которые активируют аденилатциклазу, либо ксантиновыми препаратами (КП), которые ингибируют фосфодиэстеразу*.

В последние годы показано, что нормальный тонус бронхов определяется соотношением циклических нуклеотидов – цАМФ и цГМФ; последний образуется под влиянием гуанилциклазы при раздражении холинергических рецепторов.

Установлено, что к повышенной реактивности бронхов и приступам удушья может приводить β-адренергическая блокада. Этот ферментативный дефект может быть врожденным и генетически детерминированным, но нередко развивается вторично на фоне ХНЗЛ и БА.

3.В настоящее время система иннервации дыхательных путей представляется более сложной. Помимо холинергического и адренергического механизмов, установлены так называемые неадренергические-нехолинергические пути нервной регуляции бронхов, осуществляемые с помощью особых медиаторов – нейропептидов. Некоторые раздражающие вещества вызывают обострение астмы не только за счет раздражения окончаний вагуса, но и путем стимуляции сенсорных нервов, что вызывает выброс нейропептидов. Нейропептиды увеличивают секрецию слизи, принимают участие в формировании бронхоспазма и других составляющих бронхообструктивного синдрома. Предполагают, что воспаление в бронхиальном дереве вызывает функциональные расстройства в неадренергиче- ской-нехолинергической системе иннервации.

4.Патогенез эндогенной астмы может быть связан с псевдоаллергическими реакциями, то есть такими реакциями, которые развиваются за счет выделения тех же медиаторов, что и в аллергических реакциях, но их образование не обусловлено иммунологическими нарушениями.

* В настоящее время в механизме действия КП ингибиции фосфодиэстеразы отводится второстепенная роль.

342

Другими словами, псевдоаллергические реакции проходят только две стадии: патохимическую и патофизиологическую. Клинически псевдоаллергические реакции не отличаются от аллергических.

Одной из причин развития псевдоаллергических реакций, приводящих к бронхиальной астме, является высвобождение медиаторов (гистамина и др.) из тучных клеток под влиянием медикаментов, при вдыхании химических веществ, холодного и горячего воздуха и воздействии других стимулов. Предполагается, что в основе таких реакций лежит нестабильность мембраны тучных клеток, имеющая врожденный или приобретенный характер.

Другой путь развития псевдоаллергических реакций обусловлен дефицитом первого компонента комплемента и активацией системы комплемента по альтернативному пути с образованием биологически активных фракций комплемента.

5. Некоторые авторы допускают возможность сенсибилизации к антигенам бактерий (об этом могут свидетельствовать положительные кожные тесты с бактериальными аллергенами), но до сих пор неизвестно, каким образом бактериальная аллергия приводит к развитию приступов астмы.

Указанные 5 механизмов формируют повышенную реактивность бронхов, при которой различные неспецифические раздражители (запах одеколона, красок, холодный воздух, обострение бронхиальной инфекции и другие триггеры) реализуют приступ удушья.

Отмеченные при эндогенной астме факторы патогенеза могут присутствовать и при экзогенной астме в качестве дополнительных патогенетических механизмов. Сочетание у больного атопического механизма и неиммунологических факторов патогенеза, в частности связанных с бронхолегочной инфекцией, дает основание говорить о так называемой смешанной (по патогенезу!) БА.

Патогенез аспириновой астмы

Патогенез «аспириновой» астмы не связан с иммунологическими нарушениями и, следовательно, с аллергией. В основе этой формы заболевания лежит ферментативный дефект (врожденный или приобретенный), который реализуется при приеме определенных препаратов. Установлено, что все эти препараты угне-

343

тают циклооксигеназный путь расщепления арахидоновой кислоты, что сопровождается повышением уровня лейкотриенов; кроме того, продукты расщепления арахидоновой кислоты активируют тромбоциты больного с образованием ряда биологически активных веществ. Наряду с этим, в данных условиях блокируется простагландиновая эндопероксидаза, расщепляющая бронхоконстрикторные медиаторы в клетках. В результате нарушается соотношение отдельных простагландинов (ПГ) в сторону преобладания ПГF2α, вызывающих бронхоспастический эффект. Как отмечено в материалах консенсуса, лейкотриены (С4 и Д4) и некоторые простагландины, в частности ПГF2α, являются наиболее значимыми медиаторами при формировании бронхиальной обструкции.

Приступы удушья развиваются при приеме не только аспирина, но и любых нестероидных противовоспалительных препаратов (амидопирина, анальгина, бутадиона, индометацина и др.), а также содержащих их комбинированных препаратов (баралгин, реопирин и т. д.). Мы наблюдали развитие приступов удушья при приеме противоастматического препарата теофедрина за счет содержащихся в нем амидопирина и фенацетина. Имеются сообщения о возможности развития бронхоспастической реакции после внутривенного введения преднизолона и солукортефа. Поэтому при необходимости назначения ГКС рекомендуется использовать дексаметазон и метилпреднизолон.

Больные «аспириновой» БА не переносят также желтый краситель тартразин, используемый в пищевой и фармацевтической промышленности. Поэтому приступы могут развиться при приеме любых таблеток в желтой оболочке, а также кремов, желе, конфет, при изготовлении которых использовался тартразин. Все лекарственные препараты и тартразин относятся к индукторам (причинным факторам).

Приступы удушья развиваются через 15-30 мин (до 2 ч) после приема препарата. Они отличаются тяжелым течением, нередко развивается астматический статус с летальным исходом. В большинстве случаев (до 8-10 %) заболевание с самого начала протекает как самостоятельная «аспириновая» БА, однако у неко-

344

торых больных аспириновая зависимость формируется на фоне экзогенной или эндогенной астмы.

«Аспириновая» астма именуется также астматической триадой, поскольку для неё характерна триада симптомов: 1) приступы БА; 2) непереносимость аспирина и других НПВС; 3) рецидивирующий полипоз носа и его придаточных пазух.

Клиника и диагностика

Диагностика заболевания при наличии типичных приступов удушья не представляет затруднений. Значительно чаще БА протекает без выраженных приступов одышки. Поэтому, собирая жалобы и анамнез болезни, необходимо спрашивать о наличии в прошлом не только эпизодической одышки или удушья, но и приступообразного кашля, свистящих хрипов, ощущения сдавления грудной клетки, которые особенно усиливаются в ночные и ранние утренние часы. Важно выяснить обратимость этих симптомов (спонтанно или при применении бронхолитиков).

При подозрении на БА собирают аллергологический анамнез: связь ухудшения состояния с внешними воздействиями, в частности с вдыханием веществ, которые могут послужить ингаляционными аллергенами (см. выше), временем года, пребыванием больного в определенной обстановке, перенесенными заболеваниями. Так, обострения БА в летнее время характерны для пыльцевой астмы, круглогодичное течение с обострениями в осеннее время (сезон размножения клещей) – для клещевой астмы. Обострение болезни при ОРВИ чаще наблюдается при эндогенной астме.

При сборе аллергологического анамнеза выявляют также наличие у кровных родственников больного лекарственной и пищевой непереносимости, атопических заболеваний.

Для типичных приступов БА характерны следующие симптомы:

1. Приступ часто начинается с продромальных явлений: сухого приступообразного кашля, ощущения першения по ходу гортани и трахеи, реже – обильных выделений из носа (вазомоторные нарушения).

345

2.Удушье экспираторного характера (с преимущественным затруднением выдоха). При этом частота дыхания, как правило, нормальная или даже несколько уменьшена.

3.В дыхании участвуют вспомогательные мышцы верхнего плечевого пояса

ибрюшной стенки. Грудная клетка увеличена в объеме (острое вздутие легких), определяется коробочный перкуторный звук, опущение нижних границ легких.

4.При аускультации - жесткое дыхание, сухие свистящие хрипы на выдохе, которые слышны на расстоянии (дистанционные хрипы).

5.Мокрота в начале приступа не откашливается, к концу приступа начинает отходить светлая вязкая мокрота в небольшом количестве.

6.Выраженная положительная реакция на β2-агонисты или М- холинолитики и ксантиновые препараты, что проявляется в купировании приступа или приростом ОФВ1 или ПСВ на 15 % и более.

При типичном течении БА трудностей в диагностике не возникает. Значительно труднее диагностика осуществляется при наличии так называемого дыхательного дискомфорта, когда наблюдаются клинические эпизоды затрудненного дыхания, кашля, свистящих хрипов, заложенности в грудной клетке; в этот период при аускультации, особенно при форсированном выдохе, у многих больных определяются удлиненный выдох и сухие свистящие хрипы на выдохе. Однако такие состояния чаще наблюдаются ночью или под утро и обычно проходят без наблюдения врача. В таких случаях диагноз БА можно выставить лишь предположительно, а чаще он вообще не выставляется.

Именно с нераспознаванием БА у самой многочисленной группы лиц с таким легким течением заболевания, а также с неправильной диагностикой у подобных больных «хронического бронхита с бронхоспастическим синдромом (или с бронхоспазмом)» связаны нереальные (резко заниженные) официальные данные по распространенности БА в России и ряде других стран. Консенсус подчеркивает, что гиподиагностика и связанное с этим недостаточное лечение астмы является международной проблемой. Кроме того, в связи с ошибочной диагностикой в этих случаях различных форм бронхита больным назначают антибиотики и про-

346

тивокашлевые препараты, что усугубляет течение БА. Для снижения диагностических ошибок консенсус рекомендует «все случаи, сопровождающиеся свистящими хрипами, считать БА до тех пор, пока не будет доказано обратное».

Еще труднее установить диагноз при кашлевом варианте заболевания. У этих больных приступообразный кашель в ночное время является единственным симптомом заболевания, в то время как свистящие хрипы в груди отсутствуют или выражены умеренно и наблюдаются непостоянно.

При синдроме дыхательного дискомфорта диагностика БА становится более уверенной при наличии следующих дополнительных признаков.

1.Связь эпизодов затрудненного дыхания и приступообразного кашля с различными экзогенными воздействиями (аллергены, полютанты, медикаменты, физическая нагрузка).

2.Наследственная предрасположенность к БА и атопическим заболеваниям. Такая предрасположенность документируется повышенным уровнем в сыворотке крови общего и аллергоспецифического IgE.

3.Внелегочные проявления атопии в личном анамнезе (атопический дерматит, вазомоторный ринит, конъюнктивит, аллергический отек Квинке).

4.Эозинофилия крови и мокроты.

5.Обратимость бронхиальной обструкции (спонтанно либо под влиянием лечения). У каждого больного обратимость бронхиальной обструкции желательно доказать с помощью фармакологического функционального (бронходилатационного) теста. Для этого спирометрическим методом определяют объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1 л/с) с подсчетом индекса Тиффно по формуле (в норме не менее 75%):

индекс Тиффно = ОФВ1 / ФЖЕЛ × 100

Через 15 мин после ингаляции β2-агониста (сальбутамола, беротека и др.) повторяют функциональное исследование: увеличение ОФВ1 или ПСВ на 15 % и более свидетельствует о наличии выраженного бронхоспазма и, как правило, о наличии БА. Здесь следует подчеркнуть, что диагностическое значение имеют

347

только положительные результаты функционального фармакологического теста. Отрицательные результаты теста с ингаляцией β2-агонистов при наличии бронхоспастического синдрома могут объясняться участием в патогенезе бронхоспазма иного механизма, например холинергического, что требует использования для ингаляции холинолитиков, или преобладанием в патогенезе обструкции труднообратимых механизмов. Необходимо иметь в виду, что функциональный тест используется только в тех случаях, когда исходные величины ОФВ1 или ПСВ снижены до 80 % и менее от должных.

Обратимость бронхиальной обструкции может быть выявлена по динамике суточных колебаний ПСВ, которую больной определяет самостоятельно и фиксирует показатели в специальном дневнике. При обострении БА показатели ПСВ в различное время суток различаются на 15 и более процентов.

Во многих случаях БА начинается атипично и длительное время не распознается.

Вне приступа большинство больных БА чувствуют себя хорошо. Это в большей степени относится к больным экзогенной БА. При эндогенной форме заболевания у больного после приступа сохраняется остаточный бронхоспазм, что проявляется жестким дыханием с несколько удлиненным выдохом, сухими свистящими хрипами. В фазе ремиссии при объективном обследовании у этих больных определяются признаки хронического бронхита или другого респираторного заболевания. При обеих формах БА часто определяется патология носа и околоносовых пазух.

Больным БА назначают следующие лабораторно-инструментальные исследования:

1.Общий анализ крови (у 60-70 % выявляют эозинофилию).

2.Микроскопическое исследование мокроты на выявление эозинофилов

(окрашивают по Романовскому-Гимзе), кристаллов Шарко-Лейдена и спиралей Куршмана.

3.Рентгенологическое исследование органов грудной клетки и околоносо-

вых пазух. В момент приступа выявляют признаки острого вздутия легких: повы-

348

шенную прозрачность легких, расширение межреберных промежутков, низкое стояние диафрагмы. У больных эндогенной астмой обычно определяются признаки хронического бронхита, стойкой эмфиземы легких, пневмосклероза. На рентгенограмме околоносовых пазух при экзогенной астме обычно определяют двустороннее пристеночное затемнение гайморовых пазух (аллергическая синусопатия), при эндогенной БА – чаще одностороннее затемнение за счет гнойного синусита.

4.Электрокардиография; на ЭКГ при длительном анамнезе нередко выявляют признаки хронического легочного сердца.

5.Оценка вентиляционной функции легких (функции внешнего дыхания)

особенно обратимости её нарушений, обеспечивает наиболее точное определение обструкции дыхательных путей.

Для БА характерен обструктивный тип нарушения вентиляции. Существует широкий спектр различных методов для оценки степени брон-

хиальной обструкции, но два показателя получили наиболее широкое признание для использования у пациентов старше 5 лет. Это объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и связанная с ним форсированная жизненная ёмкость легких (ФЖЕЛ). К ним следует добавить пиковую скорость выдоха (ПСВ). Эти показатели зависят от природы бронхиальной обструкции, напрямую связанной с величиной просвета дыхательных путей и эластическими свойствами альвеол.

Измерение ОФВ1 и ФЖЕЛ проводится с использованием спирометра путем выполнения маневра форсированного выдоха. Существуют отечественные и зарубежные рекомендации по стандартизации спирометрии. Эта процедура воспроизводима, но её результаты зависят от физического усилия, прилагаемого пациентом; в расчет принимается самое высокое значение из двух или трех предпринятых попыток. Тест начинает терять свою надежность при значениях менее 1 л. Должные значения показателей ОФВ1, ФЖЕЛ и ПСВ определены по результатам популяционных исследований с учетом пола, возраста и роста пациента, и, несмотря на то, что эти показатели постоянно пересматриваются, по ним можно судить, являются ли полученные результаты нормальными или нет. Снижение

349

ОФВ1 менее 80 % от должной величины является объективным критерием нарушения бронхиальной проходимости. Важным показателем вентиляционной функции легких является также отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ (тест Тиффно), которое составляет у взрослых 75 % и более, а у детей возможно более 90 %. Любые значения ниже приведенных могут предполагать бронхиальную обструкцию. Спирометрия полезна также для диагностики БА путём выявления обратимости бронхиальной обструкции: если через 10-12 минут после ингаляции бронхолитика (сальбутамол, беротек в дозе 100-200 мкг) наблюдается увеличение ОФВ1 как минимум на 15 % по сравнению с исходной величиной, можно говорить о наличии обратимой бронхиальной обструкции. Спирометрия применяется также для контроля эффективности проводимого лечения, прежде всего в условиях стационара, так как аппаратура достаточно громоздка и дорогостояща. Кроме того, спирометрия особенно полезна при оценке прогрессирования заболевания у пациентов со значимыми нарушениями вентиляционной функции легких (пожилые больные, имеющие сочетание БА и ХОБЛ), поскольку значения ПСВ могут быть относительно хорошо сохранены при резко сниженных спирометрических данных.

Оценка пиковой скорости выдоха, измеряемой пикфлоуметром, также является важным методом для диагностики и контроля проводимого лечения БА. Пикфлоуметры удобны для использования в амбулаторных, домашних условиях с целью ежедневного объективного мониторирования течения БА. Ниже приведена последовательность действий при правильном использовании пикфлоуметра:

1)тест выполняют стоя, держа прибор в горизонтальном положении;

2)делают максимальной вдох, затем максимально сильный выдох через пикфлоуметр (стараясь при этом не кашлять);

3)необходимо сделать, как минимум, 3 попытки (учитывается наилучший результат);

4)обычно тест выполняют два раза в сутки (утром, сразу после сна, и вечером, до приёма лекарственных средств);

350

5) помимо наивысших показателей ПСВ, большое значение имеет разница между утренними и вечерними показателями (вариабельность ПСВ), которая рас-

Вечерний показатель ПСВ обычно выше утреннего, однако наибольшую ценность имеет разница между ними. Вариабельность ПСВ > 20 % указывает на нестабильность бронхиальной обструкции. Следует помнить, что ПСВ позволяет судить, главным образом, о степени обструкции крупных дыхательных путей. Основным недостатком метода является то, что при выраженной обструкции мелких бронхов ПСВ может быть в пределах нормы.

6. Исследование гиперреактивности бронхов. Гиперреактивность бронхов является важным компонентом БА, лежащим в основе нестабильности состояния дыхательных путей, проявляющимся повышением бронхоконстрикторного ответа на широкий спектр экзогенных и эндогенных стимулов. В лабораторных условиях гиперреактивность определяется с помощью провокационных тестов (фармакологических, пробы с физической нагрузкой, вдыханием холодного воздуха и др.).

