ГЛАВА 12 ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ (ДИССЕМИНИРОВАННЫЕ) БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Интерстициальные болезни легких (ИБЛ) – гетерогенная группа заболе-

ваний, характеризующаяся прогрессирующим поражением легочного интерстиция, объединенная рентгенологическим синдромом двусторонней диссеминации.

Известно более 200 нозологических форм ИБЛ, этиология большинства которых до настоящего времени остается неизвестной, но появляются данные о возможном участии различных вирусов, грибов, лекарств, органических и неорганических пылей. Рост заболеваемости ИБЛ связан с усугублением экологической ситуации, воздействием профессиональных факторов. Считавшиеся ранее редкими, ИБЛ все чаще встречаются в практике клиницистов, составляя около 20 % в структуре болезней легких. Диагностические ошибки у этих больных составляют 75-80 %, которые влекут за собой неправильное лечение, причем с использованием достаточно агрессивных методов: глюкокортикоиды, цитостатики, антибиотики. А адекватная специализированная помощь им оказывается обычно через 1,5-2 года после возникновения первых признаков заболевания, что отрицательно влияет на эффективность лечения и прогноз [2, 5].

Летальность при ИБЛ значительно выше, чем при большинстве других заболеваний легких. Причины высокой летальности определяются поздней диагностикой в связи с малой осведомленностью врачей, недостаточной технической оснащенностью медицинских центров, объективными трудностями дифференциальной диагностики в связи с отсутствием патогномоничных признаков, фатальным характером некоторых ИБЛ. Все это определяет необходимость оптимизации диагностики у этого контингента больных.

Терминология

Понятие «диссеминирование заболевания легких» учитывает лишь один, хотя и очень важный, признак болезни – рентгенологический синдром легочной диссеминации, не указывая на существо процесса. На сегодняшний день наиболее распространенный в мире термин для обозначения этой группы болезней – «ин-

477

терстициальные болезни легких». Однако это понятие также не лишено недостатков: оно предполагает преимущественное поражение интерстиция, в то время как самые серьезные по своим исходам процессы происходят в паренхиме легких с нередким вовлечением воздухоносных путей. Существовавший ранее термин «диффузные паренхиматозные болезни легких» акцентировал внимание на паренхиматозном поражении – альвеолите, который является стержнем и главной ареной развертывания драматических событий [5].

Несмотря на полиморфизм клинико-морфологических проявлений ИБЛ, все они морфологически проявляются фиброзирующим альвеолитом (ФА) со стереотипными изменениями альвеолярной перегородки и легочного интерстиция: в на-

чале заболевания – в виде альвеолита, по мере прогрессирования – с постепенным замещением интерстициальным фиброзом, на терминальных стадиях – с формированием «сотового» легкого, дисплазией и малигнизацией эпителия альвеол и мелких бронхов [3]. Основные дифференциально-диагностические признаки –

степень и уровень вовлечения в патологический процесс основных структур легкого, а также выраженность и характер прогрессирования дыхательной недостаточности.

История изучения проблемы

Начало изучения ИБЛ связано с именами американских врачей Хаммена и Рича, которые в 1935 г. впервые описали особый вариант тяжелого быстропрогрессирующего ФА, проявлявшегося нарастающей одышкой, непродуктивным кашлем, отеками, гипоксией мозга с эпизодами бреда, смертельным исходом уже через 4 месяца после начала болезни. Общим морфологическим компонентом в этих наблюдениях был диффузный фиброз интерстиция легких.

Авторы писали в 1943 г.: «…в течение 2 лет в госпитале Джона Хопкинса наблюдались трое больных с загадочными клиническими проявлениями, которые ранее никогда не приходилось наблюдать нашим медикам. Симптомы заболевания настолько отличались от других, что, пронаблюдав два случая, в третьем мы сразу же установили диагноз. Патологический процесс в легких во всех случаях был идентичен и столь необычен и своеобразен, что нет никакого сомнения в том, что все симптомы, несмотря на

478

их различия, обусловлены единым заболеванием, а различие клинических проявлений обусловлено различными стадиями процесса в момент наблюдения. Мы утверждаем, что клиническая картина была новой для клинициста, а анатомическая картина была в равной степени незнакома патологам. В интерстициальных структурах легких широко разрасталась соединительная ткань. Стенки альвеол были значительно расширены; на ранних стадиях заполнены фибробластами, которые на поздних стадиях оказались замещены зрелой рубцовой тканью. Важно отметить, что, в отличие от пневмонии, сами по себе альвеолы содержали мало или не содержали воспалительного экссудата. Эти изменения в легких вызывали чрезвычайно выраженные одышку и цианоз, а спустя всего несколько недель – дилатацию и гипертрофию правого желудочка сердца, так что в исходе у одного больного, пережившего ранние стадии заболевания, развилась фатальная сердечная недостаточность».

Сходную клиническую картину – выраженную одышку, цианоз, гипертрофию и дилатацию правого желудочка с симптомами сердечной недостаточности – авторы впоследствии наблюдали еще у 5 человек.

Многообразие проявлений ИБЛ помогает понять знакомство с современными классификациями этих заболеваний.

