ГЛАВА 14 САРКОИДОЗ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

вый переход в понимании саркоидоза от заболевания пульмонологического к заболеванию мультиорганному, системному [1].

Эпидемиология

Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают рост заболеваемости и распространенности саркоидоза во всем мире, причем преимущественно в географических поясах с умеренным и холодным климатом, а также

впромышленно-развитых странах. Приводятся данные о том, что число больных саркоидозом ежегодно увеличивается на 1,9 %. В настоящее время средний показатель распространенности саркоидоза в мире составляет 20 на 100 000 населения (от 10 до 40 в разных странах).

Саркоидоз органов дыхания встречается у лиц обоих полов и почти всех возрастов, однако число лиц женского пола среди больных саркоидозом несколько выше (53 %), чем мужского. Болезнь возникает преимущественно (80 %) у лиц

ввозрасте от 20 до 40 лет.

Этиология

Этиология саркоидоза остается до настоящего времени неизвестной, и большинство исследователей придерживаются мнения о полиэтиологичности этого заболевания.

В течение многих десятилетий в литературе доминировало представление о саркоидозе, как об «особой форме туберкулеза». Мнение о единстве происхождения туберкулеза и саркоидоза принадлежит одному из основателей учения об этом заболевании Беку, который в 1905 г. утверждал, что это «бациллярное инфекционное заболевание, которое либо полностью идентично туберкулезу, либо тесно с ним связано». Бурнет (Burnet F.M., 1959) предполагал, что микобактерии могут существовать в виде L-форм, персистирующих как внутриклеточные организмы в эпителиоидных клетках бесказеозных гранулем. Из материалов, полученных от больных саркоидозом (внутренние органы, кожа, кровь, лаважная жидкость и жидкость передней камеры глаза), были выделены изменённые формы микобактерий. Академик А.Г.Хоменко и его сотрудники (1996) в крови, лаважной

537

жидкости и в мокроте больных саркоидозом органов дыхания в 51% случаев выявляли зернистые формы микобактерий.

Внастоящее время доказано, что саркоидоз этиологически независим от туберкулеза. Поиск ДНК микобактерий туберкулеза методом ПЦР из тканей, взятых от больных саркоидозом (биопсия легких или лимфатических узлов), у которых туберкулез был исключен, во всех случаях дал отрицательный результат, тогда как в группе с доказанным туберкулезом во всех случаях реакция была положительной [1].

Обсуждается этиологическая роль различных бактерий, вирусов и грибов. Этиологически значимыми могут быть спирохеты Borrelia burgdorferi (возбудители болезни Лайма). Гипотеза о связи саркоидоза и боррелиоза была построена на географической распространённости и семейных проявлениях этих двух заболеваний. Инфекционисты из Швеции в материале, полученном при аутопсии 2-х пациентов с саркоидозом, методом ПЦР обнаружили генетический материал Rickettsia helvetica. Гистологические и иммунохимические исследования с применением 3-х разных антител ПЦР-позитивных тканей выявили разную степень формирования гранулем и присутствие риккетсиоподобных организмов, преимущественно в эндотелии и макрофагах. При электронной микроскопии удалось идентифицировать риккетсиоподобные организмы внутри гранулем с признаками продолжающегося инфекционного процесса. Авторы высказали гипотезу о том, что риккетсии могут быть причиной хронического васкулита при саркоидозе [1]. На основании серологических исследований в Финляндии отмечена взаимосвязь между присутствием Chlamydia pneumoniae и саркоидозом [1].

Вирусы могут воздействовать посредством нескольких механизмов: вирусные протеины, как антигены, могут приводить к соответствующему иммунному ответу; они могут также вести себя как трансактивирующие факторы контроля экспрессии различных генов, участвующих в иммунном ответе, клеточном росте или синтезе матричных белков.