Наиболее чувствительными тестами на гиперреактивность бронхов считаются фармакологические с использованием гистамина, метахолина, ацетилхолина. Начиная с работы J.Orehek (1975), под чувствительностью бронхов понимают минимальную дозу агента, которая приводит к уменьшению ОФВ1 на 20 %, а под реактивностью – крутизну кривой «доза-ответ» при увеличении дозы ингалируемого вещества. Однако в настоящее время, в основном, используется обобщенный термин – гиперреактивность бронхов, определяемый по пороговой концентрации провокационного агента, вызывающего снижение ОФВ1 на 15-20 %.

Провокационные пробы проводятся, если показатели вентиляции находятся в пределах нормы, а анамнез заболевания указывает на наличие БА (чаще всего с экспертной целью).

Провокационная проба с циклическим гуанозин-монофосфатом (цГМФ) при БА превосходит по чувствительности и специфичности пробы с гистамином и ме-

351

тахолином, но в настоящее время используется, в основном, в научных целях. С научными целями проводятся также провокационные пробы с аллергенами, гипо- и гиперосмолярными растворами, холодным воздухом.

Проба с физической нагрузкой применяется у детей и пациентов молодого возраста с целью уточнения диагноза. Тест более специфичен, но менее чувствителен, чем фармакологические пробы.

Профессиональная провокационная проба с предполагаемыми химическими или профессиональными агентами должна проводиться в специализированных центрах.

Необходимо подчеркнуть, что дети младше 6-8 лет обычно не могут выполнить стандартные тесты, использующиеся для исследования функции легких. Ведется поиск других методов изучения функции легких у детей младшего возраста (например, осциллометрия), но результаты этих исследований носят противоречивый характер. У лиц младше 18 месяцев для изучения ФВД применяют плетизмографию.

При экзогенной астме проводится специфическая диагностика, которая направлена на выявление «виновного» аллергена (аллергенов). Она включает следующие методы:

1.Аллергологический анамнез (см. выше).

2.Кожное тестирование со специально приготовленными экстрактами неинфекционных аллергенов.

3.Элиминационные тесты.

4.Провокационные тесты.

5.Лабораторные тесты.

Кожные тесты (скарификационные, внутрикожные) чаще проводятся с экстрактами домашней пыли, пыльцы растений, эпидермиса и шерсти животных, пера подушки. Необходимо иметь в виду, что положительные кожные тесты свидетельствуют лишь о наличии сенсибилизации к данным аллергенам. Их роль в развитии заболевания можно доказать при сопоставлении с аллергологическим анамнезом, а иногда – с помощью провокационного теста. Кожные пробы прово-

352

дятся только в фазе ремиссии врачом-аллергологом в условиях аллергологического кабинета при наличии всех необходимых средств для борьбы с анафилактическим шоком и другими аллергическими реакциями, которые могут развиться при этом исследовании.

Элиминационные (лат. elimino – удалять) тесты – это оценка течения болезни после устранения контакта с предполагаемым аллергеном. Если в результате этого, например временного изъятия больного из дома или с производства состояние больного улучшается, то индукторы заболевания находятся в этих условиях (эффект элиминации). При пищевой аллергии на 3-5 дней назначают голодание с постепенным включением в пищевой рацион различных продуктов.

Из провокационных тестов используются ингаляционные тесты. Развитие приступа удушья или снижение показателя ОФВ1 (или ПСВ) на 15 % и более после ингаляции какого-либо аллергена свидетельствует о его этиологической роли в генезе заболевания.

Из лабораторных тестов наибольшая роль отводится определению специфических антител (иммуноглобулинов) к предполагаемым аллергенам. Определение общего IgE в сыворотке крови не имеет существенного значения для диагностики аллергии.

Течение бронхиальной астмы

Течение БА в значительной степени зависит от формы заболевания. Более благоприятное течение наблюдается при экзогенной форме заболевания, для которой характерно наступление ремиссии при прекращении контакта с аллергеном. Эффект элиминации более выражен в первые годы заболевания. В дальнейшем он значительно ослабевает за счет увеличения роли в генезе бронхоспазма неспецифических раздражителей, что, в свою очередь, связано с увеличением гиперреактивности бронхов.

Экзогенную форму обычно удается контролировать с помощью ингаляционных ГКС. При экзогенной БА реже развивается астматический статус. Однако и при этой форме при длительном течении развивается хронический бронхит, может присоединиться эмфизема легких.

353

Эндогенная БА характеризуется более тяжелым течением и более частым развитием астматического состояния. Она обычно развивается на фоне хронического, в том числе обструктивного бронхита. При этой форме заболевания быстрее развиваются эмфизема легких, легочное сердце с хронической дыхательной и сердечной недостаточностью. Более подробно различия между двумя формами заболевания отражены в таблице 2.

Таблица 2

Основные дифференциально-диагностические признаки экзогенной и эндогенной БА (Н. В. Адрианова, 1991)

354

Для обеих форм характерна тенденция к снижению степени обратимости бронхиальной обструкции по мере увеличения длительности заболевания. Это связано с уменьшением доли бронхоспазма в формировании бронхиальной обструкции и увеличением удельного веса трудно обратимых (отека стенки, скопления в просвете бронхов вязкого секрета) и необратимых (увеличение толщины гладкой мускулатуры, субэпителиального фиброза) элементов обструкции.

БА пока относится к неизлечимым заболеваниям. Однако длительные ремиссии (до 3-5 и более лет) наблюдаются нередко, в основном при экзогенной форме заболевания.

Особенности клинической картины разных форм бронхиальной астмы

Бронхиальная астма физического усилия

Приступ удушья при этом варианте заболевания обусловлен гипервентиляцией на фоне физической нагрузки. Гипервентиляция приводит к охлаждению и высыханию дыхательных путей, что вызывает активацию тучных клеток и выделение ими бронхоспастических медиаторов. Кроме того, бронхоспазм, вероятно, обусловлен активацией афферентных нервов.

Факторами, способствующими развитию приступа астмы физического усилия, являются: непрерывная тяжелая нагрузка с вдыханием холодного и/или сухого воздуха в течение 6-8 минут; физическая нагрузка у больных атопической БА в период обострения; невозможность по каким-либо причинам своевременно принять необходимое лекарственное средство. Затруднение дыхания провоцируется также быстрой ходьбой, бегом, смехом, испугом и другими проявлениями физической нагрузки или эмоций. Симптомы БА возникают не во время действия провоцирующего фактора, а через 5-40 минут после него.

На самом деле, бронхиальная астма физического усилия — это одно из проявлений гиперчувствительности бронхов, а не особая форма БА, поэтому она нередко служит индикатором плохого контроля БА. В связи с этим адекватная противовоспалительная терапия приводит к уменьшению симптомов, связанных с физической нагрузкой, однако в ряде случаев рекомендуется дополнительная ингаляция β2-агониста короткого действия перед физической нагрузкой.

355

Бронхиальная астма и беременность

Беременность по-разному влияет на течение БА. Считается, что у 1/3 женщин течение БА в период беременности улучшается, у 1/3 - не меняется и у 1/3 - ухудшается, причем женщины с тяжелым течением заболевания более склонны к обострению в период беременности, чем женщины с легким течением БА. Обострения БА отмечаются в начале третьего триместра и весьма редко симптомы астмы проявляются во время родов.

Неконтролируемая (нелеченная или плохо леченная) БА может приводить к развитию осложнений у матери (преэклампсии, отслойке плаценты, гипертензии беременных, токсемии, кесареву сечению) и плода (повышенному риску перинатальной смерти, задержке внутриматочного роста плода, низкому весу при рождении, преждевременным родам и неонатальной гипоксии).

Установлено, что противоастматические препараты – β2-агонисты, кромогликат натрия и ингаляционные стероиды не оказывают негативного влияния на плод или мать. Предпочтительным является использование ингаляционных глюкортикостероидов в минимально эффективной дозе, причем препаратом выбора является будесонид (Пульмикорт), поскольку именно с ним проводились многоцентровые исследования по эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикоидов у беременных женщин. Если возникает необходимость, можно без опасений использовать системные кортикостероиды для приема внутрь, причем в таких случаях рекомендуется использовать преднизолон, но не дексаметазон. Таким образом, лечение страдающих БА беременных женщин должно проводиться в соответствии с принятыми рекомендациями по лечению БА.

Аспириновая бронхиальная астма

Аспириновая астма — это особый вариант БА, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). От 5 до 30 % пациентов БА имеют повышенную чувствительность к аспирину. Приступы удушья у аспиринчувствительных пациентов могут вызывать не только аспирин, но и другие НПВП, блокирующие циклоокси-

356

геназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. Однажды развившаяся непереносимость к аспирину или НПВП продолжается всю жизнь.

«Аспириновая» астма, как уже говорилось выше, складывается из триады симптомов: приступы удушья, непереносимость НПВП и полипозный риносинусит («астматическая триада»).

По своему течению аспириновая БА относится к тяжелым формам, характеризуется высокой частотой инвалидизации и возможностью развития внезапной смерти, отличается более частой госпитализацией больных в реанимационные отделения.

Для подтверждения диагноза аспириновой БА кожный тест не используется как не имеющий диагностической ценности, а проводится провокационный дозируемый тест с аспирином. Данное исследование является сложной диагностической процедурой и выполняется только специально подготовленными врачами в аллергологических или пульмонологических центрах (отделениях).

Лечение аспириновой БА проводится в соответствии с рекомендациями клинических руководств по лечению других форм бронхиальной астмы. Дополнительно к этому у ряда больных (при невысокой чувствительности к аспирину) проводится десенситизация аспирином, то есть назначение препарата в малых, постепенно возрастающих дозах. Десенситизация аспирином особенно показана больным, которым НПВП жизненно необходимы для лечения других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.). Она проводится только в условиях стационара под руководством специалиста – пульмонолога (аллерголога). Ключевым компонентом для достижения контроля над симптомами аспириновой астмы является исключение использования НПВП у аспиринчувствительных пациентов.

Определение ключевой роли лейкотриенов в патогенезе аспириновой астмы расширило возможности для эффективной ее терапии. Важнейшей патогенетической группой лекарственных средств для больных с аспириновой астмой являются антилейкотриеновые препараты, такие как зафирлукаст (аколат) и монтелукаст (сингулар). При использовании антагонистов лейкотриеновых рецепторов в комбинации с топическими стероидами отмечается выраженный sparring-эффект

357

(сберегающее действие обоих препаратов), что позволяет использовать их в меньших дозах. Антилейкотриеновые препараты являются препаратами базис-

ной, профилактической терапии и не используются для купирования острых приступов бронхиальной обструкции.

Риносинуситы и назальные полипы у больных с аспириновой астмой требуют активного лечения назальными стероидами, которые должны назначаться в должной дозировке для того, чтобы добиться прекращения роста полипов и регресса процесса. Удаление полипов, как правило, не только не приносит облегчение, а, напротив, утяжеляет состояние. К тому же закономерен рецидив полипов. В связи с этим полипэктомия не рекомендуется.

Профессиональная бронхиальная астма

В развитых странах БА является самым частым профессиональным заболеванием. Профессиональную БА определяют как астму, вызываемую контактом с агентом, присутствующим в среде, в которой пациент находится на работе. По существующим оценкам, профессиональные факторы являются причиной примерно 1 из каждых 10 случаев бронхиальной астмы у взрослых, в том числе впервые выявленной, а также обострений уже имеющейся бронхиальной астмы. К профессиям, сопряженным с высоким риском профессиональной БА, относятся занятия сельским хозяйством, работа с красками (включая малярные работы), профессии уборщиц и дворников, а также производство пластмасс.

Выделяют два вида профессиональной астмы: иммунологически опосредованную и неиммунологически опосредованную. Иммунологически опосредованная встречается чаще и имеет латентный период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала контакта с провоцирующими факторами. В её развитии участвуют IgЕ-опосредованные и, возможно, клеточные аллергические реакции вследствие сенсибилизации организма к профессиональному фактору. Неиммунологически опосредованная БА не имеет латентного периода и возникает чаще всего в пределах 24 часов после контакта с высокой концентрацией газа, дыма или химического вещества у ранее здоровых лиц и продолжается не менее 3 месяцев.

358

Для постановки диагноза профессиональной астмы необходимо тщательно собирать анамнез об условиях работы пациента, возможном воздействии различных веществ. В типичных случаях на протяжении рабочей недели течение БА постепенно усугубляется. В выходные дни или во время отпуска, то есть когда прекращается контакт с профессиональным фактором, больные, наоборот, отмечают улучшение состояния. Для подтверждения диагноза рекомендуется проводить мониторинг пиковой скорости выдоха не реже четырех раз в сутки в течение двух недель, когда пациент работает, и в течение такого же периода, когда он не ходит на работу. В некоторых случаях для постановки диагноза приходится проводить провокационную пробу.

Как только диагноз установлен, лучшим средством лечения будет полное устранение контакта с соответствующими провоцирующими факторами, однако в некоторых случаях возникает необходимость в регулярном противоастматическом лечении. Зачастую заболевание сохраняется даже после смены места работы.

Бронхиальная астма в пожилом и старческом возрасте

Группой пациентов, у которых диагноз БА часто не устанавливают или устанавливают ошибочно, являются лица пожилого и старческого возраста [4]. Это связано с особенностями течения заболевания в этой возрастной группе. У большей части больных отсутствуют типичные приступы удушья, а заболевание клинически проявляется эпизодами дыхательного дискомфорта, одышкой смешанного характера, постоянным затруднением дыхания с удлиненным выдохом и приступообразным кашлем. Другой характерной особенностью у больных БА пожилого и старческого возраста является выраженная гиперреактивность бронхов на неспецифические раздражители: резкие запахи, холодный воздух, изменение метеоусловий.

Одной из важнейших особенностей БА пожилого и старческого возраста служит мультиморбидность — наличие сопутствующих заболеваний (от 2 до 6). Чаще всего встречаются сопутствующая сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, почек. Нередко у этих больных при обострении БА быстро развивается сердечная декомпенсация, что, в

359

свою очередь, усугубляет нарушения функции внешнего дыхания, поддерживая более тяжелое течение заболевания. Формируется «синдром взаимного отягощения».

Описанные особенности течения бронхиальной астмы у лиц пожилого и старческого возраста требуют коррекции лечебных мероприятий. В частности, кромоны у этих больных малоэффективны, поэтому препаратами выбора являются ингаляционные кортикостероиды. Учитывая частое наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, из бронхолитических препаратов отдаётся предпочтение антихолинергическим (атровент) или комбинированным препаратам (беродуал). Все ингаляционные препараты рекомендуется применять с использованием спейсера, поскольку пациенты часто не могут синхронизировать вдох с ингаляцией лекарственного средства. Показано также лечение сопутствующих заболеваний, однако не следует забывать о полипрагмазии и взаимовлиянии различных лекарственных средств.

Тяжелая бронхиальная астма

Больные с тяжелым течением БА встречаются в 10-14 % случаев.

Термин «тяжелая бронхиальная астма» включает целый ряд клинических синдромов, которые объединяет угрожающее жизни больного человека обострение болезни. Ниже приводятся клинические формы тяжёлой БА.

Астматическое состояние (тяжёлое обострение астмы), которое будет освещено в отдельной главе данного пособия.

«Нестабильная бронхиальная астма» — термин, определяющий состояние больных БА с якобы хорошо подобранным лечением, однако с развитием у них в дальнейшем тяжелых обострений. Выделяют две формы нестабильной БА, которые характеризуются внезапно и замедленно возникающими астматическими атаками. Примером первой формы может служить аспириновая БА, когда внезапное тяжелое обострение провоцируется приемом НПВП. Примером второй формы является замедленное обострение болезни, возникающее при респираторной вирусной инфекции.

360

О «хронической тяжело протекающей бронхиальной астме» говорят в тех случаях, когда болезнь плохо контролируется ингаляционными глюкокортикостероидами и возникает необходимость назначения системных стероидных гормональных препаратов. К этой категории пациентов относятся больные с «гормонозависимой» БА.

Таким образом, тяжелая БА не является однородным понятием, но её различные формы объединяют снижение эффективности противовоспалительных и бронхорасширяющих препаратов вплоть до их парадоксального действия и угрожающие жизни больного обострения.

К факторам, способным приводить к тяжелому течению обострения БА относятся:

1)инфекционные вирусные заболевания дыхательных путей;

2)лекарственные препараты: НПВП, β-блокаторы, антибиотики;

3)факторы внешней среды (полютанты, аллергены, «черный дым»);

4)социально-экономические проблемы.

Своевременная диагностика тяжелого обострения БА (табл. 3) поможет врачу как можно раньше начать проведение адекватного лечения больного.

Таблица 3

Критерии тяжелого обострения бронхиальной астмы

361

Дифференциальная диагностика

БА необходимо дифференцировать с различными заболеваниями, которые сопровождаются пароксизмальным удушьем или одышкой. Такие состояния наблюдаются при заболеваниях легких и бронхов (ХОБЛ, трахеобронхиальная дискинезия, окклюзия и компрессия трахеи и крупных бронхов), болезнях сердечнососудистой системы (сердечная астма, ТЭЛА), нарушениях нервной регуляции дыхания (нейроциркуляторная дистония, истерия), узелковом полиартериите и гормонально-активных опухолях.

Чаще всего приходится проводить дифференциальный диагноз между хро-

нической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой.