Классификации интерстициальных болезней легких

А. По этиологическому признаку (Е.И. Шмелёв, 2003):

I. Наиболее распространенные интерстициальные болезни легких известной этиологии:

1. Инфекционные:

•Диссеминированный туберкулез лёгких;

•Легочные микозы;

•Паразитарные диссеминированные заболевания легких;

•Респираторный дистресс-синдром;

•ИБЛ при ВИЧ-инфицировании.

2. Неинфекционные:

•Пневмокониозы;

•Экзогенные аллергические альвеолиты;

•Лекарственные;

479

•Радиационные;

•Посттрансплантационные.

II.Наиболее распространенные интерстициальные болезни легких неустановленной природы:

•Идиопатический фиброзирующий альвеолит;

•Саркоидоз;

•Альвеолярный протеиноз;

•Идиопатический легочный гемосидероз;

•Некротизирующие васкулиты: гранулематоз Вегенера, синдром ЧаргаСтросса;

•Синдром Гудпасчера.

III.Системные заболевания, при которых возникают интерстициальные болезни легких:

•Ревматические болезни – ревматоидный полиартрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, синдром Шегрена;

•Болезни печени – хронический активный гепатит, первичный билиарный

цирроз;

•Болезни крови – аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, хронический лимфолейкоз, эссенциальная криоглобулинемия;

•Тиреоидит Хашимото;

•Miastenia gravis;

•Болезни кишечника – болезни Уиппла, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Вебера-Кристиана;

•Хронические болезни сердца с левожелудочковой недостаточностью, с шунтированием крови слева направо;

•Хроническая почечная недостаточность;

•Системные васкулиты.

480

Б. По патоморфологическому признаку (М.М. Илькович, 1998):

I. Фиброзирующие альвеолиты (идиопатический, экзогенные аллергические, токсические; фиброзирующие альвеолиты как синдром коллагеновых заболеваний; осложнение при хроническом активном гепатите, развивающееся, повидимому, вследствие длительной персистенции вируса);

II. Гранулематозы (саркоидоз легких, гистиоцитоз Х с поражением легких, диссеминированный туберкулёз легких, пневмокониозы, пневмомикозы);

III. Васкулиты при коллагеновых заболеваниях: узелковый полиартериит, гранулематозы Вегенера и другие некротизирующие ангииты; при идиопатическом гемосидерозе легких и синдроме Гудпасчера;

IV. Группа так называемых болезней накопления (альвеолярный протеиноз, альвеолярный микролитиаз, первичный амилоидоз легких, кальцификация – оссификация – легких);

V. Легочные диссеминации опухолевой природы (бронхоальвеолярный рак,

карциноматоз легких первичный и метастатический, поражение легких при лимфогранулематозе, лейкозах; лейомиоматоз легких).

В. По особенности этиологии в зависимости от морфологических про-

явлений (Б.М. Корнев и соавт., 2003, табл.1).

Впоследние годы, согласно национальным и международным соглашениям

(International Consensus Statement, 2000; Costabel, King, 2001), из ИБЛ выделена группа идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП) (табл. 1).

Идиопатические интерстициальные пневмонии

КИИП относятся клинико-патологические формы ИБЛ, характеризующиеся многими сходными чертами (неизвестная природа болезней, близкие клинические и рентгенологические признаки), однако имеющие достаточное количество различий (в первую очередь морфологических; разные подходы к терапии, различный прогноз). Ранее все они объединялись под рубрикой идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА).

В2000 г. Американское торакальное общество (American thoracal society – ATS) и Европейское респираторное общество (European respiratory society – ERS)

481

приняли новую клинико-патологическую классификацию, в которой каждой клинической форме ИИП соответствует определенный гистологический вариант.

Таблица 1

Особенности этиологии ИБЛ в зависимости от характера воспалительной реакции

*- частота данной нозологической формы среди всех ИБЛ

Всего таких вариантов семь (табл.2). В настоящее время только одна из морфологических форм ИИП – обычная интерстициальная пневмония (ОИП) со-

ответствует ИФА [1, 3, 4]. Другие варианты – десквамативная интерстициальная пневмония, респираторный бронхиолит, ассоциированный с ИБЛ, неспецифическая интерстициальная пневмония, острая интерстициальная пневмония (синдром Хаммена-Рича), идиопатический бронхиолит с организующейся пневмонией

– должны рассматриваться как отдельные нозологические формы. Разберём наиболее существенные аспекты ИИП.

482

Таблица 2

Гистологическая и клиническая классификация идиопатических интерстициальных пневмоний (ATS/ERS, 2000)

роко используется синоним: идиопатический облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией.

Эпидемиология ИИП

По данным эпидемиологических исследований, заболеваемость ИИП в разных странах весьма различается (от 3 до 29 случаев на 100 000 населения). ИИП чаще выявляют у лиц в возрасте 50-60 лет с различным соотношением полов. В большинстве случаев преобладают мужчины. Возможной причиной этого могут быть профессиональные факторы, связанные с традиционно мужскими профессиями (контакт с металлической и древесной пылью и т.д.).