Впользу инфекционной теории развития саркоидоза свидетельствуют факты передачи саркоидоза от донора к реципиенту: при пересадке почки и печени в

538

США, трансплантации костного мозга в Германии, пересадке легких в Великобритании и США [7].

Полученные к настоящему времени результаты исследования генетического аппарата (носительство определенных HLA – антигенов) свидетельствуют о врожденной предрасположенности к этому заболеванию. В развитии саркоидоза не последнюю роль играет первично измененный иммунный статус.

Среди предполагаемых этиологических факторов рассматриваются также сосновая пыльца, бериллий, цирконий, профессиональный контакт с различными химическими веществами (пары кислот, щелочи, краски, растворители, пластмассы, цемент, медикаменты) и др. Тем не менее к настоящему времени не представляется возможным говорить о каких-либо научно доказанных факторах риска этого заболевания.

Патогенез

Патогенез саркоидоза во многом остается неясным, однако большинство исследователей считают саркоидоз следствием нарушений в иммунной системе, опосредованных пока еще точно не известными экзогенными и эндогенными факторами.

В патогенезе саркоидоза выделяют три фактора, имеющие принципиальное значение:

-дисбаланс в субпопуляциях иммунорегулирующих клеток;

-активацию гуморального иммунитета на фоне угнетения клеточного;

-формирование эпителиоидно-клеточной гранулемы.

Патологический процесс при саркоидозе представляется в виде трех взаимосвязанных стадий:

1. Макрофагально-лимфоцитарный альвеолит (предгранулематозная ста-

дия);

2.Эпителиоидно-клеточная гранулема (гранулематоз);

3.Интерстициальный фиброз.

На первой стадии отмечается накопление значительного числа лимфоцитов и альвеолярных макрофагов в респираторной зоне легких с повышением их функ-

539

циональной активности. Этот процесс предположительно является следствием персистирующего антигенного воздействия.

В формировании гранулемы основную роль играют активированные альвеолярные макрофаги. Они привлекаются из периферической крови в легкие под воздействием хемотаксического фактора моноцитов, продуцируемого активированными лимфоцитами, и выбрасывают медиаторы воспаления – цитокины (ин- терлейкины-1, -6, -8 и др.; фактор некроза опухоли –TNF-альфа) и хемокины. Локальный клеточный иммунный ответ способствует образованию гранулемы и по-

вреждению легкого (ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999).

Доказано, что под влиянием активированных лимфоцитов, моноцитов и макрофагов могут формироваться гигантские многоядерные клетки. Активированные лимфоциты снижают фагоцитарную активность альвеолярных макрофагов и тем самым поддерживают их эволюцию в эпителиоидные клетки. Наряду с этим, альвеолярные макрофаги продуцируют фибронектин, способствующий не только увеличению численности фибробластов, но и усилению их биологической активности.

Параллельно степени прогрессирования заболевания усиливается синтез гликозоаминогликанов фибробластами, что ведет к развитию интерстициального фиброза.

Вместе с тем активность патологического процесса поддерживается высоким уровнем свободных радикалов кислорода, высвобождаемых, главным образом, альвеолярными макрофагами.

Патоморфология

Формированию гранулем предшествуют и в дальнейшем сопутствуют васкулит и лимфоидно-макрофагальная инфильтрация поражённого органа (в легочной ткани – альвеолит). Эпителиоидно-клеточные гранулемы могут формироваться в разных органах: лимфатических узлах, печени, селезенке, слюнных железах, глазах, сердце, коже, мышцах, костях, кишечнике, центральной и периферической нервной системе. Наиболее часто поражаются внутригрудные лимфатические узлы (ВГЛУ) и лёгкие. Гранулемы при саркоидозе имеют характерный «штампо-

540

ванный» вид, центральная часть их состоит из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангханса; по периферии располагаются лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки и фибробласты. Гранулемы при саркоидозе имеют большое сходство с туберкулезными, а также гранулемами, наблюдаемыми при микозах и экзогенных аллергических альвеолитах. Для саркоидных гранулем не характерен казеозный некроз, как при туберкулезе; в части гранулем может формироваться фибриноидный некроз. Гранулемы могут рассасываться практически бесследно или фиброзироваться, приводя к развитию диффузного интерстициального пневмосклероза, вплоть до «сотового» легкого, что наблюдается только в 5-10 % случаев.