Главным отличием от ХОБЛ является наличие при БА типичных приступов удушья с преимущественным затруднением выдоха или дыхательного дискомфорта, который возникает эпизодически и сопровождается кашлем, заложенностью в груди и свистящими хрипами. При ХОБЛ одышка и затруднение дыхания не имеют приступообразного характера, они наблюдаются постоянно и лишь усиливаются при физической нагрузке, иногда при вдыхании холодного воздуха и раздражающих запахов, что также, как и при БА, связано с повышенной реактивностью бронхов. Кашель при ХОБЛ с отделением мокроты, нередко гнойного характера, наблюдается постоянно, хотя может приобретать пароксизмальный характер. Однако таким пароксизмам кашля не предшествует затруднение дыхания. При БА пароксизмальный кашель сопровождается свистящими хрипами в груди, а вязкая слизистая мокрота, обычно в небольшом количестве, отделяется в конце или после приступа удушья.

Трудностей в дифференциальной диагностике с ХОБЛ обычно не возникает при экзогенной и аспириновой БА, которые протекают типично с полной обратимостью обструкции по клиническим данным (ликвидация одышки, жесткого дыхания, свистящих хрипов). Значительно сложнее проведение дифференциального диагноза с ХОБЛ при эндогенной БА, при которой приступы удушья имеют менее яркую клинику и носят пролонгированный характер. К тому же данная форма БА часто сочетается с ХОБЛ.

362

Вотличие от ХОБЛ, при эндогенной БА одышка носит пароксизмальный характер и, как правило, не связана с физической нагрузкой. Важнейшее значение для дифференциальной диагностики имеют результаты фармакологической функциональной пробы: увеличение ОФВ1 или ПОСВЫД после ингаляции β2-агонистов или М-холинолитиков на 15 % и более свидетельствуют в пользу БА. У больных ХОБЛ по клиническим данным и результатам функционального обследования не отмечается полной обратимости обструкции. При дифференциальной диагностике учитываются наличие при БА полипозно-аллергического риносинусита, эозинофилии крови и особенно мокроты.

При трахеобронхиальной дискинезии (экспираторном коллапсе трахеи и крупных бронхов) происходит пролабирование в просвет дыхательных путей при выдохе или при кашле истонченной и растянутой мембранозной части трахеи и крупных бронхов, что приводит к сужению их просвета вплоть до полного его закрытия. Клинически данная патология проявляется приступообразным кашлем и экспираторной одышкой или удушьем, что может привести к ошибочной диагностике БА.

Вотличие от БА, кашель при трахеобронхиальной дискинезии носит дребезжащий, гнусавый оттенок; в области гортани при приступе кашля нередко удается выслушать характерный свистящий звук на выдохе. Главным отличием является отсутствие распространенных свистящих хрипов, характерных для БА. Бронходилататоры эффекта не оказывают, улучшение наступает при переходе на более поверхностное дыхание, при котором уменьшается внутригрудное давление и пролабирование. Для диагностики решающее значение имеет бронхоскопия.

БА приходится дифференцировать с острыми респираторными вирусными заболеваниями, сопровождающимися распространенным обструктивным поражением бронхиол, которые могут приводить к приступам одышки и имитировать приступы БА, что особенно выражено у детей. Предполагается, что бронхиальная обструкция обусловлена преходящей гиперреактивностью бронхов, вызванной вирусной инфекцией.

363

Синдром удушья может наблюдаться при механическом нарушении прохо-

димости крупных дыхательных путей. Окклюзия гортани, трахеи и крупных бронхов наблюдается при эндофитном росте опухоли, при инородных телах и рубцовом стенозе трахеи и крупных бронхов. Подобные же нарушения дыхания могут наблюдаться при сдавлении трахеи и крупных бронхов опухолями средостения, увеличенными лимфоузлами, аневризмой аорты.

Вотличие от БА, при этих процессах одышка носит инспираторный характер, причем на вдохе слышен громкий свистящий шум (стридорозное дыхание). Вдох совершается при активном участии вспомогательных дыхательных мышц, тогда как выдох осуществляется без усилия. Важным отличием является также отсутствие сухих свистящих хрипов, а при поражении крупных бронхов – преобладание физикальной симптоматики с одной стороны.

Вряде случаев бронхиальную астму приходится дифференцировать с туберкулезом бронха. Для последнего характерен кашель с небольшим количеством мокроты, иногда кровохарканье. Возможно развитие осложнений в виде снижения пневматизации или ателектаза вследствие нарушения бронхиальной проходимости, которые выявляются при рентгенологическом обследовании. Решающее значение для диагноза имеет бронхоскопическое исследование, которое выявляет туберкулезное поражение бронхов, обнаружение в смыве бронхов (мокроте) микобактерий туберкулеза.

Нередко возникает необходимость, особенно у мужчин, дифференциальной диагностики БА с раком бронха. Как известно, при центральном раке начальные признаки заболевания связаны с раздражением рецепторов слизистой и с нарушением бронхиальной проходимости. Частым симптомом является кашель, сухой или с небольшим количеством мокроты, иногда с прожилками крови, не приносящий облегчения. Периодически отмечаются повышение температуры, признаки интоксикации, связанные с развитием вторичных воспалительных изменений в легочной ткани. В диагностике рака легкого помогают данные анамнеза (длительное курение, профессиональные вредности), рентгенологическое, в том числе и

364

томографическое, исследование, бронхоскопия с биопсией и гистологическим изучением биоптата.

В последние годы в литературе, особенно зарубежной, появилось много работ о синдроме ночного апноэ, развитие которого у больных представляет серьезную угрозу для здоровья и жизни. По патогенезу различают два основных типа синдрома ночного апноэ: обструктивный и центральный. Центральный тип ночного апноэ встречается сравнительно редко и наблюдается при первичной альвеолярной гиповентиляции, которая обусловлена нарушением автоматической регуляции дыхания вследствие снижения чувствительности дыхательного центра к углекислоте. Наблюдается иногда после перенесенного энцефалита, а также при отравлении опиатами. Во многих случаях установить причину центрального апноэ не представляется возможным. Клинически, кроме ночного апноэ, оно проявляется урежением и уменьшением глубины дыхания, сонливостью, головной болью. В крови выявляются гипоксемия, гиперкапния, компенсаторная гиперглобулинемия и повышение количества гемоглобина.

Причиной обструктивного апноэ, которое приходится дифференцировать с ночными приступами БА, является временное полное нарушение проходимости верхних дыхательных путей в результате гипотонии и западения мягкого неба, корня языка, коллапса задней стенки глотки, чему способствуют аденоиды и гиперплазия миндалин у детей, а также дефекты развития нижней челюсти. Однако причины развития ночного апноэ остаются не вполне изученными. Оно наблюдается в любом возрасте, но наиболее часто имеет место у мужчин среднего и пожилого возраста, страдающих ожирением, реже у женщин в период менопаузы.

К клиническим особенностям больных с синдромом ночного апноэ следует отнести вялость и сонливость в дневные часы, а ночной сон, особенно в положении на спине, обычно отличается громким храпом, который в момент апноэ внезапно прерывается. Громкий храп, во время которого может наступать кратковременное пробуждение, знаменует окончание периода апноэ. Синдром ночного апноэ считается выраженным, если перерывы в дыхании наступают с частотой не менее 5 в час и продолжаются по 10 и более секунд. Для уточнения диагноза про-

365

водится мониторное наблюдение функции внешнего дыхания у пациентов в ночное время.

Серьезные трудности возникают при дифференциальной диагностике приступа сердечной и бронхиальной астмы у пожилых людей, у которых нередко хронический бронхит и эмфизема легких сочетаются с ишемической болезнью сердца (кардиосклерозом, различными нарушениями ритма, стенокардией и другими формами ИБС), гипертонической болезнью, атеросклеротическим поражением аорты и периферических артерий. В таких случаях необходимо учитывать наличие у больных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, отсутствие проявлений аллергии и различную клиническую картину приступа сердечной и бронхиальной астмы.

Сердечная астма – проявление острой левожелудочковой недостаточности при ИБС (особенно при остром инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе), гипертонической болезни, пороках сердца и миокардиопатиях.

Сердечная астма чаще развивается ночью, вначале больные испытывают чувство стеснения в груди, вскоре переходящее в удушье. Острая левожелудочковая недостаточность приводит к венозному застою в легких и протекает в две стадии: 1-я стадия – интерстициального отека, которая обычно быстро переходит во 2-ю стадию – стадию альвеолярного отека.

Значительные сложности дифференциальной диагностики с БА имеются в начальном периоде левожелудочковой недостаточности, на стадии интерстициального отека легких, когда в связи с венозной гиперемией слизистой оболочки бронхов и бронхиол развивается их сужение и нарушается поступление воздуха из альвеол в дыхательные пути. На этой стадии наблюдается сухой приступообразный кашель и резко выраженная одышка, над легкими могут выслушиваться сухие хрипы. Мокрота в этот период не отделяется. Такое состояние напоминает приступ БА.

Основными отличительными признаками от БА являются: 1) анамнестические указания на наличие сердечно-сосудистых заболеваний, причем при ИБС удушье нередко развивается на фоне ангинозного приступа, при гипертонической

366

болезни может вначале сопровождаться дополнительным подъемом артериального давления; 2) вынужденное полусидячее положение больного; 3) резко увеличенная (до 40-50 в 1 мин) частота дыхания, чего не наблюдается при приступе БА; 4) удушье при сердечной астме имеет преимущественно инспираторный или смешанный характер, в то время как при БА наблюдается экспираторное удушье.

Симптомы острой левожелудочковой недостаточности быстро прогрессируют и вскоре развивается картина альвеолярного отека легких: кашель с отделением большого количества пенистой мокроты, нередко розового цвета; в легких выслушивается множество разнокалиберных влажных хрипов, которые вначале появляются в нижних отделах, но вскоре начинают выслушиваться над всеми участками легких. Скопление жидкой мокроты в верхних дыхательных путях дает клокочущее дыхание, слышимое на расстоянии. В отличие от этого, при приступе БА выделяется вязкая, слизистая мокрота в небольшом количестве, а в легких выслушиваются сухие свистящие хрипы. На стадии альвеолярного отека сохраняются и такие отличия от БА, как вынужденное (сидячее) положение больного, учащенное дыхание и инспираторный или смешанный характер удушья.

Тромбоэмболия ветвей легочной артерии у некоторых больных сопровож-

дается двусторонними или односторонними сухими хрипами и приступом удушья, напоминающим приступ БА. При дифференциальной диагностике необходимо учитывать наличие тромбоза (тромбофлебита) вен нижних конечностей и таза, болей в грудной клетке. Больные, как правило, в отличие от больных БА, не стремятся принять положение «ортопноэ», а предпочитают горизотальное положение. Часто наблюдается кашель с кровянистой мокротой. При осмотре отмечаются также набухание шейных вен, положительный венный пульс, усиленный сердечный толчок, акцент II тона, систолический и диастолический шумы на легочной артерии, иногда шум трения перикарда. На ЭКГ в 70-80 % случаев обнаруживаются признаки острой перегрузки правых камер сердца. Влажные хрипы в легком, являющиеся признаками инфаркт-пневмонии, появляются спустя 4-5 суток после развития тромбоэмболии ветвей легочной артерии. В этих случаях может выслушиваться шум трения плевры.

367

Нарушение нервной регуляции дыхания чаще наблюдается при истерии и

НЦД.

При истерии удушье может быть связано со спазмом голосовой щели. Это приводит к резкому затруднению вдоха, который совершается со свистом (стридорозное дыхание). Дыхательные движения замедляются, становятся глубокими; на высоте приступа может произойти временная остановка дыхания. Из-за сильного противодействия поступлению воздуха в легкие нижняя часть грудной клетки при каждом вдохе втягивается (в норме расширяется). При ларингоскопии можно наблюдать после кратковременного раскрытия длительные судорожные сокращения голосовых связок. Инспираторный характер удушья, отсутствие свистящих хрипов в легких отличают данную форму истерической астмы от БА.

При другом варианте истерической астмы затруднение дыхания связано с судорожным сокращением дыхательной мускулатуры. По этой причине грудная клетка во время приступа совершает частые (до 50-60 и более в мин) и обычно усиленные дыхательные движения, которые сравнивают с «дыханием загнанной собаки». Такое частое дыхание не характерно для БА. Другим важным отличием является отсутствие при истерическом приступе удушья изменений при физикальном обследовании легких (коробочного перкуторного звука, жесткого дыхания, свистящих хрипов на выдохе).

Приступ истерической астмы продолжается от 2-3 мин до нескольких десятков минут и благодаря необычной эмоциональной окраске (нередко сопровождается неадекватным поведением, судорожным плачем или, наоборот, надрывным смехом) создает у окружающих тягостное впечатление. Правильная диагностика этих приступов и применение ингаляции горячих водяных паров, седативных средств, в тяжелых случаях дача наркоза снимают приступ.

В своей практике мы нередко наблюдали ошибочную диагностику БА у больных НЦД, когда нарушение нервной регуляции дыхания связано с функциональной лабильностью дыхательного центра. При НЦД синдром респираторных расстройств проявляется чувством нехватки воздуха (одышка), «неудовлетворенностью» вдохом, ощущением «комка» в горле и аритмией дыхания: больной со-

368

вершает то частые (до 30-50 в 1 мин), то более редкие дыхательные движения, периодически может наступать остановка дыхания на 5-10 с, после которой больной совершает глубокие вдохи, названные «тоскливыми вздохами», или «глубокими вздохами неврастеника». Описанная субъективная симптоматика совершенно не похожа на изменения дыхания при БА. При объективном обследовании, в отличие от БА, при респираторном расстройстве у больных НЦД (синдром да Косты) никаких объективных изменений со стороны органов дыхания не определяется.

Бронхиальную астму как самостоятельное заболевание необходимо дифференцировать с так называемой гиперэозинофильной БА, являющейся проявлением синдрома Чарга-Стросса, который раньше считался одним из вариантов узелкового полиартериита, а теперь выделен в самостоятельную нозологическую форму. Диагностика данного синдрома облегчается при выявлении у больного полисистемной симптоматики: похудания, поражения почек с вторичной артериальной гипертонией, ассиметричного полиневрита, коронарита, абдоминального синдрома.

Дифференциальная диагностика значительно осложняется в тех случаях, когда приступы БА у больных синдромом Чарга-Стросса появляются в дебюте заболевания, иногда за несколько месяцев или лет предшествуя появлению других признаков заболевания. В таких случаях в пользу гиперэозинофильной астмы говорят тяжесть приступов удушья, недостаточная эффективность бронхолитиков (эффект наступает при назначении ГКС), более высокая эозинофилия (обычно более 20 %, а в абсолютных цифрах более 1 500 в 1 мкл, в то время как при БА эозинофилия обычно не превышает 20 %) в сочетании с гиперлейкоцитозом, нередкое обнаружение на рентгенограмме легких эозинофильных инфильтратов или аллергической пневмонии. Разумеется, диагноз становится убедительным лишь по мере появления других признаков синдрома Чарга-Стросса. К этому времени тяжесть приступов удушья и выраженность эозинофилии обычно уменьшаются вплоть до полного исчезновения.

Из гормонально-активных опухолей пароксизмальный синдром обструкции бронхов наиболее часто встречается при карциноидной опухоли, исходящей из

369

клеток АПУД-системы и продуцирующей биологически активные вещества и гормоны, в основном серотонин, брадикинин, простагландины, гастрин, глюкагон, АКТГ. Карциноидная опухоль чаще локализуется в органах брюшной полости, значительно реже (в 5-7% случаев) – в бронхе. Именно для этой локализации опухоли характерно развитие острого бронхообструктивного синдрома, напоминающего приступ БА.

В отличие от БА, при удушье у больных карциноидной опухолью за счет выделения биологически активных веществ, преимущественно серотонина, наблюдаются приливы крови и гиперемия лица и верхней половины тела, поносы (водянистый стул), урчание в животе. В крови повышено содержание серотонина, в моче – продукта его метаболизма – 5-гидроксиндолуксусной кислоты. Для обнаружения опухоли проводят рентгенологическое и эндоскопическое исследование, дополненное биопсией.

Синдром обструкции бронхов в связи с нарушениями функции органов пищеварения обусловлен чаще всего желудочно-пищеводным рефлюксом и связан с повторной аспирацией содержимого желудка. Такой механизм бронхиальной обструкции можно заподозрить при наличии изжоги и дисфагии, появляющихся по ночам.

Различные паразитарные инвазии сопровождаются также синдромом обструкции бронхов, нередко напоминающим приступ БА, легочными инфильтратами, эозинофилией крови и мокроты. К числу паразитов, инвазия которых сопровождается обструкцией бронхов, относятся аскариды, анкилостомы, шистосомы, филярии и некоторые другие. В диагностике помогают целенаправленные копрологические и серологические исследования.

Таким образом, БА необходимо дифференцировать с большим количеством других заболеваний, однако наибольшее практическое значение имеет дифференциальная диагностика БА с ХОБЛ и респираторными расстройствами при нарушениях нервной регуляции дыхания.

370

Лечение

Несмотря на то, что излечить БА нельзя, современные методы лечения больного в большинстве случаев позволяют достигать и поддерживать контроль над заболеванием. В ряде клинических исследований доказано, что персисти-

рующая БА любой степени тяжести более эффективно контролируется путем подавления воспаления в дыхательных путях, нежели только устранением бронхоконстрикции и связанных с ней симптомов.

Основными целями ведения больных БА являются:

1)достижение и поддержание контроля над симптомами болезни (полной ремиссии);

2)предотвращение обострений бронхиальной астмы;

3)поддержание показателей функции вентиляции и уровня активности больного, в том числе физической, близкими к нормальным;

4)исключение побочных эффектов противоастматической терапии;

5)предотвращение развития необратимой бронхиальной обструкции;

6)предотвращение связанной с бронхиальной астмой летальности.