Этиология ИИП

Этиология ИИП очень часто остается невыясненной. Для этих заболеваний в настоящее время выделяют группу факторов, которые с очень высокой вероятностью могут оказаться этиологическими: вирусы, атипичные формы микобактерий, лекарства, профессиональные воздействия. Существует также группа факто-

483

ров риска – ионизирующая радиация, курение, гипоксия и гипероксия, аденокарцинома легких, состояние после трансплантации легких, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Значение вирусов в этиологии ИИП предполагается уже многие годы, но до сих пор их роль в этиологии не доказана. Вирусы могут как непосредственно повреждать легочную ткань, так и вызывать высвобождение в ней аутоантигенов и развитие аутоиммунных реакций к ним; усиливать реакции хронического воспаления; активировать синтез коллагена I типа; взаимодействовать с генами, регулирующими клеточный рост. Репликация вирусов в уже поврежденной ткани может потенцировать прогрессирование заболевания на поздних стадиях ИИП.

Первые клинические проявления многих ИБЛ (в частности, 25-40 % случаев ИИП) включают гриппоподобный синдром, весьма напоминающий вирусную инфекцию. Даже первое описание ИИП содержало предположение о вирусной природе наблюдаемого заболевания. В ряде случаев описано развитие ИИП после вирусных или микоплазменных инфекций, но при этом необходимо исключить развитие пневмофиброза как исход пневмонии.

На роль вирусов, принимающих участие в патогенезе ИИП, претендуют латентные, «медленные» вирусы. Обсуждается роль вирусов гепатита С, аденовирусов, вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловирусов, парагриппа 1 и 3, герпес-вирусов

6 (International Consensus Statement, 2000).

От 1 до 5 % ИИП имеют лекарственную этиологию. Заболевания могут вызывать более 180 лекарственных препаратов. Так называемое «лекарственное легкое» может развиться при применении цитостатиков, ганглиоблокаторов, нейролептиков, антибиотиков, нитрофуранов, сульфасалазина, противосудорожных и антиаритмических (амиодарон, кордарон, лидокаин) препаратов.

Гистологически фиброзирующий альвеолит на фоне диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ) практически не отличается от ИИП. В пользу аутоиммунной теории ИИП свидетельствует частое выявление гипергаммаглобулинемии, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного и антинуклеарного факторов; доказано, что иммуноглобулины и иммунные комплексы при ФА

484

образуются в ткани легких. В качестве аутоантигена может выступать нативный коллаген: в 81 % случаев ИИП обнаруживали антитела к коллагенам I, II, III и IV типов и к составляющим их цепям; кроме того, было показано, что существует обратная связь между длительностью заболевания и уровнем аутоантител к коллагенам I и III типов.

Проявления пневмофиброза при ДБСТ несколько отличаются от ИИП. Так, при ИИП по сравнению с системной склеродермией статистически значимо чаще развиваются феномены «барабанных палочек» и крепитации в легких, больше выражены одышка и рентгенологические изменения в легких, более значительно нарушаются диффузия СО2 и содержание в крови кислорода; почти вдвое снижается выживаемость. В другом исследовании отмечено, что при ДБСТ реже встречаются и менее выражены рентгенологические признаки поражения средних и верхних долей легких (хотя нижние доли поражаются сходным образом), значительно выше их выживаемость. Все это позволяет рассматривать поражение легких в рамках ДБСТ как своеобразный клинический феномен, близкий по морфологическим изменениям, но все же отличающийся от ИИП.

Существует также точка зрения, что к развитию избыточного фиброза в легких в ответ на неспецифическое повреждение эпителия имеется генетическая предрасположенность. В пользу этой гипотезы свидетельствует наличие семейных форм заболевания. Проводятся исследования генетической предрасположенности к развитию диффузных заболеваний легких, в основе которой лежит наследственный полиморфизм генов.

В ряде эпидемиологических исследований выявлена связь ИИП и профессионального контакта с металлической и древесной пылью. В наиболее крупном на сегодняшний день эпидемиологическом исследовании ИИП, проведенном Британским обществом пульмонологов (British Thoracic Society), контакт с пылью в анамнезе выявлен в 50 % случаев, при этом у многих больных отмечался контакт с асбестом. Более того, при изучении биоптатов легких больных ИИП с помощью сканирующей электронной микроскопии в ряде случаев выявлены асбестовые

485

тельца - признак асбестоза (причем даже при отсутствии соответствующих анамнестических данных).

Внедавно проведенном многоцентровом исследовании, включавшем 248 больных морфологически верифицированными ИИП, большинство обследуемых курили, и это увеличивало отношение шансов заболеть ИИП в 1,6 раза. Все это позволяет считать курение фактором риска развития ИИП.

Вэпидемиологическом исследовании в Японии риск развития ИИП статистически значимо повышался после пневмонии и после приема антибиотиков. Однако, учитывая трудности дифференциальной диагностики начальных стадий ИИП и пневмоний, нельзя исключить, что под маской пневмонии в этом исследовании скрывались начальные проявления ИИП.

Факторы, снижающие риск развития ИИП

По данным эпидемиологического исследования в Японии, относительный риск развития ИИП среди лиц, употребляющих в пищу большое количество рыбы, был статистически значимо ниже (0,48), чем среди не употребляющих рыбу.

