Механизм действия
ОВ кожно-нарывного действия оказывают на организм местное и резорбтивное действие. Местное действие заключается в развитии некротического воспаления тканей на месте попадания и проникновения этих ОВ в организм. Резорбтивное действие, вызванное как всасыванием ОВ, так и воздействием продуктов воспаления и нервно-рефлекторными сдвигами, выражается сложным симптомокомплексом нарушения функций всего организма различной степени тяжести.
Механизм действия иприта и азотистого иприта очень сложен и до сих пор точно не изучен. Механизм действия всех ипритов в принципе одинаков. В организме они реагируют по хлоралкильной, то есть по хлорэтильной связи (С1—СН2СН2S— или CI—CH2CH2N = ) как алкилирующие агенты, присоединясь к —NH2, —SH, —ОН группам белков, ферментов, нуклеопротеидов и других веществ.
Установлено, что предварительно в процессе гидролиза в организме вначале образуются химически очень активные ониевые соединения как внутренняя перегруппировка электронов, которые и обусловливают алкилирующие свойства:
Этилениммонии
Этиленсульфоний
На месте всасывания в организм создаются высокие концентрации ипритов, поэтому они алкилируют все белковые структуры клеток, вызывая нарушение и полную денатурацию белков и гибель клеток, что проявляется как местный воспалительный и некротический язвенный процесс.
Часть иприта всасывается в кровь и разносится по всему организму, при этом проявляется некоторая избирательность в поражении определенных систем организма. Иприты, в особенности азотистые, алкилируют азотистые основания нуклеиновых кислот: ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту) клеточного ядра и РНК (рибонуклеиновую кислоту) цитоплазмы. Наиболее легко иприты присоединяются к атому азота гуанина и аденина (в положении 7). Например, выделены моно- и дигуаниновые производные иприта:
Алкилирование приводит к нарушению структуры ДНК, к сшивкам двухспиральной цепи ДНК, повреждениям хромосом, то есть к генетическим нарушениям. Избирательность заключается в том, что поражаются сильнее всего те ткани и органы, в которых происходит усиленное размножение клеток — красный костный мозг, слизистая кишечника. Нарушения ДНК приводят прежде всего к резкому замедлению размножения клеток, что обозначается как цитостатическое действие ипритов. Наблюдается также гибель клеток в стадии митоза и появление в потомстве клеток с нарушенными генетическими признаками, то есть проявляется мутагенное действие ипритов, а в определенных условиях может быть и бластомогенное.
Цитостатическое и мутагенное действие особенно характерно для азотистых ипритов, поэтому они получили название ядов лучеподобного действия, так как такие же изменения характерны при действии ионизирующей радиации. Радиозащитные средства (радиопроекторы), такие как цистамин, АЭТ (аминоэтилизотиуроний) и другие, обладают свойством уменьшать тяжесть поражения ипритом и азотистым ипритом.
Цитостатическое действие азотистых ипритов используется в медицине. Некоторые производные их применяются для лечения злокачественных заболеваний крови (лейкоза, лимфогранулематоза). К таким средствам относятся эмбихин, новэмбихин, допамин, сарколизин, лейкеран, эндоксан и др.
Из ферментов к ипритам наиболее чувствительна гексокиназа, обеспечивающая фосфорилирование глюкозы. Угнетение ее приводит к нарушению углеводного обмена. Азотистый иприт угнетает активность холинэстеразы и в соответствующих смертельных дозах вызывает судороги, как при поражении фосфорорганическими ОВ. Сернистый иприт оказывает угнетающее действие на центральную нервную систему, вызывает депрессию, безучастность, сонливость, а в больших дозах — явления психоза и шокоподобное состояние.
Иприты оказывают также тератогенное действие. Введение азотистого иприта в куриное яйцо 3-дневной инкубации в дозе 0,0006—0,003 мг (0,6—3 мкг) вызывает гибель до 51% зародышей, а у 85% выживших зародышей развиваются уродства: фокомелия, дефекты развития головного мозга и др. (рис. 22).
Все вышеизложенное свидетельствует о сложном механизме действия и патогенеза поражений ипритами. До сих пор нет специфических антидотов этих веществ. Радиозащитные средства только в определенной степени защищают от резорбтивного действия ипритов.
Люизит по биохимическому механизму действия относится к тиоловым ядам. В организме он вступает в соединение с тиоловыми группами ферментов, вызывая их инактивацию:
Рис. 22. Уродства (фокомелия), вызванные азотистым ипритом у
куриного зародыша (Salzgeber u Salaun).
В организме известно более 100 тиоловых ферментов, активность которых зависит от наличия свободных тиоловых групп. К таким ферментам относятся, например, пируватоксидаза, сукциндегидраза, уреаза, карбоксилаза, катепсины и др.
Следует отметить, что инактивацию тиоловых ферментов, кроме люизита, вызывают другие мышьяковистые соединения и соли тяжелых металлов (ртути, висмута, свинца и др.).
Установление этого факта привело к синтезу антидотов люизита. Такими антидотами могут, очевидно, служить вещества, содержащие тиоловые (сульфгидрильные) группы, наиболее активными из которых оказались дитиоловые соединения с двумя тиогруппами.
Первым таким противоядием стал британский антилюизит (БАЛ), дитиопропанол (или дитиоглицерин), а затем наш отечественный антилюизит—унитиол (серно-натриевая соль дитиолропанола):
(дитиопропанол, Уннтол (дитиопропанол
димеркаптопропанол) сульфонат натрия)
БАЛ и унитиол способны соединяться в организме с люизитом и солями тяжелых металлов, образуя нетоксичные соединения.
Таким образом, унитиол является также антидотом при отравлениях солями тяжелых металлов (солями ртути, свинца, висмута и др.).
Имеется и венгерский антидот — дикаптол в виде 10% масляного раствора БАЛ.