Для реализации этих целей необходимо проведение ряда мероприятий, в которых участвуют как врачи, так и больные и их родственники:

1. Обучение больных для формирования партнерских отношений в процессе их ведения. Этот процесс непрерывный. Пациент, страдающий БА, и члены его семьи должны получить соответствующую информацию о заболевании, его особенностях у данного пациента. Пройти обучение для выработки навыков успешного контроля заболевания, изменения дозы препаратов при смене течения заболевания с целью поддержания удовлетворительного качества жизни. Такое обучение должно проводиться по программам коллективного (астма-школы, астмаклубы, лекции) и индивидуального образования с использованием популярной медицинской литературы.

2. Оценка и мониторирование тяжести бронхиальной астмы по степени выраженности симптомов заболевания (наличие кашля, свистящих хрипов,

371

одышки (удушья), особенно в ночное время, частоты использования β2- адреномиметиков) и измерения показателей функции внешнего дыхания.

Исследования вентиляционной функции легких очень важны для диагностики, оценки степени тяжести и эффективности проводимой терапии у больных БА.

Спирометрия рекомендуется для первоначального обследования большинства больных с подозрением на БА, а также для контроля за течением заболевания

встационарных и, эпизодически, амбулаторных условиях. В домашних условиях

вбольшинстве случаев достаточно определения пиковой скорости выдоха (ПСВ), определяемой с помощью пикфлоуметра. Пациент и/или его родственники должны пройти обучение по правильному проведению процедуры измерения ПСВ с помощью пикфлоуметра.

3.Элиминация (устранение) аллергенов и, по возможности, других факто-

ров риска. Термин элиминация означает исключение, изгнание. Элиминация аллергенов (реже других факторов риска), в том числе профессиональных, является обязательным условием лечения больных БА.

Пищевая аллергия как фактор обострения БА встречается нечасто и, главным образом, у детей младшего возраста. Не следует рекомендовать исключение какого-либо продукта, прежде чем не будет проведена двойная слепая пищевая проба или проведено специфическое аллергологическое тестирование. Сульфиты (часто используемые как консерванты для пищевых продуктов и лекарств, которые присутствуют в таких продуктах, как картофельные полуфабрикаты, креветки, сухофрукты, пиво и вино) нередко вызывают тяжелые обострения БА; поэтому такие продукты должны быть исключены из рациона пациентов с повышенной чувствительностью к ним. Не следует также использовать продукты, вызывающие высвобождение гистамина в организме – так называемые либераторы гистамина (цитрусовые, томаты, шоколад, рыба и т.д.).

4.Разработка индивидуальных планов медикаментозной терапии для дли-

тельного ведения больных. Целью медикаментозной терапии БА является кон-

372

троль над заболеванием, который может и должен достигаться и поддерживаться

убольшинства пациентов и определяется как [4, 8]:

•минимальная выраженность (или отсутствие) хронических симптомов, включая ночные;

•минимальное количество обострений;

•отсутствие экстренных обращений за медицинской помощью;

•минимальная потребность (или ее отсутствие) в применении β2-агонистов по требованию;

•отсутствие ограничений в повседневной активности, включая физические упражнения;

•вариабельность ПСВ в течение суток менее 20 %;

•(почти) нормальные значения ПСВ;

•минимальное количество (или отсутствие) побочных эффектов лекарственной терапии.

5. Разработка индивидуальных планов купирования обострений.

6. Обеспечение регулярного динамического наблюдения за пациентом.

Лечение экзогенной БА должно начинаться с устранения контакта с предполагаемыми аллергенами (элиминации аллергена). При аллергии к шерсти животных и дафниям этого добиться сравнительно несложно, предложив больному сменить бытовые условия. При повышенной чувствительности к профессиональным факторам рекомендуется рациональное трудоустройство. Сложнее осуществить элиминацию при аллергии к пыльце растений. В период цветения растения, к пыльце которого имеется повышенная чувствительность, не рекомендуется работать в саду, выезжать в лес или поле, проветривать помещение, выходить на улицу в утренние часы, когда в воздухе находится максимальная концентрация пыльцы. При тяжелом течении поллиноза на период цветения рекомендуется выезд в другие регионы. При аллергии к перу птицы пуховые и перьевые подушки и матрацы заменяют ватными или используют специальные безаллергенные матрацы и подушки.

373

Наибольшие сложности возникают при аллергии к домашней пыли, которая чаще всего связана с повышенной чувствительностью к клещевым или грибковым аллергенам. При резком обострении заболевания временное улучшение может дать выезд из дома, госпитализация в больницу, особенно в безаллергенные палаты с очистительными устройствами для поступающего воздуха. Однако основной упор необходимо сделать на снижение в квартире количества клещей и грибков. Из квартиры необходимо удалить ковры, мягкую мебель, тяжелые шторы, ворсовые, шерстяные и ватные одеяла, плюшевые игрушки. Матрацы рекомендуется покрывать моющимся непроницаемым пластиком и не реже 1 раза в неделю протирать влажной тряпкой. Книги должны находиться на застекленных полках. В комнате больного необходимо ежедневно проводить уборку с использованием пылесоса, регулярно мыть обои.

Значительным достижением международного консенсуса является разработка конкретных рекомендаций по лекарственному лечению БА в зависимости от тяжести течения заболевания. Прежде чем перейти к этим практическим рекомендациям, рассмотрим основные препараты, применяемые при БА.

Они делятся на противовоспалительные (базисные) средства и бронходилататоры. Исходя из воспалительной природы БА, противовоспалительным средствам придается решающее значение в воздействии на патологический процесс. Они не только подавляют воспалительный процесс в стенке бронхов, но и предупреждают так называемую позднюю аллергическую реакцию. Противовоспалительные средства должны применяться уже на ранних стадиях заболевания. Практические врачи часто запаздывают с применением противовоспалительных препаратов, что значительно затрудняет последующее лечение БА.

Противовоспалительные препараты

Они делятся на две группы: препараты, ингибирующие активацию и выход медиаторов из клеток воспаления (прежде всего из тучных клеток и эозинофилов), и ГКС.

374

Ингибиторы выхода медиаторов из клеток воспаления

К этой группе относятся кромогликат натрия, недокромил натрия и кетотифен (задитен).

Кромогликат натрия (интал, ломудал, кромолин) стал первым противовоспалительным препаратом, вводимым ингаляционным путем непосредственно в легкие. По механизму действия он оказался родоначальником нового фармакологического класса лекарственных средств – стабилизаторов мембран тучных клеток. Наряду с этим интал предотвращает постнагрузочный бронхоспазм, снижает гиперреактивность бронхиального дерева. Наибольшая эффективность отмечена y больных атопической (аллергической) формой БА, однако препарат оказывает положительный эффект и при неаллергических формах заболевания. Важно подчеркнуть, что интал не обладает бронхорасширяющим действием и не может использоваться для купирования приступов. Эффект от курсового лечения наступает только через 2-4 недели от начала приема препарата.

Применяется чаще в капсулах в виде порошка по 20 мг для вдыхания с помощь турбоингалятора (спинхалера). Имеются и другие лекарственные формы интала: интал-аэрозоль – 1 мг, по 2 вдоха на прием; интал-аэрозоль – 5 мг, по 2 вдоха на прием; интал в ампулах для ингаляций – 20 мг препарата в 2 мл водного раствора, разовая доза – 1 ампула. Ингаляции всех препаратов интала проводятся 3-4 раза в сутки. При необходимости разовая доза может быть увеличена в 1,5-2 раза, а промежуток между ингаляциями можно сократить до 3-4 часов, например, по 1 капсуле 8 раз в сутки. По мере улучшения состояния, обычно через 1-1,5 месяца, переходят на поддерживающие дозы: 3, а затем 2 капсулы в сутки, в дальнейшем при наступлении ремиссии интал можно давать только перед контактом с аллергеном или неспецифическим раздражителем. Если приступы удушья наблюдаются в ночное время, то важно, чтобы больной принимал интал перед сном. В тех случаях, когда при уменьшении дозы заболевание обостряется, рекомендуется дозу увеличить. Лечение продолжают 3-4 и более месяцев.

При наличии остаточного бронхоспазма для обеспечения проникновения препарата в мелкие бронхи за 10-15 мин до его применения проводятся ингаляции

375

β2-агонистов. В этих случаях рекомендуется также использовать комбинированные препараты: дитек – комбинацию динатрия кромогликата с фенотеролом (беротеком) и интал плюс – комбинацию кромогликата натрия с сальбутамолом. При БА более тяжелого течения рекомендуется комбинация интала с ИГКС.

Интал не имеет серьезных побочных эффектов. У некоторых больных при приеме интала наблюдается першение в горле, кашель, очень редко – бронхоспазм (чаще при ингаляции сухого порошка) как реакция на неспецифическое раздражение. Для уменьшения першения и кашля рекомендуется полоскать горло теплой водой, для профилактики бронхоспазма — предварительная ингаляция бронходилататоров. Существенным преимуществом интала перед ГКС является отсутствие синдрома отмены. Относительным противопоказанием для применения интала является беременность при сроках до трех месяцев. Исключительно редко наблюдается аллергия к инталу.

Недокромил натрия (тайлед) является сравнительно новым противовоспалительным препаратом, напоминающим по механизму действия интал, но совершенно иной химической природы.

Несмотря на то, что механизм действия тайледа еще недостаточно изучен, удалось установить некоторые преимущества его перед инталом:

1)при ингаляционном пути введения тайлед в 4-10 раз превосходит по действию интал, в связи с этим он применяется в меньших дозах – по 4 мг на ингаляцию; в связи с большей продолжительностью действия ингаляции проводят, как правило, 2 раза, в тяжелых случаях – до 4 раз в сутки. Более выраженное противовоспалительное действие связано со способностью тайледа ингибировать практически все этапы воспалительной реакции на клеточном уровне, то есть с более широким спектром противовоспалительной активности;

2)эффект курсового лечения наступает раньше, примерно через неделю от начала лечения;

3)эффект поддерживающей терапии более выражен, чем у интала;

4)при бронхоспазме, индуцированном неврогенными механизмами и неспецифическими раздражителями, тайлед в адекватных дозах оказался эффектив-

376

нее интала. Это позволяет предполагать наличие у него иных (помимо ингибирования дегрануляции тучных клеток) механизмов действия.

Эффективность лечения увеличивается при сочетании с β2-агонистами, КП и ГКС. В большинстве случаев тайлед дает возможность отказаться от бронхолитических препаратов, а у больных с тяжелым течением – снизить дозу ГКС, особенно при их ингаляционном введении.

Тайлед выпускается в аэрозольных ингаляторах, содержащих 112 доз недокромила натрия по 2 мг на одну ингаляцию. Лечение проводят длительно – до 6-12 месяцев и более.

Тайлед не рекомендуется назначать детям до 12 лет, беременным и женщинам в период лактации. В качестве побочных реакций отмечены кашель или бронхоспазм в период ингаляции, головная боль, тошнота, боли в животе, очень редко – аллергические реакции.

Задитен (кетотифен), по мнению участников консенсуса, эффективен лишь у небольшой части больных БА, главным образом при сочетании с внелегочными проявлениями аллергии (аллергический ринит, конъюнктивит, крапивница, атопический дерматит, алиментарные аллергии).

Глюкокортикостероиды

ГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами в лечении БА.

Механизм действия ГКС связан с воздействием на различные звенья патогенеза БА. Они оказывают мощный противовоспалительный эффект, снижают проницаемость сосудов, тормозят синтез и высвобождение медиаторов воспаления, уменьшают миграцию эозинофилов за счет повышения уровня цАМФ и снижения содержания цГМФ, улучшают функциональную активность нервных симпатических окончаний. При этом первичным является противовоспалительный эффект, с которым связано снижение реактивности бронхов [4, 8].

ГКС при БА назначаются местно (ингаляционно), парентерально и внутрь.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) занимают исключительно важное место в лечении БА и являются препаратами выбора для больных перси-

377

стирующей астмой любой степени тяжести. Они оказывают следующие тера-

певтические эффекты:

-уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность в β2-агонистах короткого действия и др.);

-повышают качество жизни больных;

-улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов к аллергенам (раннюю и позднюю астматические реакции) и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, полютантам, гистамину, метахолину, аденозину, брадикинину);

-предупреждают обострения БА и снижают частоту госпитализаций паци-

ентов;

-уменьшают летальность от астмы;

-предупреждают развитие необратимых изменений (ремоделирования) дыхательных путей.

Эффективность лечения ИГКС тем выше, чем раньше они назначены. Дискуссионным является необходимость использования этих препаратов у больных легкой персистирующей астмой. Международные согласительные документы у таких пациентов рекомендуют применять ингаляционные глюкокортикоиды в низких дозах или кромоны (при аспириновой астме – антилейкотриеновые препараты). Достоинством кромонов является минимальное число побочных эффектов. По-видимому, ингаляционные глюкокортикоиды показаны больным легкой астмой при недостаточной эффективности других препаратов, обладающих противовоспалительной активностью. В отличие от пероральных глюкокортикоидов, они имеют следующие преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие:

-высокое сродство к рецепторам;

-выраженная местная противовоспалительная активность;

-более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы;

-низкая биодоступность.

378

В настоящее время в клинической практике используют беклометазона дипропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флютиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТАА).

Существующие ИГКС несколько различаются по силе действия и биодоступности после ингаляционного введения, однако при использовании в эквивалентных дозах их эффективность приблизительно одинакова (табл. 4) и, в большей степени, зависит от выбора средств доставки (дозирующие аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры) и привычки пациента.

Таблица 4

Расчетные эквивалентные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (мкг)

Обозначения: ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор, ПИ – порошковый ингалятор. *При применении пульмикорта суспензии через небулайзер возможно введение от 250 мкг

до 4000 мкг будесонида.

Беклометазона дипропионат (БДП) — синтетический стероидный гормон, не обладающий минералокортикоидным действием; уровень всасывания гормона при использовании терапевтических доз незначителен, с чем связано отсутствие системных побочных эффектов (при дозах до 800-1000 мкг). Назначают, как правило, по 100 мкг на ингаляцию (2 вдоха по 50 мкг) 4 раза в сутки (400 мкг в су-

379

тки), менее надежно введение суточной дозы за 2-3 сеанса; при отсутствии эффекта через неделю дозу увеличивают в 1,5-2,5 раза. При тяжелой форме заболевания рекомендуется сразу начинать с суточной дозы 800 мкг (допустимо увеличение дозы до 1500 мкг).

Выпускаются следующие лекарственные формы: микроаэрозоль во фторуглеродном распылителе по 50, 100, а также по 200 и 250 мкг на 1 вдох, капсулы по 50 мкг; суспензия (в 1 мл 50 мкг); дисковые формы (бекодиски по 100 и 200 мкг, ингалируемые с помощью дискового ингалятора «Дискхалер»). При использовании лекарственных форм по 200-250 мкг ингаляции обычно проводят 2 р/сутки.

Будесонид (пульмикорт) выпускается в капсулах для ингаляций по 200 мкг 2 раза в сутки. При необходимости доза может быть увеличена в 2, максимум в 4 раза. Средняя продолжительность курса лечения составляет 4-8 недель, как правило, с последующим переходом на поддерживающее лечение. Лечение может продолжаться длительное время.

Флунизолид (ингакорт) применяется в виде аэрозолей для ингаляций (1 вдох – 250 мкг). Средняя суточная доза – 1 мг (по 2 вдоха 2 раза в сутки, утром перед завтраком и вечером перед ужином); при недостаточном эффекте через неделю суточную дозу повышают до 1,5-2 мг (по 2 вдоха 3 или 4 раза в сутки). Продолжительность курса лечения — 6-8 недель с последующим переходом на поддерживающее лечение в дозе 0,25-0,5 мг 1 раз в день утром.

При наличии остаточного бронхоспазма для улучшения проникновения препарата до мелких бронхов за 10-15 мин до процедуры проводят ингаляцию β2- агониста.

Для практического врача большой интерес представляет сравнительная оценка механизма действия и лечебного эффекта беклометазон, будесонида и флунизолида [14, 16]. Оказалось, что по механизму действия ингаляционные ГКС не отличаются между собой, различия заключаются в их активности. Так, по мнению ряда авторов, будесонид в терапевтических сопоставимых дозах в 2-3 раза активнее беклометазона. Еще более активным является флунизолид. Это объясняется более выраженным местным действием препарата. После ингаляции только

380

39 % флунизолида резорбируется в легких и попадает в общий кровоток, для беклометазона и будесонида эта величина составляет около 70 %. Кроме того, беклометазон представляет собой малоактивную форму лекарства и для достижения полной активности нуждается в гидролизе в области С21. В легких эти реакции произойти не успевают в полной мере, но зато всосавшееся в легких лекарство при прохождении через печень превращается в активные соединения. Этим объясняется более выраженное системное действие беклометазона. В отличие от этого, флунизолид уже при введении находится в биологически активной форме и оказывает максимальное действие в органе-мишени и значительно менее выраженное – системное действие. Это позволяет вводить флунизолид в больших дозах и более надежно контролировать тяжелую астму без применения системных стероидов. Указанными выше особенностями химического строения и фармакокинетики объясняются различия безопасных (в смысле системных проявлений) максимальных суточных дозировок ингаляционных ГКС при долговременном их применении. Для беклометазона и будесонида они составляют 800-1000 мкг, но допустимо повышение дозы до 1500-1600 мкг, для флунизолида — 1-2 мг, но допустимо увеличение дозы до 3-4 мг. Только при увеличении суточной дозы флунизолида до 4 мг и более при длительном применении начинает проявляться угнетающее действие препарата на функцию коры надпочечников. Флунизолид, повидимому, является наиболее эффективным из ингаляционных ГКС.