Укрыс показано, что при ФА, индуцированном блеомицином, диета с повышенным содержанием рыбьего жира уменьшает развитие фиброза, не влияя при этом на клеточный состав жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Предполагается, что это обусловлено блокированием метаболизма эйкозаноидов, входящих в состав рыбьего жира, эйкозапентоеновой кислотой. Возможно также, что содержащиеся в рыбьем жире полиненасыщенные жирные кислоты ускоряют разрушение и выведение из организма токсичных химических веществ, уменьшая в том числе и токсическую нагрузку на легкие.

Патогенез ИИП

Несмотря на мозаичность морфологических изменений, развитие ФА в той или иной степени характерно для многих ИИП [1,2,3]. В связи с этим приведенный ниже патогенез ФА является достаточно стереотипным для всех ИИП. Другие особенности патогенеза будут описаны в соответствующих главах.

Развитие ФА может быть условно разделено на 3 стадии: I. Инициальное повреждение.

486

II. Воспалительная реакция. III. Фиброзирование.

Механизмы патогенеза ФА разделяют на иммунные и неиммунные. Среди неиммунных механизмов важнейшее значение отводится активным формам кислорода (АФК), среди иммунных – аллергическим реакциям III и IV типов по Кумбсу.

Взаимодействие этих механизмов происходит в легочном интерстиции и включает сложное взаимодействие большого количества клеток и выделяемых ими факторов, постепенно приводящих к повреждению интерстициального матрикса, усилению синтеза и отложения в нем коллагена и развитию фиброза.

Вздоровом организме баланс синтеза и распада соединительной ткани представляет собой регулируемую систему, и поломка этой системы может явиться одной из причин повышенного коллагенообразования при ИИП. Потеря контроля над образованием и разрушением соединительной ткани приводит к тому, что в процесс формирования коллагена вовлекаются, кроме так называемых активированных фибробластов, и другие клетки, в норме не продуцирующие коллаген. При этом имеется в виду, что избыточное продуцирование фибробластами коллагена стимулируется гипоксией, возникающей вследствие отека межклеточного вещества, и поддерживается альвеолярными макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами и тучными клетками. Последние, несомненно, играют важную роль в патогенезе болезни, учитывая их способность регулировать проницаемость капилляров. Роль лимфоцитов в коллагенообразовании заключа-

ется в выделении ими мигрирующего ингибиторного фактора (МИФ), который в норме тормозит коллагеновый синтез на 30-40 %. Одной из причин гиперпродукции коллагена может быть срыв супрессорного действия этого фактора.

Впатогенезе ФА существенна роль аутоиммунных нарушений: антигены самого различного происхождения вызывают образование иммуноглобулинов, которые, соединяясь с антигенами, образуют циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Избыток последних в обычных условиях поглощается и уничтожается макрофагами и нейтрофилами. Однако при ФА не только увеличивается об-

487

разование ЦИК, но и нарушается их клиренс, так как прочность ЦИК во многом зависит от компонентов комплемента, которые делают иммунные комплексы более стойкими. Описанные изменения приводят к прогрессирующей коллагенизации интерстициальной стромы легких и, вследствие этого, к дезорганизации клеток, составляющих паренхиматозную основу альвеол (пневмоциты I, II и III типов, эндотелиальные клетки капилляров, интерстициально-мезенхимальные клетки).

Структурная организация альвеолярной перегородки, ее клеточный состав и особенности экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) обеспечивают сложные межклеточные взаимодействия в легочной ткани. Альвеолярная стенка состоит из пласта специализированного альвеолярного эпителия, расположенного на базальной мембране, сети капилляров и легочного интерстиция, содержащего различные соединительно-тканные клетки гистиогенного и гематогенного происхождения, а также ЭЦМ. Газообмен между кровью и воздухом происходит через аэрогематический барьер, представленный слоем пневмоцитов I типа и эндотелия капилляров, а также их базальными мембранами. Между тем, альвеолярный эпителий состоит из пневмоцитов 3-х типов: 90 % территории занимают пневмоциты I типа, неспособные к дальнейшей пролиферации и отвечающие на повреждение дистрофическими изменениями и некрозом. Пневмоциты II типа располагаются на стыке альвеол, но в нормальном легком в зоне аэрогематического барьера не обнаруживаются, синтезируют сурфактант, определяющий поверхностное натяжение альвеол и, вероятно, являющиеся клетками-предшественниками пневмоцитов I типа (могут пролиферировать и при повреждении восстанавливать популяцию пневмоцитов I типа). Пневмоциты II типа способны также синтезировать различные компоненты ЭЦМ (фибронектин, коллаген IV типа, протеогликаны). Описаны также пневмоциты III типа, которые, по всей видимости, обладают нейроэндокринной активностью и могут быть отнесены к клеткам APUD-системы (англ. «amine precursor uptake and decarboxylation»). Эндотелиальные клетки капилляров,

покрывающие громадную площадь микроциркуляторного русла легкого, чувствительны к повреждению. В отличие от пневмоцитов I типа, они могут реагировать

488

на повреждение пролиферацией, миграцией, проникновением в окружающий ЭЦМ. Фибробласты и фибробластоподобные клетки составляют основную мас-

су клеток легочного интерстиция и в неизмененном легком никогда не располагаются в области аэрогематического барьера (рис.1).