Классификация

В 1958 г. K. Wurm была предложена классификация саркоидоза органов дыхания на основе данных рентгенологического исследования:

1 стадия – лимфаденопатия средостения (двустороннее увеличение преимущественно бронхопульмональной группы лимфоузлов);

2 стадия – очаговые затемнения в легочной ткани, нередко на фоне усиленного легочного рисунка, уменьшение размеров лимфатических узлов средостения; 3 стадия – распространенный интерстициальный фиброз легочной ткани, увеличение внутригрудных лимфоузлов полностью исчезает с формированием

остаточного фиброза.

Несмотря на многочисленные попытки модифицировать эту классификацию, она остается наиболее распространенной, не в последнюю очередь благодаря своей простоте.

Клиника

Клинические проявления и их выраженность разнообразны. В большинстве случаев характерно несоответствие удовлетворительного общего состояния и обширности поражения.

Начало заболевания может быть бессимптомным, постепенным или острым. Отсутствие клинических проявлений в начале заболевания имеет место у 45 % больных, заболевание в этой группе выявляется случайно – при профилактиче-

541

ском рентгенологическом обследовании грудной клетки находят двустороннее увеличение лимфоузлов средостения. У такого же количества больных начало болезни может быть малозаметным и постепенным. Больные отмечают слабость, повышенную утомляемость, потливость. Может быть сухой кашель (очень редко со скудной слизистой мокротой), боль в груди, между лопаток; дискомфорт за грудиной. По мере прогрессирования болезни может возникнуть одышка, проявляющаяся при умеренной физической нагрузке. Выраженная одышка, преимущественно инспираторного характера, отмечается у больных лишь в далеко зашедших стадиях заболевания (стадия формирования «сотового» легкого).

Острое начало болезни встречается у 10-20 % пациентов и характеризуется повышением температуры тела, выраженной слабостью, кашлем, артралгиями. Первично поражаются почти всегда крупные суставы, особенно голеностопные.

Взависимости от особенностей течения выделяют острую, первично-

хроническую и вторично-хроническую формы болезни [2]. Для острой формы

саркоидоза характерны, наряду с лимфаденопатией средостения, повышение температуры тела (у 23 % больных), артралгии (75 %), узловатая эритема (66 %), увеличение периферических лимфатических узлов (58 %), боли в грудной клетке (50 %), сухой кашель (41 %), похудание (25 %). В 70-80 % случаев острая форма саркоидоза заканчивается спонтанным обратным развитием болезни.

Симптомокомплекс, включающий двустороннюю лимфаденопатию средостения, повышение температуры тела, узловатую эритему, артралгии и увеличенную СОЭ, получил название синдрома Лефгрена (по имени автора, описавшего этот синдром). Встречается преимущественно у женщин до 30 лет.

Вгруппе больных с острым течением саркоидоза описан еще синдром Хе- ерфордта-Вальденстрема, включающий (наряду с лимфаденопатией средостения) лихорадку, паротит, передний увеит и парез лицевого нерва.

В80-90 % случаев течение саркоидоза первично-хроническое. Нередко эту форму болезни называют латентной. Заболевание длительное время может протекать бессимптомно. Небольшой кашель чаще всего не заставляет больного обращаться за медицинской помощью. По мере прогрессирования болезни обратное

542

развитие первично-хронической формы саркоидоза встречается в 50-60 % случаев в первые 1-2 года болезни.

Значительно реже встречается вторично-хроническая форма саркоидоза. Она начинается как первично-хроническая форма, затем наступает генерализация процесса (поражение не только органов дыхания, но и других органов и систем). В прогностическом отношении это наиболее неблагоприятная форма заболевания.