Ингаляционные ГКС длительное время использовали как препараты 2-го ряда при неэффективности интала или тайледа и бронхолитиков. В настоящее время в связи с развитием наших знаний о патогенезе БА отношение к ингаляционным ГКС изменилось: при соответствующих показаниях их стали применять как препараты 1-го ряда. Ингаляционные ГКС предназначаются для длительного курсового применения. Препараты не используются для купирования острых приступов астмы, поскольку лечебный эффект при любом способе введения ГКС (ингаляционно, внутрь, внутривенно) намечается только через 1-2 часа и достигает максимума через 6-7 часов. Это связано с тем, что ГКС сами по себе не вызывают расширения бронхов, а действуют только на воспалительный процесс и таким пу-

381

тем приводят к бронходилатации. Терапевтический эффект от курсового лечения начинается через несколько дней (обычно не позже конца 1-й недели) после начала терапии. Эффективность лечения нарастает в течение нескольких недель, достигая максимума через 4-6 недель. После этого препарат принимают в той же дозе еще 1-1,5 месяца, затем переходят на поддерживающую терапию, которую можно проводить до 4-8 и более лет.

У гормонально-зависимых людей назначение ингаляционных ГКС способствует снижению дозировки принимаемых внутрь гормонов вплоть до полной их отмены. При этом ингаляционные ГКС подключают за 7-10 дней до начала снижения дозы ГКС, принимаемых внутрь. Снижение дозы начинают лишь на фоне стабильной фазы БА.

Клинические наблюдения показали, что снижение дозы принимаемого внутрь преднизолона до 15 мг может проводиться сравнительно быстро (на 5 мг каждые 3 дня). После этого доза преднизолона снижается по 2,5 мг в неделю (иногда в 2 недели). При суточной дозе 7,5 мг и ниже снижение дозы должно проводиться еще медленнее: по 2,5 мг каждые 3-4 недели. Снижение дозы пероральных ГКС на фоне ингаляционного введения гормонов производят при тщательном клиническом контроле за состоянием больного: при ухудшении состояния снижение дозы прекращают или временно повышают дозу на одну ступень. В большинстве случаев на фоне ингаляционного введения ГКС не удается отменить преднизолон внутрь, но примерно у половины больных предоставляется возможность снизить его дозировку.

Часто, когда БА не контролируется назначенными дозами ИГКС, возникает вопрос: следует ли повысить дозу ИГКС либо добавить другое лекарственное средство. Крупные, хорошо спланированные рандомизированные исследования доказали, что добавление пролонгированных β2-агонистов к ИГКС у больных с персистирующей БА любой степени тяжести является более эффективной схемой терапии по сравнению с увеличением дозы ИГКС, и такая комбинация стано-

вится новым «золотым стандартом» терапии БА, особенно её тяжёлых форм.

Высокая эффективность при БА комбинированной терапии β2-агонистов длитель-

382

ного действия с ИГКС послужила предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов, таких как будесонид/формотерол (симбикорт) и сальметерол/флутиказон (серетид). Комбинация будесонид/формотерол имеет дополнительные преимущества, поскольку обеспечивает одновременно противовоспалительный эффект и быстрое купирование симптомов за счет входящего в состав быстродействующего формотерола, может приниматься однократно и позволяет назначать гибкие схемы лечения (от 1 до 4 ингаляций в сутки) в зависимости от течения заболевания с помощью одного ингалятора.

Комбинированные ЛС для ингаляционного введения, содержащие в своем составе ГКС и β2-агонисты длительного действия, появились в медицинской практике несколько лет назад. Несмотря на такой короткий срок, они успели занять центральное место в фармакотерапии БА и являются одними из самых перспективных лекарственных средств в оптимизации лечения больных ХОБЛ.

В частности, широкое применение этих препаратов поддержано в новом издании Глобальной стратегии профилактики и лечения БА.

Метаанализ ряда исследований показал, что у пациентов с недостаточным контролем за симптомами добавление сальметерола к терапии как низкими, так и высокими дозами ГКС способствует большему увеличению функции легких и уменьшению выраженности симптомов, чем увеличение дозы ГКС в два раза. Аналогичные данные получены и при использовании другого β2-агониста длительного действия — формотерола, применение которого позволяет снизить дозу ингаляционных ГКС более чем на 60 %.

Использование комбинированных ЛС обладает и другими преимуществами. При назначении ГКС и β2-агонистов в виде одной ингаляции препараты обладают большей эффективностью, чем при их применении по отдельности. При комбинированном использовании этих ЛС они попадают на одни и те же участки слизистой оболочки, благодаря чему лучше взаимодействуют друг с другом.

Кроме того, комбинированные ЛС обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение 2 препаратов по отдельности.

383

По сравнению с β2-агонистами длительного действия, ИГКС обладают значительно большей противовоспалительной активностью, но не влияют непосредственно на тонус бронхов. С другой стороны, ИГКС увеличивают количество активных β2-адренорецепторов в бронхах, благодаря чему усиливается бронхолитическое действие эндогенных катехоламинов и β2-агонистов. Применение ИГКС препятствует снижению чувствительности вплоть до развития блокады β2- рецепторов, которая может возникнуть при многократном применении β2- агонистов.

Противовоспалительные эффекты пролонгированных β2-агонистов, в сравнении с действием ИГКС, следует расценивать как незначительные. Однако применение этих лекарственных средств при бронхообструктивном синдроме приводит к существенно более быстрому улучшению бронхиальной проходимости за счет непосредственного воздействия на мышечный слой бронхов. Улучшение показателей спирометрии отмечается уже через несколько минут после назначения β2-агонистов (формотерола), в то время как положительное влияние ИГКС наблюдается только к концу первых суток лечения.

При БА комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию легких, уменьшить число ночных симптомов, снизить потребность в β2- агонистах короткого действия и число обострений. Эти данные позволяют рекомендовать комбинированную терапию всем больным БА, начиная с легкого персистирующего варианта течения.

Лекарственные средства, имеющие в своем составе сальметерол (серетид), должны использоваться только в качестве средств базисной терапии (1 или 2 приема в сутки). Это связано с тем, что бронхолитический эффект сальметерола начинается лишь через 20-30 минут после ингаляции, в связи с чем серетид не может использоваться для купирования приступа БА. Следует помнить, что, ес-

ли в процессе лечения возникает необходимость увеличения дозы ГКС, больному следует назначить препарат, в составе которого имеется большая доза ГКС. Уве-

личивать дозу ГКС за счет более частого (более 2 раз в сутки) назначения серетида не следует из-за возможного риска передозировки сальметерола.

384

Препарат, имеющий в своем составе формотерол (симбикорт), может ис-

пользоваться как для базисной терапии, так и (при необходимости) для купиро-

вания приступа БА. В отличие от лекарственных средств, содержащих сальметерол, симбикорт можно назначать чаще, 2 раз в день, при этом повышение дозы ГКС будет сопровождаться увеличением дозы формотерола, что обеспечивает усиление бронхолитического действия этого препарата. Комбинация будесонид/формотерол (симбикорт) позволяет также более гибко дозировать препарат с помощью одного и того же ингалятора, увеличивая или уменьшая дозу от 1 до 4 вдохов в сутки, в зависимости от течения заболевания, вплоть до однократного приема при достижении стабильного состояния.

Таким образом, при использовании ингаляционных глюкокортикоидов необходимо руководствоваться следующими правилами:

1.Начинать лечение этими средствами нужно с максимальной дозы (в зависимости от тяжести течения астмы) с последующим ее постепенным снижением до минимально необходимой. Несмотря на быструю положительную динамику клинических симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов происходит более медленно. Обычно для достижения стойкого эффекта терапии требуется не менее 3 месяцев, после чего доза препарата может быть уменьшена на 25 %.

2.Лечение ингаляционными стероидами должно быть длительным (не менее 3 месяцев) и регулярным.

3.Комбинация пролонгированных β2-адреномиметиков, антилейкотриеновых препаратов или препаратов теофиллина длительного действия с ингаляционными стероидами по эффективности превосходит увеличение дозы последних. Использование такой терапии позволяет снизить дозу топических глюкокортикоидов. В последние годы в клиническую практику введены фиксированные комбинации лекарственных препаратов: флутиказон/сальметерол (серетид), будесонид/формотерол (симбикорт), которые показаны при БА средней тяжести и тяжелого течения.

385

4.Применение ингаляционных стероидов позволяет уменьшить дозу таблетированных глюкокортикоидов. Установлено, что 400-600 мкг/сут бекламетазона дипропионата эквивалентны 5-10 мг преднизолона, принимаемых per os. Следует помнить, что клинический эффект отчетливо проявляется на 7-10-й день использования ингаляционных глюкокортикоидов. При их одновременном применении с таблетированными препаратами дозу последних можно начинать снижать не ранее этого срока.

5.При стабильном течении БА ингаляционные глюкокортикоиды применяют 2 раза в день. Будесонид у больных БА легкой и средней тяжести течения в фазе ремиссии может применяться однократно. При обострении кратность приема повышают до 2-4 раз в сутки. Подобный прием позволяет добиваться более высокого комплаенса.

6.Высокие дозы ИГКС могут быть использованы вместо системных стероидов для лечения и профилактики обострений астмы.

Побочные эффекты при ингаляционной терапии ГКС наблюдаются редко. Их можно разделить на местные и системные. Побочные эффекты зависят, главным образом, от дозы и длительности использования лекарственного средства, однако некоторые больные, по-видимому, более предрасположены к их развитию.

Местные побочные эффекты возникают вследствие оседания частиц ингаляционных глюкокортикоидов в ротоглотке и проявляются охриплостью голоса (дисфонией), кандидозом ротоглотки, раздражением глотки и кашлем.

Возможность развития кандидозного стоматита связана с тем, что только малая часть ингалируемых ГКС достигает легких. Большая их часть (около 90 %) оседает в полости рта и верхних дыхательных путях. Для предупреждения кандидозной инфекции рекомендуется полоскание рта и глотки после ингаляции, а также использование спейсера, препятствующего оседанию лекарства на слизистой оболочке полости рта, мягкого и твердого нёба. Эти простые мероприятия уменьшают также поступление лекарственного вещества в желудок за счет проглатывания, что способствует уменьшению системного действия.

386

Охриплость голоса связана с обратимой миопатией мышц гортани и исчезает после прекращения приема препарата. Причина развития этого осложнения неизвестна. Чаще развивается у людей, чья профессия связана с повышенной голосовой нагрузкой (певцы, лекторы, педагоги, дикторы и др.). Для лечения дисфонии используют снижение голосовой нагрузки; замену дозированных ингаляторов на порошковые; уменьшение дозы ингаляционных стероидов (в фазе ремиссии).

Кашель и раздражение глотки обусловлены воздействием примесей, которые содержатся в дозирующих ингаляторах; они реже возникают при использовании порошковых ингаляторов.

Системные побочные эффекты обусловлены всасыванием ингаляционных глюкокортикоидов из желудочно-кишечного тракта (после заглатывания) и дыхательных путей. Фракция кортикостероида, попадающая в желудочно-кишечный тракт, снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости после процедуры. Выраженность системных побочных эффектов значительно меньше, чем при использовании системных глюкокортикостероидов, и они практически не отмечаются при использовании ингаляционных ГКС в дозе менее 400 мкг/сутки у детей и 800 мкг/сутки у взрослых. Тем не менее возможные побочные эффекты могут проявляться следующим образом: подавлением функции коры надпочечников, быстрым возникновением синяков, истончением кожи, остеопорозом, развитием катаракты, задержкой роста у детей (хотя до настоящего времени не получено убедительных данных о влиянии ингаляционных ГКС на задержку роста у детей и развитие остеопороза у взрослых).

Относительным противопоказанием для ингаляционных ГКС является туберкулез легких. К относительному противопоказанию пока относят и возраст до 6 лет, поскольку нет достаточного опыта по применению препарата в детском возрасте. С известной осторожностью проводят лечение беременных (до 3 месяцев) и кормящих матерей (передается с молоком матери).

Регулярный приём системных глюкокортикоидов показан больным с тяжелым течением БА при неэффективности высоких доз ингаляционных ГКС в сочетании с регулярным приёмом броходилятаторов. Для длительной терапии систем-

387

ными ГКС рекомендуется использовать препараты преднизолоновой (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, метипред) и триамцинолоновой групп (триамцинолон, берликорт, кенокорт, полькортолон). Схемы ведения больных, находящихся на гормональной терапии, различаются в зависимости от её продолжительности.

При очень тяжелых формах заболевания используется внутривенное введение ГКС. Вначале назначаются высокие (адекватные тяжести состояния) дозы ГКС с последующим их снижением, которое проводится индивидуально в зависимости от степени чувствительности к препарату, тяжести заболевания, выраженности обострения, характера сопутствующих заболеваний. Необходимая лечебная концентрация достигается при введении 1-2 мг/кг преднизолона (или адекватного количества других гормонов) с интервалами в 4-6 часов. В такой дозировке ГKC назначаются в течение 3-4 дней, а затем, по мере затухания обострения и уменьшения явлений обструкции, постепенно, в течение 5-6 дней дозы ГКС снижают вплоть до полной их отмены или перевода больного на поддерживающие дозы, вводимые перорально или ингаляционно в сочетании с другими противоастматическими препаратами.

В некоторых случаях при выраженном обострении БА более эффективен пероральный приём ГКС в первоначальной дозе 30-40 мг/сутки или эквивалентной дозе других гормональных препаратов в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приёма: утром после завтрака 3/4 суточной дозы и после обеда 1/4 суточной дозы. После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по 1/2 таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по 1/4 таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5-10 мг/сутки). При снижении дозы системных глюкокортикоидов больным БА рекомендуется добавлять ингаляционные глюкокортикоиды в средней терапевтической дозе

(800-1000 мкг/сутки).

388

Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее 6 месяцев), снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по 1/2 таблетки в 7-14 дней, а затем по 1/4 таблетки в 7-14 дней вплоть до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата.

При наиболее тяжелом течении заболевания с самого начала назначают комбинированное лечение, включающее пероральное и ингаляционное применение ГКС (см. выше). Это позволяет при продолжении ингаляционной терапии чаще добиваться полной отмены ГКС внутрь или снижения поддерживающей дозы.

Побочные эффекты при длительном применении системных ГКС значительно более выражены, чем при лечении ингаляционными ГКС, и включают: остеопороз, кушингоидный синдром, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью (склонностью к образованию синячков), мышечную слабость. Кроме того, могут развиваться эрозивный гастрит или язвы желудка («немые», безболевые язвы), клинически проявляющиеся кровотечениями, а у детей может отмечаться замедление роста. К редким осложнениям относятся психические нарушения: острые психозы, эйфория, депрессия, маниакальные состояния.

Для профилактики и лечения осложнений гормональной терапии необходимо снижение дозы препарата до минимальной. Показана диета, включающая молочные продукты с высоким содержанием кальция (творог, сыр), использование препаратов кальцитонина (миокальцик), препаратов кальция, анаболических стероидов (ретаболил и т.д.), а также других лекарств, рекомендуемых для лечения остеопороза. Кроме того, по показаниям используются препараты для противоязвенной терапии, улучшающие микроциркуляцию, антигипертензивные и т.д.

У некоторых больных, получающих длительную терапию системными ГКС, развивающиеся серьёзные побочные эффекты являются показанием для использования препаратов, позволяющих снизить потребность в глюкокортикоидах. Однако эти лекарственные средства зачастую сами несут высокий риск развития серьёзных побочных эффектов и поэтому назначаются только в случае тяжелых нега-

389

тивных влияний глюкокортикоидной терапии. К этим лекарственным средствам относятся метотрексат (в небольших дозах – 15 мг в неделю внутрь или в/м), препараты золота, циклоспорин А и препарат, содержащий антитела к иммуноглобулину Е – омализумаб.

Бронходилататоры

Бронхорасширяющие препараты делятся на три группы: β-адреностимуляторы (АдС), антихолинергические препараты (АХП), ксантиновые препараты (КП). В сочетании с инталом (или тайледом) и ингаляционными стероидами они составляют список жизненно необходимых антиастматических препаратов.

β-адреностимуляторы

Бронхорасширяющее действие АдС связано с повышением внутриклеточного уровня цАМФ (в связи с увеличением активности фермента аденилатциклазы) и блокадой выхода медиаторов из тучных клеток и базофилов. Длительное время для лечения БА применялись неселективные АдС, лишь в последние десятилетия созданы препараты, действующие преимущественно на β2- адренорецепторы, расположенные в бронхах. В связи с этим препараты часто называют β2-агонистами (что не совсем правильно).

Консенсус рекомендует использовать для купирования приступов удушья сальбутамол и фенотерол. Сальбутамол (вентолин) чаще применяется в виде дозированного аэрозоля по 100-200 мкг (1-2 вдоха) до 3-4 раз в сутки. Несколько реже используют сальбутамол в таблетках по 2 и 4 мг (2-4 таблетки в сутки) или дисковую форму – вентодиски, содержащие мельчайший порошок сальбутамола в дозах 200 или 400 мкг для ингаляций через «Дискхалер». Фенотерол (беротек) применяют в виде дозированного аэрозоля по 0,2 мг. Он является наиболее эффективным и наименее токсичным. Перечисленные здесь АдС с коротким действием применяют при более легких формах болезни.

В последние годы консенсус в лечении БА рекомендует использовать новые ингаляционные β2-адреностимуляторы длительного действия: сальметерол и фор-

390

мотерол, а также таблетированный препарат сальбутамолавольмакс (по 4 и 8 мг), обеспечивающий бронходилатирующий эффект в течение суток.