Рис. 1. Клетки легочного интерстиция в здоровом легком

АМ – альвеолярный макрофаг, ИМ – интерстициальный макрофаг, ПН I, ПН II, ПН III – пневмоциты I, II, III порядка соответственно, ФБ – фибробласт,

К– капилляр альвеолярный (Корнев Б.М. и соавт., 2003)

Внастоящее время известно, что коллагенопродуцирующая функция присуща 4 типам клеток: фибробластам, альвеолярным макрофагам, гранулоцитам и моноцитам. Ведущая роль в образовании коллагена принадлежит фибробластам (синтез коллагена – их основная функция). Это I стадия синтеза коллагена (внут-

риклеточная).

Формирование зрелых структур коллагена и упорядоченное их расположение составляют II стадию образования коллагеновых волокон (внеклеточную). Причинами гиперпродукции коллагена могут быть изменения в генетическом материале коллагенпродуцирующих клеток, приводящие к снижению внутриклеточного распада коллагена. Было выявлено, что в норме около 20-40 % общего количества только что синтезированного в клетке коллагена распадается, не успев экскретироваться. Возможно, что длительное снижение внутриклеточного распада коллагена в клетках приводит к повышению его экскреции и, соответственно, к

489

коллагенизации интерстициальной стромы легких. Причинами снижения распада коллагена могут быть различные гормональные нарушения в организме и экзогенные патогенные факторы.

Среди разнообразных мигрирующих клеток гематогенного происхождения наиболее важное значение при ИИП имеют интерстициальные и альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, а также субпопуляции Т- и В-лимфоцитов.

Немаловажное значение при фибротических реакциях в легких отводят альвеолярным макрофагам, поскольку они способны выделять широкий спектр цитокинов, участвующих практически во всех реакциях, сопровождающих фиброзирование. Активированные макрофаги генерируют АФК, протеазы и их ингибиторы, цитокины, факторы роста, выполняя важные функции по регуляции межклеточных взаимоотношений в легочной ткани. Выделение альвеолярными макрофагами нейтрофильного хемотаксического фактора объясняет относительное увеличение числа нейтрофилов в лаважной жидкости (10-20 % всего клеточного состава), а также в биоптатах легкого (8 %). Учитывая сравнительно короткий период жизни нейтрофилов и освобождение при их гибели протеолитических ферментов (в первую очередь коллагеназы, в норме разрушающей коллаген), вполне логично предположить наличие нарушений в системе коллагеназа-ингибиторы коллагеназы.

Гистологические изменения при ИИП

Морфологически выделяют раннюю и позднюю стадии ФА.

Ранние изменения. Клинически проявляются слабо и умеренно выраженными признаками дыхательной недостаточности (ДН), цитозом лаважной жидкости (его определяют в камере Горяева). При микроскопии – выраженное повреждение и склероз альвеолярной перегородки; при электронной микроскопии – повреждение альвеолярного эпителия с гибелью пневмоцитов I типа, пролиферацией пневмоцитов II типа, активацией фибробластов и началом отложения коллагеновых волокон в интерстиции. ИИП отличается появлением альвеолярных макрофагов двух типов: I тип – с первичными и вторичными фаголизосомами; II тип

490

– только с первичными фаголизосомами (ультраструктурный признак незрелости;

рис. 2).

Рис.2. Характеристика структурных изменений на разных стадиях ИФА. Ранние эксудативно-продуктивные изменения альвеолярной перегородки при ИФА. Обозначения такие же, как на рис. 1. ПЯЛ – полиморфно-ядерный лейкоцит (Корнев Б.М. и соавт., 2003)

При иммуногистохимическом исследовании в отдельных альвеолярных макрофагах на ранней стадии можно выявить фибронектин, онкопротеины, что косвенно может указывать на стимуляцию пролиферативных и склеротических процессов уже на ранней стадии ФА. В интерстиции легких обнаруживают накопление всех типов коллагена с преобладанием III типа.

Поздние изменения. Они проявляются ДН II-III степени, значительным снижением жизненной емкости легких (ЖЕЛ) с развитием в большинстве случаев хронического легочного сердца, кахексии. При микроскопии в ткани легких обнаруживают выраженные склеротические изменения и перестройку (в первую очередь в зоне аэрогематического барьера), вызывающие тяжелую ДН и гипоксию. Структура аэрогематического барьера изменяется за счет повреждения не только легочного интерстиция, но и эпителиальной выстилки. Пневмоциты I типа на крупных участках замещаются пневмоцитами II типа с незрелыми мультиламел-

491

лярными тельцами, часто с признаками атипии. Характерны также очаги фиброза и карнификации. Легочный интерстиций расширяется за счет утолщения и редупликации базальных мембран эпителия и эндотелия с накоплением в них коллагенов IV и V типов. В зону барьера внедряется большое количество коллагеновых волокон, активированных фибробластов, фиброцитов, клеток воспаления, среди которых преобладают, как правило, лимфоциты и гистиоциты (рис. 3).