При осмотре акроцианоз (цианоз) определяется только в далеко зашедшей стадии заболевания. На коже могут выявляться изменения по типу узловатой эритемы (при синдроме Лефгрена) или подкожные уплотнения (редко), увеличенные периферические лимфоузлы (надключичные, заднешейные и др.). У большинства больных саркоидозом органов дыхания (65 %) аускультативная картина не отличается от нормы. Реже (20 %) выслушивается ослабленное везикулярное дыхание. Крепитация для больных саркоидозом нехарактерна. Она может выслушиваться у больных на стадии формирования «сотового» легкого [2, 3].

По частоте поражения органов дыхания на первом месте (в 75-100 % случа-

ев) находится саркоидоз внутригрудных лимфоузлов, на втором месте – изменения в легких (в 60-90 % случаев). Поражаются преимущественно прикорневые бронхопульмональные лимфоузлы, однако нередко в патологический процесс вовлекаются и паратрахеальные, а также верхние и нижние трахеобронхиальные лимфоузлы. Лимфатические узлы, вовлеченные в патологический процесс при саркоидозе, обычно не спаяны между собой и окружающими тканями, имеют четкие границы, плотноэластической консистенции, безболезненные при пальпации. В отличие от туберкулеза, лимфоузлы при саркоидозе не имеют склонности к распаду и образованию свищей.

Поражение плевры, которое встречается в 10-100 % случаев, чаще всего проявляется уплотнением междолевых ее участков. Плевральные экссудаты наблюдаются в 1-3 % случаев.

Поражение печени при саркоидозе стоит на первом месте после органов дыхания (определяется у 50-90 % больных). Гепатомегалия определяется в 2030 % случаев. Функция печени, как правило, не нарушается. Однако описаны слу-

543

чаи, когда саркоидные гранулемы приводили к внутрипеченочному холестазу и даже к циррозу печени.

Кожа при саркоидозе вовлекается в патологический процесс в 25 % случаев. Для острой формы саркоидоза характерно поражение кожи по типу аллергической кожной реакции – так называемой узловатой эритемы. В настоящее время известно, что узловатая эритема представляет собой аллергический васкулит, являющийся следствием нарушений клеточного иммунитета. Эритематозные узлы, слегка приподнятые над кожей, могут возникать на любом участке тела, хотя излюбленной локализацией узловатой эритемы являются голени, бедра, разгибательная поверхность предплечий. Отдельные узлы могут сливаться, образуя участки отека кожи. Кожные элементы узловатой эритемы разрешаются в течение 3-4 недель. Наряду с этим может иметь место (в 4-10 % случаев) истинный гранулематозный саркоидоз кожи – как проявление хронической формы саркоидоза (саркоидоз Бека, люпоид). Иногда кожные изменения являются единственным проявлением болезни.

Поражение глаз саркоидной природы встречается приблизительно у 2025 % больных саркоидозом. Чаще всего это передний и задний увеит (60-70% от общего числа). Воспаление сосудистой оболочки глазного яблока может привести к помутнению роговицы, развитию катаракты, глаукомы и тем самым к снижению зрения, слезотечению, светобоязни. Богатая сосудами конъюнктива вовлекается в патологический процесс в 10-15 % случаев, слезные железы – в 10-12 % случаев, радужная оболочка – у 5-7 % больных. Поражение слезных желез и конъюнктивы нередко протекает субклинически. Поражение глаз чаще встречается у женщин. Во всех случаях саркоидоза органов дыхания консультация больного офтальмологом обязательна. И, наоборот, выявление окулистом увеита неясной этиологии должно служить поводом для направления больного на рентгенографию органов грудной клетки и консультацию к врачу-терапевту или пульмонологу [2, 3].

Интактными при саркоидозе остаются только надпочечники.

Частота поражений саркоидозом отдельных органов и тканей представлена в таблице 1.

544