β2-агонисты длительного действия (сальметерол и формотерол), благодаря улучшенному фармакологическому профилю, имеют особые преимущества при терапии больных БА. Препараты обладают бронходилатирующим и бронхопротективным эффектом продолжительностью 12 ч, что дает возможность назначать эти препараты для терапии ночной астмы. Кроме того, пролонгированные препараты обеспечивают лучший контроль симптомов и функциональных легочных показателей у больных БА по сравнению с β2-агонистами короткого действия, улучшают качество жизни больных БА, обладают выраженным протективным эффектом при астме физического усилия. Сальметерол выпускается в виде дозированного ингалятора и в виде порошковых ингаляторов, формотерол – только в форме порошковых ингаляторов. Формотерол является полным агонистом β2- адренорецепторов и отличается быстрым началом действия (через 1-3 минуты после ингаляции) и продолжительностью действия (более 12 часов), тогда как сальметерол представляет собой частичный β2-агонист и характеризуется более медленным наступлением эффекта (через 20-30 минут после ингаляции) и также продолжительным действием (более 12 часов).

Согласно современным международным согласительным документам, β2-

агонисты длительного действия относятся к классу средств длительной превентивной терапии БА и рекомендованы для терапии больных с персистирующей БА (начиная с 3-й ступени по классификации GINA). Назначение пролонгированных β2-агонистов показано больным БА, течение заболевания у которых не контролируется стандартными дозами ИГКС.

К новым отечественным АдС, полученным на основе сальбутамола, относится савентол, который превосходит сальбутамол по биодоступности и пролонгированности. Разработаны две формы препарата: таблетки савентола по 4 мг, применяемые в среднем 3 раза в сутки, и таблетки сальтос по 6 мг с замедленным освобождением активного вещества, назначаемые 2 раза в сутки. Применение

391

препаратов пролонгированного действия оказалось особенно удобным для контроля за ночной астмой. Длительность курса лечения – 1 месяц.

Действие зарубежных ингаляционных АдС основано на использовании экологически неблагоприятных фреонов. Отечественными авторами под руководством академиком А. Г. Чучалина разработаны новые оригинальные лекарственные формы сальбутамола под названием сальбен и бенакорт в виде сухих порошков для ингаляций. Эти препараты экологически безопасны и вполне конкурентоспособны с аналогичными зарубежными средствами. Сальбен применяется в суточной дозе 800 мкг, продолжительность лечебного курса 4-5 недель. Для ингаляций используются разработанные отечественными авторами специальные ингаляторы: «Спинхалер», кисетный ингалятор «Дискхалер», дозирующий ингалятор «Турбохалер», портативный дозирующий ингалятор «Циклохалер». За рубежом также выпускаются противоастматические препараты в виде порошка для вдыхания, например вентолин и бекотид (вентодиски и бекодиски).

Из отечественных препаратов следует также назвать комбипек (в таблетке содержится 0,2 г теофиллина и совентол в дозе 8 мг в пересчете на сальбутамол; принимается 2 раза в день) и детскую пероральную лекарственную форму сальбу- тамола-гемисукцината-гливент.

Побочные эффекты АдС проявляются, прежде всего, кардиотоксическим действием, что объясняется наличием у всех этих препаратов β1-стимулирующего эффекта. Кардиотоксическое действие (сердцебиение, боли в области сердца), а также тремор, головная боль чаще наблюдаются при использовании сальбутамола и беротека. В связи с неблагоприятным действием на сердечно-сосудистую систему АдС с большой осторожностью используют при ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии.

Десенситизация (снижение чувствительности) β2-адренорецепторов и снижение эффективности лечения развивается и при длительном применении АдС в лечебных дозах. В связи с этим через определенное время курсового применения АдС (примерно через каждые 4-5 недель) необходимо делать 7-10-дневные перерывы, заменяя, при необходимости, АдС на другие бронхолитики.

392

Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты (АХП) в виде атропина и атропиноподобных средств издавна применялись для лечения БА. Однако они не получили широкого применения в связи с недостаточной эффективностью и наличием серьезных побочных эффектов (сухость слизистых оболочек и затруднение отделения мокроты, тахикардия, психоэмоциональное возбуждение, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления). Интерес к АХП при БА возродился после получения ингаляционного антихолинергического препарата атровента (ипратропиума бромида, отечественный препарат - тровентол), который оказывает на дыхательные пути селективное действие и практически полностью лишен системных эффектов, свойственных атропину, поскольку всасывается не более 10 % введенного вещества.

Применяется по 40-60 мкг (2-3 вдоха) до 3-4 раз в сутки. При недостаточном эффекте разовую дозу можно увеличить до 80 мкг (до 4 вдохов). Специальные исследования показали, что даже увеличение однократных доз до 200 мкг (10 вдохов) при частоте применения до 14 раз в сутки не нарушало переносимость препарата и, что особенно ценно, не влияло на количество мокроты и ее вязкость. При этом параллельно с нарастанием дозы увеличивался терапевтический эффект. Действие препарата начинается через 30-60 минут после ингаляции, эффект достигает максимума и остается на таком уровне на протяжении 3 часов после ингаляции, сохраняется, в среднем, 5-6 часов. Снижение чувствительности к препарату при длительном его применении (до года и более) не развивается.

Показанием для применения АХП является приступ удушья при любой форме БА, но преимущественно их следует назначать при наличии побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении АдС, сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях (ИБС, артериальная гипертония), у пожилых больных и особенно при вагусных формах бронхоспазма, при которых преобладает спазм относительно крупных бронхов. Многие авторы считают, что эффективность АХП более высокая при эндогенной астме, т. е. у больных, страдающих хроническим бронхитом с повышенным отделением мокроты. К сожале-

393

нию, приходится констатировать, что системные побочные эффекты, свойственные атропину, некоторые врачи необоснованно переносят на атровент (тровентол). Этим объясняется недостаточное использование АХП во врачебной практике.

Ингаляционные АХП практически не имеют противопоказаний. Известную осторожность необходимо соблюдать на протяжении первых трех месяцев беременности.

Атровент (тровентол) хорошо сочетается с β-адреностимуляторами и ксантиновыми препаратами, при этом действие АдС потенцируется. На этом основано применение беродуала – комбинированного препарата, одна ингаляция (вдох) которого содержит 50 мкг беротека (фенотерола) и 20 мкг атровента. Благодаря такому сочетанию бронходилатирующий эффект обеспечивается как стимуляцией β2-адренорецепторов, так и блокадой холинергических рецепторов. Обычно применяют по 2 вдоха беродуала до 3-4 раз в сутки; по силе действия они не уступают, а по продолжительности действия превосходят соответствующее количество беротека, хотя в них содержится в 4 раза меньше β-адреностимулятора. Это резко уменьшает возможность побочного действия препарата на сердечно-сосудистую систему. При тяжелых приступах рекомендуется увеличить разовую дозу до 3-4 вдохов. Напомним, что в 4 вдохах беродуала содержится 200 мкг беротека (средняя рекомендуемая доза препарата) и 80 мкг атровента (выше уже говорилось, что даже увеличение разовой дозы до 200 мкг не приводило к побочным эффектам).

В целом показания для применения беродуала совпадают с таковыми атровента (тровентола), однако следует иметь в виду возможность побочных явлений, вызванных беротеком. В связи с этим следует проявлять большую осторожность при наличии у больного сопутствующих ИБС и артериальной гипертонии.

Ксантиновые препараты

Из различных ксантиновых препаратов (КП) (кофеин, теобромин, теофиллин) для лечения БА используют только теофиллин, вернее его химические комплексы с этилендиамином (для повышения растворимости), известные как эуфиллин, диафиллин и аминофиллин.

394

Механизм действия КП: 1) ингибирование фосфодиэстеразы, что приводит к накоплению в тканях цАМФ и расслаблению гладкой мускулатуры бронхов; по мнению ряда авторов, ингибирование фосфодиэстеразы не является основным в механизме действия КП, поскольку клинически значимая блокада фермента развивается лишь при таких высоких концентрациях теофиллина в крови, какие никогда не наблюдаются в клинике; 2) ингибирование аденозиновых рецепторов, что снижает высвобождение медиаторов анафилактической реакции и стимулирует высвобождение норадреналина; 3) стимуляция ресничек мерцательного эпителия, увеличение мукоцилиарного транспорта, улучшение реологических свойств бронхиальной слизи и отделения мокроты; 4) снижение легочной гипертензии; 5) улучшение сократительной способности диафрагмы; 6) стимуляция адренорецепторов.

КП назначают в различных формах: таблетках, порошках, свечах, растворах для внутривенного (2,4 %) и внутримышечного (24 %) введения. Для купирования приступов удушья предпочтительно внутривенное капельное введение эуфиллина. Обычно всем больным вводят 10 мл 2,4 % раствора. Между тем, вводимая доза должна зависеть от массы тела больного, возраста, сопутствующих заболеваний, применения других лекарств и даже от того, является больной курильщиком или нет. Для обеспечения лечебной концентрации теофиллина в крови (от 5 до 20 мкг/мл) необходимо сначала ввести внутривенно капельно в течение 30 мин ударную дозу эуфиллина из расчета 5,6 мг/кг (при массе 80 кг ≈ 18 мл 2,4 % раствора), а затем вводится поддерживающая доза также внутривенно капельно из расчета 0,6 мг/кг/ч в течение 3-5 часов (в нашем случае 2 мл 2,4 % раствора в час). Если больной уже получал эуфиллин в предшествующие сутки, то ударная доза уменьшается примерно наполовину, у курильщика поддерживающая доза увеличивается в 1,5 раза. Метаболизм теофиллина осуществляется в печени, поэтому при заболеваниях печени и недостаточности кровообращения с застойными явлениями в печени, а также при патологии почек доза уменьшается примерно в 2 (при тяжелых процессах в 3) раза. Дозировка значительно снижается у пожилых и особенно старых лиц, при наличии дыхательной недостаточности, при приеме

395

пищи, богатой белками и витаминами. Учитывается и взаимодействие с другими лекарствами: при одновременном приеме эритромицина, олеандомицина, линкомицина, фуросемида, аллопуринола, оральных контрацептивов доза снижается на 25-50%, при приеме фенобарбитала, рифампицина – увеличивается. Таким образом, клиническая эффективность КП зависит от многих факторов. В связи с этим для подбора лечебной дозы необходимо определение концентрации теофиллина в крови.

При приеме внутрь эуфиллин хорошо всасывается; после приема 0,3 г препарата (2 таблетки) концентрация его в плазме через 1-1,5 часа достигает 4-5 мкг/мл и сохраняется на этом уровне на протяжении 4-5 часов. Интерес к эуфиллину возрос в связи с разработкой и внедрением в практику пролонгированных препаратов теофиллина. Часть таких препаратов (теодур, теотард, дурофиллин, теобиолонг, слофиллин, слабид) обеспечивает лечебную концентрацию в крови при приеме 2 раза в сутки, другие (теодур-24, унифилл, эуфилонг) – при однократном приеме. Необходимо подчеркнуть хорошие качества отечественных пролонгированных препаратов теопэка и теобиолонга, применяемых по 0,3 г после еды 2 раза в сутки. В частности, специально проведенные исследования показали, что по фармакодинамике и фармакокинетике теопэк не уступает теотарду и теодуру, а по некоторым параметрам превосходит их. После приема 0,3 г теопэка бронхолитическое действие развивается через 3-6 часов, постоянная концентрация сохраняется в течение 12-24 часов. На 4-е сутки ежедневного приема теопэка в дозе 600 мг в сутки концентрация теофиллина в крови достигает 12-19 мкг/мл. Если внутривенное введение эуфиллина рекомендуется при приступах удушья и обострении заболевания, то пролонгированные препараты, благодаря круглосуточному бронхоспазмолитическому действию, – при затяжных бронхообструктивных синдромах (чаще при эндогенной астме), особенно у больных с ночными и утренними приступами удушья.

Особенностью КП является небольшой диапазон терапевтической концентрации в крови, которая непосредственно переходит в концентрацию, дающую токсические эффекты. Больше того, начальная интоксикация (сердцебиение, тре-

396

мор, головная боль, головокружение, нарушение сна, тошнота) появляется уже при лечебной концентрации теофиллина в сыворотке крови (15-20 мкг/мл). При более высокой концентрации эти явления усиливаются, развиваются выраженная тахикардия, возбуждение, бессонница, рвота, гипотония или, наоборот, гипертензия, могут развиться аритмии сердца, увеличение имеющейся коронарной и ле- гочно-сердечной недостаточности, судорожные приступы. Помимо токсических, препараты теофиллина могут оказывать (очень редко) аллергические реакции за счет этилендиамина, который может действовать как аллерген. В связи с этим начинают выпускаться препараты теофиллина без этилендиамина. К ним относится теотард, представляющий собой чистый безводный теофиллин и назначаемый двукратно в таблетках, в среднем по 600-800 мг/сут. Применение КП противопоказано при некоторых формах ИБС (остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, высоком (III—IV) функциональном классе стенокардии напряжения), экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, тиреотоксикозе, выраженной артериальной гипертензии, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, индивидуальной непереносимости теофиллина.

Основные принципы терапии БА

Лечение больных БА является комплексным, оно включает медикаментозное и немедикаментозное лечение с соблюдением противоаллергического режима [4, 8, 12].

Для медикаментозного лечения заболевания применяются два вида лекарственных препаратов: препараты для оказания экстренной помощи и профилактические препараты для длительного контроля БА.

Препараты для оказания экстренной помощи

β2-агонисты короткого действия – сальбутамол, фенотерол, тербуталин — вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, усиление мукоцилиарного клиренса, снижение сосудистой проницаемости. Предпочтительным способом введения этих препаратов является ингаляционный. Для этого β2-агонисты выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов и растворов

397

для небулизации. При необходимости введения больших доз используются ингаляции сальбутамола или фенотерола через небулайзер.

Антихолинергические препараты (ипратропиума бромид) – менее мощные бронходилататоры, чем β2-агонисты, и, как правило, начинают действовать позже. Следует отметить, что ипратропиума бромид усиливает действие β2-агонистов при их совместном применении (фиксированная комбинация с фенотеролом – беродуал). Способ введения ингаляционный.

Системные ГКС (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон). Способ введения парентеральный или пероральный. Предпочтение отдается пероральной терапии.

Теофиллины короткого действия – бронходилататоры, которые в целом менее эффективны, чем ингаляционные АдС. Теофиллин обладает значительными побочными действиями, которых можно избежать, правильно дозируя препарат и проводя мониторинг его концентрации в плазме крови. Если больной получает препараты с медленным высвобождением теофиллина, определение концентрации теофиллина в плазме перед его назначением является обязательным.

Профилактические препараты для длительного контроля бронхиальной астмы

Ингаляционные ГКС (беклометазона дипропионат, будесонид, флунизолид, флютиказона пропионат, триамцинолона ацетонид). Применяются как противовоспалительные средства для контроля течения БА на протяжении длительного времени. Дозы определяются степенью тяжести БА. Лечение ингаляционными ГКС назначают через спейсер, что способствует более эффективному контролю БА и уменьшает некоторые побочные действия.

Кромоны (кромогликат натрия и недокромил) – ингаляционные противовоспалительные препараты нестероидной структуры для длительного контроля БА. Эффективны для предотвращения бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, физической нагрузкой и холодным воздухом.

β2-агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол, сальтос). Особенно эффективны для предупреждения ночных приступов удушья. Приме-

398

няют в сочетании с противовоспалительными базисными препаратами. Способы применения – пероральный или ингаляционный.

Теофиллины пролонгированного действия. Способ применения перораль-

ный. Благодаря пролонгированному действию уменьшается частота ночных приступов, замедляются ранняя и поздняя фазы аллергической реакции. Необходимо мониторировать содержание теофиллина в плазме, чтобы избежать передозировки с серьезными осложнениями.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст) –

новая группа противовоспалительных противоастматических препаратов. Способ применения – пероральный. Препараты улучшают ФВД, уменьшают потребность в β2-агонистах короткого действия, эффективны для предотвращения бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, физической нагрузкой.

Системные ГКС применяют при тяжелом течении БА. Их следует назначать в минимальной дозе для ежедневного приема или, если возможно, то применять через день.

Комбинированные препараты. Несмотря на то, что ингаляционные ГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в добавлении к ингаляционным ГКС длительнодействующих АдС. На фармацевтическом рынке они представлены двумя препаратами: формотеролом и сальметеролом. Добавление β2-агонистов длительного действия рекомендуется при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со ступени 2). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционных ГКС с β2-агонистами длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к лучшему контролю над симптомами БА и более значимому улучшению функции легких. Было показано также снижение количества обострений и улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, создание комбинированных препаратов, составными компонентами которых

399

являются ингаляционные ГКС и β2-агонисты длительного действия, стало следствием эволюции взглядов на терапию БА.

Как было сказано выше, в настоящее время из комбинированных препаратов применяют серетид и симбикорт.

Ступенчатый подход к терапии

При лечении БА в настоящее время применяют ступенчатый подход, при котором интенсивность терапии возрастает по мере увеличения степени тяжести БА (наименьшая тяжесть соответствует ступени 1, а наибольшая — ступени 4). Схемы ступенчатой терапии БА у взрослых представлены в таблице 5.

Таблица 5

Рекомендуемые лекарственные средства в зависимости от степени тяжести заболевания

400

Окончание таблицы 5

Примечание: На любой ступени, если контроль над бронхиальной астмой достигнут и сохраняется, по меньшей мере, 3 месяца, следует предпринять попытку ступенчатого уменьшения объема поддерживающей терапии для определения минимального объема терапии, необходимого для контролирования заболевания. На любой ступени в дополнение к базисной терапии назначают ингаляционные β2-агонисты короткого действия по потребности для облегчения симптомов, но не более 3-4 раз в день.