Рис. 3. Характеристика структурных изменений на разных стадиях ИФА. Поздние продуктивные и склеротические изменения альвеолярной перегородки с дисплазией альвеолярного эпителия при ИФА. Обозначения – см. рис. 2, Л. – лимфоцит (Корнев Б.М. и соавт., 2003)

При электронной микроскопии можно обнаружить альвеолярные макрофаги секреторного типа с крупными ядрами, ядрышками, развитым шероховатым эндоплазматическим ретикулумом, наличием первичных и отсутствием вторичных лизосом. Иммуногистохимически выявляют секрецию макрофагами большого количества ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагенов.

Фибробласты легочного интерстиция с признаками синтетической активности выявляются в зоне аэрогематического барьера как между базальными мем-

492

бранами («интерпозиция»), так и за пределами разрушенных базальных мембран, в просветах альвеол, капилляров, что также способствует блоку аэрогематического барьера.

Иммуногистохимически определяют значительное накопление коллагена всех типов по сравнению с нормальным легочным интерстицием, а также с ранней стадией ИИП, с преобладанием коллагенов III, IV, V типов. При этом накапливается коллаген IV и V типов, не расщепляемый обычной коллагеназой. Эти типы коллагена могут расщепляться только металлопротеазой IV типа (желатиназой), не содержащейся в нормальных клетках легочного эпителия, фибробластах, лейкоцитах, но обнаруживаемой в эпителии бронхов при его злокачественной трансформации.

Становится понятным, почему выраженный легочный фиброз, «сотовое» легкое необратимо и в 12,5 % случаев приводит к развитию рака легких. Возникновение рака на фоне диффузного легочного фиброза у больных ИИП неслучайно и подчиняется закономерностям, описанным для периферического рака в рубце. При хемилюминесцентном исследовании выявлено снижение генерации АФК, коэффициента активации альвеолярных макрофагов и лейкоцитов периферической крови по сравнению со стадией ранних изменений. Выявленные изменения могут отражать функциональные особенности альвеолярного макрофага на поздней склеротической стадии, когда из клетки фагоцитирующей он превращается в клетку секретирующую и индуцирующую пролиферацию и склероз, что коррелирует с морфологической картиной на поздней стадии.

Морфологический процесс, лежащий в основе ФА, в последние годы полу-

чил название «ремоделирования альвеолярной выстилки». Согласно современным данным, одним из основных механизмов нормальной реакции ткани легких на повреждение является быстрая реэпителизация обнажившейся базальной мембраны альвеол. Интактный слой пневмоцитов подавляет пролиферацию фибробластов и отложение компонентов матрикса и, благодаря этому предотвращает развитие фиброза. При ИБЛ, особенно ИИП, регуляция процесса реэпителизации нарушается: пневмоциты II типа теряют способность замещать поврежденные пневмоци-

493

ты I типа, что приводит к развитию промежуточных фенотипов, нарушению выработки сурфактанта и спадению альвеол.

Довольно подробное изложение морфологических изменений, в том числе гистологической картины, приведено в связи с тем, что «золотым стандартом» диагностики ИБЛ является морфологическая верификация.

Общая характеристика клинической картины ИБЛ

В данном разделе даётся лишь общая характеристика клинической картины интерстициальных болезней легких для того, чтобы врач общей практики смог выделить из большой массы больных заболеваниями органов дыхания пациентов с этой сложной для диагностики группой болезней. В дальнейшем проводится дифференциальная диагностика внутри этой группы заболеваний, что облегчает диагностику конкретной нозологической формы.

Чаще всего ИБЛ проявляются нарастающей одышкой при нагрузке и кашлем, обычно сухим (синдром дыхательной недостаточности). Иногда, особенно при ИИП, первым проявлением заболевания оказывается гриппоподобный синдром. Кроме того, заболевание может сопровождаться болями в груди (болевой синдром), утомляемостью, снижением массы тела.

Почти всем случаям ИБЛ свойственна симметричная звучная крепитация в базальных отделах легких, напоминающая «хруст снега» или «треск целлофана» (синдром интерстициального воспаления в легких). Иногда развивается кровохарканье (при легочных васкулитах, гемосидерозе, гематогенно-диссеминированном туберкулезе легких и др.). При системных заболеваниях (склеродермии, ревматоидном артрите, хроническом активном гепатите и др.) клиника интерстициального поражения легких дополняется разнообразными симптомами, свойственными этим процессам.. Важно иметь в виду, что внелегочные проявления этих системных заболеваний могут возникать позднее изменений в легких, что затрудняет диагностику.

На определенной стадии заболевания развивается хроническое легочное сердце, проявляющееся акцентом второго тона на легочной артерии, трикуспи-

494

дальной регургитацией, расширение сердца вправо. Обычно оно развивается на фоне снижения ЖЕЛ до < 50 % должного значения.

Кроме того, на поздних стадиях заболевания часто отмечается цианоз. К нередким, но неспецифическим проявлениям ИБЛ относится симптом Бамбергера, называемый также легочной остеоартропатией и выражающийся утолщением околосуставных тканей конечностей, а также симптомы «барабанных палочек» и «часовых стекол»).

Общие принципы диагностики ИБЛ

Диагностический алгоритм при подозрении на ИБЛ (Е.И. Шмелёв, 2003):

1.Тщательный анализ анамнеза и клинической симптоматики заболевания.

2.Проведение компьютерной томографии.

3.Исследование биопсийного материала.

Значение методов визуализации для диагностики и динамического наблюдения ИБЛ по мере их совершенствования все более возрастает.

Выявление при традиционной обзорной рентгенографии грудной клетки

двусторонних сетчатых или линейных инфильтратов, преимущественно расположенных в базальных отделах легких, позволяет заподозрить ИИП. Однако у 2- 10% больных гистологически доказанным ИИП сохраняется нормальная рентгенографическая картина грудной клетки. Рентгенография полезна также для диагностики осложнений ИБЛ (в частности, пневмоторакса и плеврального выпота).

Рентгенологическая картина на разных этапах заболевания имеет свои особенности. На ранних этапах развития заболевания может наблюдаться лишь некоторое уменьшение объема легочных полей и снижение их прозрачности по типу «матового стекла». В дальнейшем рентгенологически выявляют дополнительные элементы легочного рисунка, утрату их четкости, потерю структурности корней, субплевральные реакции, перегородочные линии (линии Керли), сетчатую деформацию рисунка. Эти рентгенологические изменения частично обратимы: при правильном лечении они могут уменьшаться.

По мере прогрессирования заболевания фиброзная перестройка легочного рисунка становится более выраженной, а изменения – распространенными, обра-

495

зуя мелкопузырчатые вздутия, рентгенологически проявляющиеся крупноячеистой деформацией легочного рисунка и формированием «сотового» легкого. Рентгенологическая картина при ИИП может коррелировать с гистопатологическими изменениями, однако такая связь существует лишь при наличии признаков «сотового» легкого.

Более ценную информацию можно получить при помощи рентгенологической компьютерной томографии (КТ). Изменения на КТ отражают морфологические проявления ИИП: узелковые тени соответствуют фиброзу, а симптом «матового стекла» – клеточной инфильтрации. Симптом «матового стекла» развивается только при минимальном утолщении альвеолярных стенок и интерстиция или частичном заполнении альвеол клетками, жидкостью, аморфным материалом. Поэтому данные КТ имеют прогностическое значение: более благоприятно выявление только симптома «матового стекла» (поскольку при этом более эффективны стероиды); хуже прогноз при смешанных изменениях; наименее благоприятный прогноз при выявлении только узелковых теней. КТ является единственным методом, позволяющим оценить при ИИП выраженность эмфиземы и разграничить

еес кистозными изменениями, характеризующими «сотовое» легкое.

Внастоящее время ведущее значение приобрела модификация компьютерной томографии с высокой разрешающей способностью (КТВР) – спиральная КТ, позволяющая, при наличии соответствующих клинических данных, не только диагностировать ИБЛ, но и уточнять его вариант. Чувствительность КТВР для диагностики отдельных клинических форм ИБЛ составляет 85-90 %. При этом основным изменением оказывается сетчатое затемнение интерстициального легочного рисунка в базальных отделах (гистологически соответствующее участкам неравномерного фиброзирования), в ряде случаев сочетающееся с субплевральным формированием «сотового» легкого (иными словами, кист диаметром 2-4 мм). Симптом «матового стекла» может сочетаться с умеренно выраженным интерстициальным фиброзом, и их не следует отождествлять с обратимым воспалением легочной ткани.

496

Функция внешнего дыхания (ФВД) при большинстве ИБЛ показывает уменьшение легочных объемов (рестриктивные изменения) и снижение диффузионной способности газов. Из показателей дыхания наибольшее значение отводят жизненной емкости легких (ЖЕЛ), поскольку она непосредственно связана с объемом поражения легочной ткани и отличается хорошей воспроизводимостью.

Клинически значимым считают снижение ЖЕЛ на 10-15 %.

В целом, ФВД при ИБЛ имеет значение для оценки течения заболевания, эффективности лечения и определения прогноза, однако ФВД не позволяет оценить выраженность воспаления. Применение нагрузочных дыхательных проб при ИБЛ нецелесообразно.

Радиоизотопное сканирование с 67Ga, который селективно поглощается активированными макрофагами, также позволяет визуализировать воспаление ткани легких. Несмотря на это, диагностическое значение этого метода при ИИП невелико, и в настоящее время он не рекомендуется к повсеместному применению.

Для оценки прогноза ИБЛ большое значение имеет поражение других органов и систем, прежде всего системы кровообращения. Установлено, что при ИБЛ дыхательная недостаточность I степени сопровождается гиперкинетическим типом кровообращения без нарушения функции сердца, II степени – нарушением функции левого желудочка и эукинетическим типом кровообращения, III степени

– гипокинетическим кровообращением c выраженными изменениями левого желудочка сердца и развитием недостаточности кровообращения.