Целью ступенчатой терапии является достижение контроля БА с применением наименьшего количества лекарственных препаратов. Количество, частота приема и дозировка лекарств увеличиваются (ступень вверх), если течение БА ухудшается, и уменьшаются (ступень вниз), если течение БА хорошо контролируется. На каждой ступени необходимо избегать воздействия триггерных факторов или контролировать их.

Ступень 1. Интермиттирующее (эпизодическое) течение БА. Длительная терапия противовоспалительными препаратами, как правило, не показана.

Лечение включает профилактический прием лекарств перед физической нагрузкой, контактом с аллергеном или другим провоцирующим фактором (ингаляционные β2-агонисты, кромогликат или недокромил). Как альтернатива ингаляционным β2-агонистам короткого действия могут быть предложены антихолинергические препараты, пероральные β2-агонисты короткого действия или теофиллины короткого действия, хотя у этих препаратов более позднее начало действия и/или выше риск развития побочных эффектов.

401

Ступень 2. Легкое персистирующее течение БА. Больные с легким перси-

стирующим течением БА нуждаются в ежедневном длительном профилактическом приеме лекарств: ингаляционных ГКС 200-500 мкг/сут или кромогликата натрия или недокромила в стандартных дозах.

Если симптомы персистируют, несмотря на начальную дозу ингаляционных ГКС, и врач уверен в том, что больной правильно использует препараты, дозу ингаляционных ГКС следует увеличить от 400-500 до 750-800 мкг/сут беклометазона дипропионата или эквивалентной дозы другого ингаляционного ГКС. Возможная альтернатива увеличению дозы ингаляционных ГКС, особенно для контроля ночных симптомов – добавление к дозе ингаляционных ГКС не меньше чем 50 мкг β2-агонистов длительного действия (формотерол, сальметерол) на ночь.

Если контроля БА не удается достичь, что выражается более частыми симптомами, увеличением потребности в бронходилататорах короткого действия или падением показателей ПСВ, то следует перейти на ступень 3.

Ступень 3. Среднетяжелое течение БА. Больные со средней тяжестью те-

чения БА требуют ежедневного приема профилактических противовоспалительных препаратов для установления и поддержания контроля над БА. Доза ингаляционных ГКС должна быть на уровне 800-2000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалентной дозы другого ингаляционного ГКС. Бронходилататоры длительного действия могут быть также назначены в дополнение к ингаляционным ГКС, особенно для контроля ночных симптомов (можно применять теофиллины и β2-агонисты длительного действия). Купировать симптомы следует β2-агонистами короткого действия или альтернативными препаратами. При более тяжелых обострениях следует провести курс лечения пероральными ГКС.

Если контроля БА не удается достичь, что выражается более частыми симптомами, увеличением потребности в бронходилататорах или падением ПСВ, то следует перейти на 4 ступень.

Ступень 4. Тяжелое течение БА. У больных с тяжелым течением БА полностью контролировать БА не удается. Целью лечения становится достижение лучших возможных результатов: минимального количества симптомов, мини-

402

мальной потребности в β2-агонистах короткого действия, лучших возможных показателей ПСВ, минимального разброса ПСВ и минимальных побочных эффектов от приема препаратов. Лечение обычно проводят с помощью большого количества контролирующих течение БА препаратов. Первичное лечение включает ингаляционные ГКС в высоких дозах (800-2000 мкг/сут беклометазона дипропионата или эквивалентные дозы других ингаляционных ГКС). К ингаляционным ГКС рекомендуется добавить пролонгированные бронходилататоры. Можно применять антихолинергический препарат (ипратропиума бромид), особенно у больных, которые отмечают побочные явления от β2-агонистов. Ингаляционные β2-агонисты короткого действия можно использовать, при необходимости, для облегчения симптомов, но частота их приема не должна превышать 3-4 раз в сутки. Более тяжелое обострение может потребовать проведения курса пероральных ГКС.

Методы оптимизации противоастматической терапии

Методы оптимизации противоастматической терапии можно описать в виде блоков следующим образом.

Блок 1. Первый визит пациента к врачу, оценка степени тяжести, определение тактики ведения больного. Если состояние больного требует экстренной помощи, то лучше его госпитализировать. При первом визите точно установить степень тяжести сложно, так как для этого необходимо знать колебания ПСВ и выраженности клинических симптомов в течение недели. Обязательно следует учитывать объем проводимой терапии до первого визита к врачу. Следует продолжить уже назначенную терапию на период мониторирования. При необходимости, можно рекомендовать дополнительный прием АдС короткого действия.

Если больному предположительно БА легкой или средней степени тяжести не требуется экстренного назначения терапии в полном объеме, то назначается вводный недельный период мониторирования. В противном случае необходимо проводить адекватное лечение и мониторировать больного в течение 2 недель. Пациент заполняет дневник клинических симптомов и регистрирует показатели ПСВ в вечерние и утренние часы.

403

Блок 2. Определение степени тяжести БА и выбор соответствующего лечения проводят на основании классификации БА по степени тяжести. Предусматривается визит к врачу через неделю после первого визита, если не назначена терапия в полном объеме.

Блок 3. Двухнедельный период мониторирования на фоне проводимой терапии. Пациент заполняет дневник клинических симптомов и регистрирует показатели ПСВ.

Блок 4. Оценка эффективности терапии. Визит через 2 недели на фоне проводимой терапии.

Ступень вверх. Увеличить объем терапии следует, если контроля БА не удается достичь. Однако при этом следует оценить, правильно ли больной принимает лекарства соответствующей ступени и нет ли контакта с аллергенами или другими провоцирующими факторами.

Контроль БА считается неудовлетворительным, если у больного:

-эпизоды кашля, свистящего или затрудненного дыхания возникают более 3 раз в неделю;

-симптомы появляются ночью или в ранние утренние часы;

-увеличивается потребность в использовании бронходилататоров короткого действия;

-увеличивается разброс показателей ПСВ.

Ступень вниз. Снижение поддерживающей терапии возможно, если БА остается под контролем не менее 3 месяцев. Это помогает снизить риск побочного действия и повышает восприимчивость больного к планируемому лечению. Уменьшать терапию следует ступенчато, постепенно понижая дозу или отменяя дополнительные препараты. Необходимо наблюдать за симптомами, клиническими проявлениями и показателями ФВД.

Таким образом, хотя БА – заболевание неизлечимое, вполне уместно ожидать, что у большинства больных может и должен быть достигнут контроль над течением заболевания.

404

Важно также отметить, что подход к диагностике, классификации и лечению БА с учетом тяжести ее течения позволяет создавать гибкие планы лечения и специальные лечебные программы в зависимости от доступности противоастматических препаратов, системы регионального здравоохранения и особенностей конкретного больного.

Следует еще раз напомнить, что одно из центральных мест в лечении БА в настоящее время занимает образовательная программа для больных и диспансерное наблюдение.

Другие методы лечения бронхиальной астмы

Международный консенсус констатировал невысокую эффективность специфической иммунотерапии (СИТ). Это соответствует мнению отечественных исследователей. Хотя специфическая иммунотерапия не утратила своей актуальности, но в то же время надежды, возлагавшиеся на этот метод, не оправдались.

Роль СИТ в лечении БА продолжает быть предметом исследований. В настоящее время существующие подходы к лечению БА, включающие обучение больных, исключение факторов риска и медикаментозное лечение, обычно позволяют хорошо контролировать болезнь. СИТ рекомендуется при экзогенной астме, когда не удается избежать контактов с аллергенами, а необходимое медикаментозное лечение или недоступно, или с его помощью не удается контролировать симптомы болезни. СИТ эффективна при БА, вызванной аллергией к пыльце, клещам домашней пыли, перхоти животных или грибам (Alternaria), но только при тщательном контроле, мониторировании и использовании стандартизированных экстрактов. Проведение СИТ может быть потенциально опасным и должно осуществляться врачами-аллергологами, прошедшими специальное обучение. В кабинете, где проводится СИТ, должны быть все необходимые средства для оказания экстренной помощи при анафилактических реакциях.

Суть СИТ заключается во внутрикожном введении экстракта «виновного» аллергена в малых, постепенно возрастающих дозах. Лечение проводится курсами в течение 2-3 лет.

405

Нельзя согласиться с мнением участников консенсуса о несостоятельности (полной неэффективности) иглотерапии. Многочисленными работами отечественных авторов, в том числе и нашими, показано, что рефлекторные методы лечения (иглотерапия, лазеропунктура) эффективны при нетяжелом течении в любом периоде заболевания, особенно при экзогенной (атопической) астме.

Некоторые методы, применяемые при БА, консенсусом не обсуждались, но они, безусловно, сохраняют свою силу. Сюда относятся диетические рекомендации, применение муколитических и отхаркивающих средств, антибактериальных препаратов (при обострении бронхолегочной инфекции у больных с эндогенной астмой), лечебной физкультуры и дыхательной гимнастики, психотерапии, лечебного массажа, использование климатотерапии. В арсенале лечебных методов сохраняются физиотерапевтические воздействия, направленные на воспалительный процесс в бронхолегочной системе (электрическое поле УВЧ, электрофорез лекарственных веществ и т.д.), стимуляцию функции коры надпочечников (индуктотермия на область надпочечников), рефлекторное воздействие на бронхи (ультразвук паравертебрально и на межреберную и подключичную зоны). Не оправдались надежды на иммуномодулирующую терапию в лечении БА. В настоящее время применение иммуномодуляторов рекомендуется с целью повышения резистентности к инфекции у больных эндогенной БА.

За последние годы интенсивно изучается эффективность при БА экстракорпоральных методов очищения крови. Используются гемосорбция, плазмаферез, прерывистый плазмаферез, иммуносорбция, тромбоцитоферез, плазмаферез в сочетании с пульстерапией метилпреднизолоном. Разрабатываются дифференцированные показания для использования этих методов. В целом они показаны при тяжелом течении заболевания, наличии гормональной зависимости, в основном при эндогенной астме.

Консенсус отметил особенности лечения профессиональной, аспириновой астмы и астмы физического усилия. В частности, при аспириновой астме необходимо исключить прием не только аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств, но и любых таблеток в желтой оболочке и пищевых про-

406

дуктов, для приготовления которых использовался желтый краситель тартразин. Ограничиваются, а в тяжелых случаях исключаются пищевые продукты, содержащие салицилаты: некоторые фрукты (яблоки, абрикосы, лимоны и др.), ягоды (черная смородина, вишня, малина и др.), овощи (огурцы, перец, помидоры и др.). При необходимости назначают ГКС, а при тяжелом течении – ультрафиолетовое облучение аутокрови, тромбоцитоферез.

Одним из методов лечения аспириновой БА является снижение чувствительности к аспирину (десенситизация) с помощью дачи малых, постепенно возрастающих доз препарата. Основным показанием для десенситизации является относительно большая пороговая доза (40 мг и выше) аспирина, вызывающая нарушение бронхиальной проходимости. Тяжелое течение аспириновой БА и высокая чувствительность к аспирину (пороговая доза < 20 мг) являются противопоказаниями для десенситизации. Механизм лечебного действия десенситизации связывают с улучшением функциональной активности тромбоцитов.

Лечение обострения БА

Обострение БА характеризуется прогрессирующим нарастанием одышки, кашля, появлением свистящих хрипов, чувства нехватки воздуха и сдавления грудной клетки или различными сочетаниями этих симптомов. Отмечается снижение ПСВ и ОФВ1, причем эти показатели более объективно отражают тяжесть обострения, чем выраженность клинических проявлений. Обострение БА следует начинать лечить как можно раньше.

Обострения обычно происходят вследствие неадекватного базисного лечения или контакта с триггерным фактором. Тяжесть обострения варьирует от легкой до угрожающей жизни больного. Ухудшение обычно прогрессирует в течение нескольких часов или дней, но иногда может произойти за несколько минут. Тяжелые обострения и летальные случаи обычно связаны с недооценкой тяжести состояния, неправильными действиями в начале обострения и неправильным лечением.

Важнейшие элементы лечения обострения:

407

-осведомленность больного о ранних признаках обострения БА и самостоятельное начало лечения пациентом;

-ингаляционные β2-агонисты для быстрого уменьшения бронхиальной обструкции;

-системные ГКС для лечения среднетяжелых и тяжелых обострений и при неэффективности ИГКС и β2-агонистов пролонгированного действия;

-оксигенотерапия для уменьшения гипоксемии;

-мониторирование эффективности терапии с помощью спирометрии и пикфлоуметрии.

Цели лечения обострения БА:

• максимально быстрое уменьшение бронхообструкции;

• уменьшение гипоксемии;

• максимально быстрое восстановление нормальных показателей ФВД;

• составление плана профилактики последующих обострений;

• обсуждение и создание совместно с больным плана действий в случае будущих обострений.

Оценка тяжести обострения

Тяжесть обострения определяется параметрами, приведенными в таблице 6. Необходимо измерять ПСВ или ОФВ1 каждый час, при этом первое измерение, при возможности, нужно сделать до начала лечения. Показано измерение насыщения крови кислородом (SatO2) с помощью пульсоксиметра там, где этот ме-

тод доступен.

Лечение необходимо начинать, не дожидаясь результатов лабораторных и инструментальных исследований, однако для выявления осложнений необходимо проведение рентгенологического исследования органов грудной клетки и ЭКГ. Определение газового состава артериальной крови показано больным с ПСВ 3050 % от должного значения или с сохранением тяжелого состояния после начала лечения. Значения РаО2 менее 60 мм рт. ст. и РаСО2 более 45 мм рт. ст. указывают на дыхательную недостаточность. В этих случаях показан перевод больного в отделение интенсивной терапии.

408

Алгоритм оценки и лечения обострения в зависимости от тяжести

Начальная оценка тяжести обострения:

-сбор анамнеза; общий осмотр (участие в дыхании вспомогательной мускулатуры), данные аускультации легких и характеристика пульса;

-оценка функции дыхания: частота дыхания, OФВ1 или ПСВ;

-желательно определение сатурации, РаО2 и РаСО2;

-другие методы при необходимости (рентгенография легких, ЭКГ и т.д.).

Начальный этап лечения — основные положения:

409

-ингаляционные β2-агонисты короткого действия обычно через спейсер каждые 20 мин или через небулайзер (сальбутамол 5-10 мг, фенотерол 1-4 мг, беродуал 20-60 капель, возможно назначение ипратропиума бромида);

-оксигенотерапия, если сатурация меньше 90 %;

-системные ГКС, если нет немедленного ответа на лечение или больной недавно принимал ГКС (до 6 месяцев), или приступ удушья тяжелый;

-седативные препараты противопоказаны при лечении обострений и приступов БА;

-если состояние тяжелое, то следует госпитализировать больного и начать лечение по схеме тяжелого обострения.

Легкое обострение БА

Характерные симптомы: физическая активность сохранена; больной разговаривает предложениями; тахипноэ; свистящее дыхание в конце выдоха; умеренная тахикардия; ПСВ около 80 %; газовый состав крови в пределах нормы.

Начальный этап лечения:

• β2-агонисты 3-4 раза в течение 1 ч.

Хороший ответ на начальную терапию:

-ПСВ более 80 %;

-ответ на β2-агонисты сохраняется в течение 4 ч.

Рекомендуется: продолжить прием β2-агонистов каждые 4 часа в течение 24-48 ч.

Неполный ответ в течение 1-2 ч:

- ПСВ 60-80 %.

Рекомендуется: добавить перорально ГКС; продолжить прием β2- агонистов каждые 4 ч в течение 24-48 ч.

Плохой ответ в течение 1 ч:

- ПСВ менее 60 %.

Рекомендуется: добавить перорально ГКС, госпитализировать больного в стационар для оказания неотложной помощи.

410

Обострение БА средней тяжести

Мониторинг состояния каждые 15-30 мин.

Характерные симптомы: физическая активность ограничена; разговаривает короткими фразами; больной возбужден, иногда агрессивен; выраженная экспираторная одышка; свистящее дыхание; выраженная тахикардия; ПСВ в пределах 60-80 %; газовый состав крови: РаО2 > 60 мм рт. ст., РаСО2 < 45 мм рт. ст.

Начальный этап лечения:

•β2-агонисты 3-4 раза в течение 1 ч (сальбутамол 5 мг, или фенотерол 1 мг, или беродуал 20-60 капель через небулайзер, возможно назначение ипратропиума бромида);

•ГКС перорально;

•продолжить наблюдение в течение 1-3 ч.

Хороший ответ на начальную терапию:

-ПСВ более 70 %;

-нет расстройств дыхания;

-ответ на β2-агонисты сохраняется в течение 4 ч.

Рекомендуется: оставить больного дома для динамического наблюдения; продолжить прием β2-агонистов каждые 4 ч в течение 24-48 ч; продолжить прием пероральных ГКС.

Неполный ответ в течение 1—2 ч:

-ПСВ 50-70%;

-сохраняются симптомы БА.

Рекомендуется: увеличить дозу пероральных ГКС; продолжить прием β2-агонистов; срочная госпитализация.

Плохой ответ в течение 1 ч:

-состояние больного расценивается как угрожающее;

-выраженные клинические симптомы БА;

-ОФВ1 или ПСВ 30-50 % от должного или персонально лучшего значения;

-РаО2 < 60 мм рт. ст., РаСО2 > 45 мм рт. ст.

411

Рекомендуется: немедленная госпитализация; ингаляционные β2- агонисты 5 мг через небулайзер с кислородом, добавить ингаляционные холинолитики (ипратропиума бромид 0,5-1,0 мл либо беродуал 2- 4 мл) через небулайзер; ГКС per os 30-60 мг в пересчете на преднизолон в течение суток или внутривенно преднизолон или гидрокортизон (200 мг) каждые 6 ч; оксигенотерапия; решить вопрос о назначении теофиллинов короткого действия (если больной не получает пролонгированные теофиллины); при угрожающем состоянии проведение ИВЛ.