Бронхоальвеолярный лаваж не позволяет диагностировать вариант ИБЛ. Относительно специфичным считается выявление нейтрофилеза в лаважной жидкости; однако этот показатель недостаточно стабильный и специфичный, чтобы использовать его для диагностики.

Из лабораторных показателей чаще всего выявляется ускорение СОЭ, в то время как уровни гемоглобина и лейкоцитов обычно нормальные. Описаны также гипергаммаглобулинемия, выявление антинуклеарных антител, ревматоидного фактора, увеличение уровней циркулирующих иммунных комплексов и С-

497

реактивного белка, хотя все эти признаки необлигатны и неспецифичны. В крови часто отмечается дыхательный алкалоз.

В 1968 г описано увеличение сывороточного уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при ИИП и показана возможность мониторинга активности заболевания по этому параметру. Впоследствии выявлено, что уровень ЛДГ коррелирует с тяжестью заболевания и эффективностью лечения. ЛДГ могут выделять большинство клеток воспаления, и уровень этого фермента может служить маркером активности воспаления и при других заболеваниях легких.

Недавно показано, что при ИИП и экзогенном аллергическом альвеолите активность и тяжесть воспалительного процесса коррелируют с повышением уровня муцина 3EG5, который может использоваться в качестве скринингового прогностического показателя. Однако в качестве такого маркера ранее были испытаны другие муцины (также секретируемые пневмоцитами II типа и попадающие в кровь, в основном, благодаря неспецифическому повышению проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны) и выявлена их неабсолютная диагностическая специфичность; возможно, предлагаемый маркер окажется более полезным для диагностики обострения процесса.

«Золотым стандартом» диагностики ИБЛ считается морфологическое исследование биоптата ткани легких. Специфичность КТВР по сравнению с морфологическим исследованием составляет 88 %. При этом критериями диагноза ИИП могут служить:

1.неравномерное утолщение междольковых перегородок;

2.утолщение или неравномерный просвет интерстиция внутри долек;

3.визуализируемые внутридольковые бронхиолы;

4.«сотовое» легкое;

5.тракционные бронхоэктазы.

Трансбронхиальная биопсия легких (ТББЛ) позволяет получить только мелкие образцы ткани легких, поэтому ее значение, в основном, сводится к возможности исключить специфические варианты ИБЛ – гранулематозы (саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит), лимфому, инфекции и др.. Однако даже

498

выявление интерстициального воспаления и фиброза в биоптате при ТББЛ недостаточно специфично для диагностирования ИИП (38 %) по сравнению с результатами открытой биопсии легких (92 %).

Таким образом, морфологическая верификация ИИП, а во многих случаях и других ИБЛ, требует проведения открытой биопсии легких при торакотомии или торакоскопии. В последние годы наибольшее распространение получила торакоскопическая биопсия под видеоконтролем.

Несмотря на общепризнанную значимость, морфологическую верификацию диагноза ИИП и некоторых других ИБЛ проводят нечасто: по данным крупных исследований, в 40-51 % случаев. Критерием отбора для биопсии при этом обычно оказываются более молодой возраст больных, относительная сохранность ФВД, нетипичные проявления заболевания. Чаще всего диагностика проводится на основании клинических данных, рентгенологических изменений, особенно КТ, в сочетании с выявлением при исследовании ФВД рестриктивных изменений.

Заключение

Интерстициальные болезни легких в практике врача первичного звена встречаются очень часто, составляя не менее 20 % от всех заболеваний органов дыхания. Между тем, диагностика этих болезней находится в «критическом состоянии», ошибки составляют до 75-80 %. Это связано с крайне недостаточным знакомством практических врачей с этой патологией. В связи с этим представляется важным освещение наиболее часто встречающихся заболеваний данной группы студентам, врачам-терапевтам и врачам общей практики. В своей работе врач должен вначале заподозрить наличие у больного интерстициального (диссеминированного) заболевания легких и не поддаваться «искушению» поставить этим больным хронический бронхит или хроническую обструктивную болезнь легких. В данной главе приводится перечень необходимых диагностических исследований при ИБЛ для уточнения конкретной нозологической формы, которые проводятся уже специалистом – пульмонологом.

499

Литература

1.Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. РМЖ, опубликовано в Интернете в 2005 году: http://www.rmj.ru/rmj/t6/n4/4.htm

2.Илькович М.М., Новикова Л.Н. Интерстициальные заболевания легких (диссеминированные процессы в легких) // Заболевания органов дыхания /Под ред. М.М. Ильковича. – СПб: Нордмед-Издат., 1998, том 2. – С. 109-256.

3.Корнев Б.М., Коган Е.А., Резникова К.У., Деньгин В.В. Фиброзирующий альвеолит / Под ред. акад. РАМН Н.А. Мухина. – М.: Медицина, 2003. – 32 с.

4.Корнев Б.М., Попова Е.Н. Трудности диагностики интерстициальных болезней легких // Вестник практического врача. – 2003. – №2. – С. 12-17.

5.Шмелев Е.И. Дифференциальная диагностика интерстициальных болез-

ней легких // Consilium medicum. – 2003, том 5. – №4. – С. 176-181.

500