Тяжелое обострение БА

Мониторинг состояния каждые 15-30 мин.

Характерные симптомы: физическая активность резко ограничена; положение ортопноэ; произносит отдельные слова; выраженное возбуждение, испуг, «дыхательная паника»; резко выраженная экспираторная одышка; громкое свистящее дыхание; выраженная тахикардия, часто парадоксальный пульс; ПСВ менее 60 %; газовый состав крови – РаО2 < 60 мм рт. ст., РаСО2 > 40 мм рт. ст.

Начальный этап лечения:

• β2-агонисты ежечасно или постоянно через небулайзер;

•ГКС перорально или внутривенно;

•немедленная госпитализация.

Хороший ответ на начальную терапию:

- ОФВ1 или ПСВ более 70 %; - нет расстройств дыхания;

- ответ на β2-агонисты сохраняется в течение 4 ч.

Рекомендуется: продолжить прием β2-агонистов каждые 4 ч в течение 24-48 ч; продолжить прием пероральных ГКС.

Неполный ответ в течение 1-2 ч:

- OФB1 или ПСВ 50-70 %;

- сохраняются симптомы БА.

412

Рекомендуется: увеличить дозу пероральных ГКС (2 таблетки каждые 2 ч) из расчета 60-90 мг в сутки в пересчете на преднизолон; продолжить прием β2-агонистов.

Плохой ответ в течение 1 ч:

-состояние больного расценивается как угрожающее;

-выраженные клинические симптомы БА - ОФВ1 или ПСВ 30-50 % от должного или наилучшего значения для больного;

-РаО2 < 60 мм рт. ст., РаСО2 > 45 мм рт. ст.

Рекомендуется: срочная госпитализация в отделение интенсивной терапии; ингаляционные β2-агонисты через небулайзер с кислородом; добавить ингаляционные холинолитики (ипратропиум 0,5-1,0 мл через небулайзер); ГКС 90-120 мг в пересчете на преднизолон в течение суток; оксигенотерапия; решить вопрос о назначении теофиллинов короткого действия (если больной не получает пролонгированные теофиллины); при угрожающем состоянии проведение ИВЛ.

Более подробно патогенез, клиника, диагностика и лечение тяжёлого обострения астмы освещается в следующей главе.

Диспансеризация больных

Международный консенсус подчеркнул необходимость диспансеризации больных, которую в нашей стране осуществляет участковый терапевт или врач общей практики, при необходимости они консультируют больного у пульмонолога, аллерголога и других специалистов. Основная задача диспансеризации — повысить роль больного в лечении заболевания; для этого проводится обучение больного. В процессе обучения должны быть достигнуты, как минимум, следующие цели.

1. Больной должен получить современные представления о характере заболевания, главное – необходимо подчеркнуть, что БА — воспалительное заболевание, поэтому, как правило, необходимо применение противовоспалительных средств. Только эти средства могут изменить течение заболевания.

413

2.Больной должен получить четкие инструкции о характере применяемых лекарственных и других лечебных средств, механизме действия лекарств, возможных побочных реакциях, показаниях и противопоказаниях. В частности, больной должен знать, что противовоспалительные средства не оказывают бронхолитического действия, а эффект курсового лечения наступает, в среднем, через 2-4 недели. Больной, не предупрежденный об этом, часто прекращает прием базисных средств уже через несколько дней и переходит на лечение одними бронхолитиками, в результате чего утрачивается контроль над заболеванием. Наряду с этим больной должен знать о неблагоприятных последствиях злоупотребления ингаляционными симпатомиметиками.

3.Пациент должен быть обучен принципам самонаблюдения, он должен научиться вести дневник, в котором ежедневно отмечает приступы удушья или дыхательного дискомфорта, неблагоприятные воздействия внешней среды и, что важно, фиксирует в нем функциональное состояние легких, определяемое самостоятельно путем пикфлоуметрии. Пикфлоуметр – простейший в обращении карманный прибор, позволяющий определять пиковую скорость выдоха (ПСВ). ПСВ следует определять несколько раз в сутки, обычно утром и вечером, до и после приема бронхолитиков (особенно в начале лечения для оценки эффективности препарата). Должные (нормальные) показатели пикфлоуметрии определяют по таблице стандартных значений, они зависят от возраста, роста и пола. У больного БА с длительным анамнезом снижение показателя ПСВ определяется не только бронхообструктивным синдромом (с его динамикой связаны колебания ПСВ), но

инеобратимыми изменениями в бронхолегочной системе (эмфизема легких, пневмосклероз), что приводит к стойкому снижению этого показателя. В таких случаях эталоном, с которым сравниваются показатели ПСВ в течение дня, является так называемый «персонально лучший» показатель, который определяется в период максимально достижимого благополучия. Результаты измерения ПСВ заносятся в специальный график, который вместе с дневником самонаблюдения больной должен приносить с собой при посещении врача.

414

Наряду с клиническими данными, величина ПСВ и особенно его изменчивость характеризует тяжесть течения БА.

Впроцессе диспансеризации врач должен научить больного правильно ориентироваться в своем состоянии и проводить адекватные лечебные мероприятия. Для этого предложена так называемая система зон, которая используется аналогично цветам светофора.

Зеленая зона соответствует хорошему состоянию больного, когда астма находится под контролем. Бронхообструктивный синдром отсутствует или выражен минимально, не нарушая физическую активность и сон. ПСВ > 80 % должной величины (или «персонально лучшей»), суточная вариабельность < 20 %. В этот период больной продолжает получать назначенное врачом курсовое или поддерживающее лечение, объем которого зависит от степени тяжести заболевания

Желтая зона соответствует умеренному и постепенному ухудшению состояния за счет нарастания астматических симптомов. ПСВ составляет 50-80 % от должной величины, суточная вариабельность 20-30 %. В этот период требуется усиление лечебных мероприятий, характер и объем которых обычно определяется самим больным и заранее обговаривается на этот случай с лечащим врачом. При неэффективности лечебных мероприятий и дальнейшем ухудшении состояния требуется врачебная помощь.

И наконец, красная зона означает сигнал тревоги. Она характеризуется значительным увеличением количества приступов и утяжелением их течения. ПСВ < 50 % от должной величины, суточная вариабельность > 30 %. В этих случаях требуется срочное врачебное вмешательство.

С целью повышения роли пациента в лечебном процессе каждому больному консенсус рекомендует выдать специальную памятку, в которой указывается, как контролировать течение заболевания, перечисляются назначенные лекарственные средства и механизм их действия и, главное, указывается характер действий больного в зависимости от состояния в соответствии с той или иной зоной.

Всоответствии с повышением роли больного в лечебном процессе во многих странах созданы образовательные программы для больных БА (в среднем на

415

10-12 часов занятий). Обучение больных и членов их семей проводится в астмашколах, которые обычно функционируют при астма-клубах. Астма-школы и аст- ма-клубы могут функционировать при лечебных учреждениях (в том числе в условиях стационара) или на базе нелечебных учреждений, например дворца культуры. В некоторых работах указывается, что внедрение этих принципов позволило снизить частоту обострений БА в 2-2,5 раза.

Профилактика бронхиальной астмы

Профилактика астмы рассматривается как система мер медицинского и немедицинского характера, направленная на предупреждение, снижение риска ее развития, предотвращение или замедление прогрессирования астмы, уменьшение неблагоприятных последствий болезни.

В предложенном Всемирной организацией аллергии клиническом руководстве рассматриваются три уровня профилактики БА: первичная, вторичная и третичная.

Первичная профилактика (primary prevention) — это комплекс медицин-

ских и немедицинских мероприятий, направленных на предупреждение заболевания, общих для всего населения и отдельных региональных, социальных, возрастных, профессиональных и иных групп и индивидуумов. Первичная профилактика потенциально направлена на лиц группы риска и предусматривает у них предотвращение образования специфических IgE-антител (профилактику сенсибилизации). Тактика первичной профилактики БА сосредоточена на пренатальном и перинатальном периодах. Веские доказательства (уровень В) получены в отношении воздействия табачного дыма как фактора риска развития астмы. В пренатальном периоде необходимо исключить курение и воздействие табачного дыма. Что касается постнатальных мероприятий, то они сводятся прежде всего к попыткам избежать воздействия аллергенов путем коррекции питания новорожденного: рекомендуется исключительно грудное вскармливание до 4-6 месяцев. Не получено четких доказательств того, что назначение специальных диет матери снижает риск развития БА у ребенка. Поэтому отсутствует необходимость в специальных диетах для кормящей матери (уровень доказательности А). Ранее предлагалась

416

тактика борьбы с воздушными аллергенами, однако в последние годы было показано, что ранний контакт с кошками и собаками может предотвращать развитие аллергии даже более эффективно, чем отсутствие этих животных. Тем не менее в качестве профилактических мероприятий (уровень доказательности С) рекомендуется исключить возможность задымленности помещений, уменьшить действие домашних полютантов, снизить экспозицию ингаляционных аллергенов в первые годы жизни у детей с высоким риском атопии (домашняя пыль, животные, тараканы), элиминировать воздействие на беременную и кормящую маму сенситизаторов и ирритантов на рабочем месте (уровень доказательности С). Если это невозможно, обеспечить контроль за их концентрацией. В будущем возможна разработка тактики первичной профилактики, направленной на перестройку иммунного ответа новорожденного в сторону Th1-реакции (неаллергической), чему может способствовать воздействие больших доз соответствующих аллергенов [4]. Необходимо также исключить курение матери, поскольку известно, что воздействие табачного дыма как пренатально, так и постнатально неблагоприятно влияет на заболевания, сопровождающиеся бронхиальной обструкцией.

Вторичная профилактика (secondary prevention) — комплекс медицин-

ских, социальных, санитарно-гигиенических, психологических и иных мер, направленных на раннее выявление и предупреждение обострений, осложнений и хронизации астмы и аллергии, ограничений жизнедеятельности, вызывающих дезадаптацию больных в обществе, снижение трудоспособности, в том числе инвалидизации и преждевременной смертности от астмы и аллергии. Вторичная профилактика проводится после того, как первичная сенсибилизация к аллергену (аллергенам) произошла, и направлена на то, чтобы предотвратить прогрессирование развития болезни вследствие сенсибилизации (например, трансформацию атопического дерматита или риноконъюнктивита в более тяжелые формы болезни – астму).

При имеющейся сенсибилизации к клещам домашней пыли, эпидермальным аллергенам животных, тараканам и профессиональным факторам элиминировать их воздействие.

417

Кроме раннего прекращения контакта с причинно-значимыми аллергенами, основными мероприятиями вторичной профилактики БА являются аллергенспецифическая иммунотерапия и превентивная фармакотерапия. Установлено, что лечение атопического дерматита, экземы у младенцев и детей предупреждает развитие респираторной аллергии, а лечение заболеваний верхних дыхательных путей (риноконъюнктивита) уменьшает риск развития астмы. При наличии у ребенка проявлений атопического дерматита с подтвержденной сенсибилизацией к аэроаллергенам (пыльца растений, домашняя пыль, шерсть кошки) назначается превентивная терапия антигистаминными препаратами III поколения, например цетиризином в дозе 0,25 мг/кг один раз в сутки на протяжении 18 месяцев.

Третичная профилактика (синоним – реабилитация, восстановление здоровья) — комплекс психологических, педагогических, социальных мероприятий, направленных на устранение или компенсацию ограничений жизнедеятельности, на улучшение утраченных функций с целью возможно более полного восстановления социального и профессионального статуса. Третичная профилактика предполагает правильное лечение уже имеющихся астмы и аллергии, т.е. третичная профилактика совпадает по своей сути с лечебно-реабилитационными программами.

У младенцев с аллергией к коровьему молоку рекомендуется из питания исключить смеси, содержащие белки коровьего молока, при необходимости докармливать ребенка разрешается гипоаллергенными смесями (гидролизатами). Пациенты с астмой, риноконъюнктивитом, атопическим дерматитом, имеющие аллергию к бытовым аллергенам (клещи домашней пыли, тараканы, эпидермальные аллергены) должны исключить контакт с ними. Элиминация виновных аллергенов является необходимым компонентом контроля астмы и уменьшает частоту обострений аллергических заболеваний и астмы. Целью фармакотерапии астмы является воздействие на воспалительный процесс. Необходимо четко следить за исключением применения НПВС у лиц, имеющих повышенную чувствительность к этим препаратам.

418

Проведение профилактики должно сочетаться с образовательными программами.

Одним из возможных направлений профилактики БА может быть проведение противогриппозной и противопневмококковой вакцинации у лиц с частыми ОРВИ, обострениями хронической инфекции, особенно в бронхолегочной системе.

Литература

1.Артемьев О.В., Когновицкая А.И., Юрина Т.М. и др. Состояние иммунной и интерфероновой систем у больных бронхиальной астмой // Клин. мед. – 2001. – №10. – С. 21-23.

2.Биличенко Т.Н. Эпидемиологоия бронхиальной астмы // Бронхиальная астма / Под ред. Чучалина А.Г. – М.: Агар, 1997. – Т. 1. – С. 400-423.

3.Бэрнс П., Годфри С. Бронхиальная астма. – Москва, 2003. – 125 с.

4.Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина. – М.: «Атмосфера», 2002. – 160 с.

5.Евдокимова А.Г. Бронхиальная астма // Мед. Консультация. – 1998. – №2.

–С. 23-31.

6.Ильина Н.И., Огородова Л.М., Кобякова О.С. и др. Характеристика цитокинового профиля у пациентов с терапевтически резистентной астмой // Иммуно-

логия. – 2003. – № 34. – С. 224-226.

7.Кахновский И.М., Маринин В.Ф., Кузнецов В.П., Маринина Ю.В. Иммуномодуляторы в комплексном лечении больных стероидозависимой бронхиаль-

ной астмой. // РМЖ. – 1998. – №2. – С. 36-38.

8.Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит. / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. – М.: «Атмосфера», 2002. – 272 с.

9.Куделя Л.М., Сидорова Л.Д., Сенников С.В., Козлов В.А. Состояние системного и местного иммунитета у больных поздней астмой // Пульмонология. – 2003. – №5. – С. 24-31.

419

10.Латышева Т.В., Романова О.В. Полиоксидоний в комплексной терапии больных с тяжелой формой бронхиальной астмы // Новые С.-Пб. Врачебн. Вед. – 2004. – №1. – С. 89-92.

11.Лещенко И.В. Бронхиальная астма: распространенность, диагностика, лечение и профилактика – региональная программа в Свердловской области: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 1999.

12.Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А. Клиническая фармакология бронхиальной астмы. – М.: Издательство «Атмосфера», 2002. – 157 с.

13.Потапнев М.П., Печковский Д.В. Молекулярные и клеточные механизмы иммунопатологии при бронхиальной астме.// Пульмонология. – 1997. – №3. –

С. 74-79.

14.Пыцкий В.И. Бронхиальная астма: определение, классификация, патоге-

нез // РМЖ. – 2001. – №1. – С. 37-39.

15.Саликаева Ю.С., Волкова Л.И., Плешко Р.И. и др. Характеристика бронхиальных смывов у больных с различными формами бронхиальной астмы и хроническим обструктивным бронхитом // Пульмонология. – 1998. – №2. – С. 59-63.

16.Саперов В.Н. Клиническая пульмонология / Избранные лекции. – Че-

боксары, 1998. – С. 213-217.

17.Семенова Н.В. Особенности нарушения иммунного статуса при сочетании бронхиальной астмы и аутоиммунного тиреоидита и подходы к иммунокоррекции // Пульмонология. – 1997. – №4. – С. 19-22.

18.Цибулькин А.П., Скороходкина О.В., Мустафин И.Г., Цибулькина В.Н. Выраженность экспрессии маркеров дифференцировки и активации лимфоцитов периферической крови больных бронхиальной астмой, находящихся на базисной терапии глюкокортикостероидами // Эксперим. и клин. аллергология. – 2003,. – №

12.– С. 94-97.

19.Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма. Аллергология / Под ред. Г.Б. Федо-

сеева. – СПб: «Нордмед-Издат», 2001. – Т.2. – С. 64-138.

420

20.Черепнев Г.В., Слабнов Ю.Д, Зимакова И.Е. Перспективы иммуномодулирующей терапии бронхиальной астмы // Казанский медицинский журнал. – 1998. – №5. – С. 388-381.

21.Черняк Б.А. Распространенность, клинико-аллергическая характеристика и эффективность дифференцированных лечебных программ бронхиальной астмы в Восточной Сибири: Автореф. дис. …докт. мед. наук. М., 1999.

22.Юлдашева И.А. Изменение иммунного статуса и перекисного окисления липидов у больных бронхиальной астмой // Эксперим. и клин. аллергология. – 2002. – № 2. – С.107-109.

23.Abramson M., Kutin J.J., Raven J. et al. Risk factors for asthma among young adults in Melbourne, Australia // Respirology. – 1996. – V. 1. – № 4. – P. 291-297.

24.Harris J.R., Magnus P., Samuelson S.O., Tambs K. No evidence for effects of family environment on asthma // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. – 1997. – V.156. – P. 43-49.

25.Naspitz C.K. The pros and cons of hygiene hypothesis // Abstracts of International Pediatric Respiratory and Allergy Congress, Prague, Czech Republic, 2001. – P. 3-13.

26.Raukas E., Jannus-Pruljan L., Loit H.M. et al. Prevalence of allergic rhinitis and bronchial asthma in Estonia // Eur. Respir. J. – 1998. – V. 12. – Suppl. 28. – P. 200.

421