2.6. Антидоты фов
В связи с большой опасностью ОВ нервно-паралитического действия и широким применением фосфорорганических пестицидов в сельском хозяйстве, дезстанциях и в быту во многих странах в широких масштабах проводились работы, направленные на разработку и введение эффективных антидотов против этих ОВ. Известные в настоящее время антидоты ФОВ делятся на две группы: холинолитики и реактиваторы холинэстеразы.
Холинолитики являются функциональными антидотами, они блокируют холинорецепторы синапсов и снижают чувствительность их к избыточно накапливающемуся ацетилхолину. Реактиваторы холинэстеразы — детоксицирующие антидоты, вступают в химическую реакцию с ФОВ и восстанавливают (реактивируют) активность фермента.
Холинолитики. Из многочисленных известных холинолитиков в качестве антидотов ФОВ в настоящее время рекомендуются: афин, будаксим и атропин. Начнем с широко известного атропина.
Атропин — считается общепризнанным антидотом ФОВ и ФОС, при своевременном введении в соответствующих дозах спасает от смертельной дозы ОВ. Атропин — М-холинолитик, блокирует М-холинорецепторы синапсов и хорошо снимает мускарино-подобное действие ФОВ. Однако он плохо купирует никотиноподобное и центральное действие (даже при больших дозах) и в этом его недостаток. Доза атропина должна соответствовать тяжести поражения. Обычные терапевтические дозы при поражении ФОВ оказываются совершенно неэффективными из-за резкого перевозбуждения парасимпатической нервной системы, по этой же причине пораженные менее чувствительны к нему и переносят большие дозы. Инъекции атропина приходится повторять, так как он оказывает кратковременное действие.
Атропин сернокислый выпускается в ампулах по 1 мл 0,1% раствора. В одной ампуле содержится 1 мг атропина.
При поражении легкой степени вводят по 1 мг 3–5 раз в сутки подкожно. При поражении средней степени — 2–4 мг и повторно по 1–2 мг через каждые 20–30 мин до улучшения состояния или появления симптомов гиператропинизации. При тяжелой степени в стадии судорог вводят сразу 4–6 мг, лучше внутривенно медленно, и повторно по 1–2 мг через каждые 3–8 мин до прекращения судорог или появления гиператропинизации. В последующем атропинизацию продолжают. В течение первых суток доза атропина может быть доведена до 20–50 мг, общая доза — до 100–200 мг.
Необходимо учитывать симптомы гиператропинизации: сухость во рту и горле, охриплость голоса, сухость и покраснение кожи, расширение зрачков, резкая тахикардия, двигательное беспокойство и явления психоза (дезориентация, возбуждение, галлюцинации и др.). Противопоказанием для дальнейшего введения атропина являются резкая тахикардия и явления психоза. Проводились многочисленные исследования по синтезу и применению более эффективных холинолитиков, способных купировать никотиноподобное и центральное действие ФОВ, то есть блокировать М- и Н-холинорецепторы и проникать в центральную нервную систему. Афин и будаксим — официнальные препараты, М- и Н-холинолитики.
Афин выпускается в шприцах-тюбиках по 1 мл, вводится внутримышечно по 1–3 мл, повторно — по 1–2 мл в зависимости от тяжести поражений и состояния больного.
Будаксим выпускается в капсулах для шприца автоматического многоразового применения (ШАМ) или в шприцах-тюбиках и ампулах по 1 мл. Вводится по 1–2 мл внутримышечно и повторно в зависимости от тяжести поражения. В системе ГО имеется антидот (официнальный) — тарен. Его выпускают в таблетках по 0,2 г, принимают под язык (сублингвальное введение) по 1 таблетке, повторно — через несколько минут в зависимости от состояния пораженного.
Холинолитики более эффективны при раннем введении, то есть сразу после поражения, при возникновении первых признаков отравления. Запоздалое введение их, в особенности при наступлении тяжелых судорог или в паралитической стадии, может оказаться неэффективным. Поэтому у военнослужащих на оснащении имеется шприц-тюбик с антидотом ФОВ. У санитаров, санинструкторов и в МПБ, кроме того, на оснащении могут быть ШАМ с антидотом (будаксим).
Антидоты вводятся прямо в очаге поражения в порядке само- и взаимопомощи, а также санитарами, санинструкторами, затем повторно вводятся на последующих этапах медицинской эвакуации.
Можно применять и другие известные холинолитики: метамизил — 0,25%. раствор в ампулах, скополамин — 0,05% раствор в ампулах, которым в отличие от атропина оказывает седативное и снотворное действие, апрофеи — 1% раствор, динезин 0,1 мг в таблетках — М- и Н-холинолитик из группы веществ фенотиазинового ряда (доза препарата зависит от тяжести и состояния больного).
Реактиваторы холинэстеразы. Синтезирован и испытан ряд веществ, обладающих способностью связывать ФОВ в крови до вступления в реакцию с холинэстеразной, а также отщеплять ФОВ от холинэстеразы и восстанавливать (реактивировать) активность фермента. К таким реактиваторам относятся вещества, содержащие оксимную группу ( = NOН), которая активно реагирует с электрофильным атомом фосфора. Более изученными и эффективными реактиваторами считают следующие:
— дипироксим (ТМБ-4) — 1,1-триметилеп-бис (4-пи-ридинальдоксим) бромид—15% раствор, вводится внутримышечно по 1–2 мл; .
— 2-ПАМ (пралидоксим) — пиридин-2 альдоксим-метил-хлорид (или йодид) — 30% раствор, вводится по 1 мл внутримышечно;
— обидокснм (токсогонин) — 1,1-диметилэфир-бис (4-оксиминометилпиридиний) дибромид —25% раствор, вводится по 1–2 мл внутримышечно.
Реакция 2-ПАМ с ингибированной ацетилхолинэстеразой:
Аналогично реагируют и другие реактиваторы. Фосфорилированные оксимы неустойчивы и сразу разлагаются с выделением нетоксичной фосфорной кислоты. Применение реактиваторов холинэстеразы значительно увеличивает терапевтические возможности при тяжелых поражениях, когда с помощью атропина невозможно добиться улучшения состояния больного.
Однако следует учитывать, что отщепление ФОВ от ингибированной холинэстеразы может быть только в первые часы после отравления, до момента «старения» фосфорилированпого фермента. Как уже упоминалось, особенно быстро (через несколько минут) происходит «старение» комплекса холинэстеразы с зоманом. Тем не менее, большинство ведущих токсикологов (С. Н. Голиком, Н. В. Саватеев и др.) рекомендуют вводить реактиваторы и в более поздние сроки (по крайней мере в течение первых двух суток) и при отравлении зоманом, так как действие их оказывается более разносторонним. Реактиваторы холинэстеразы (дипироксим) способны устранять нервно-мышечный блок и восстанавливать дыхание при тяжелых поражениях паралитической стадии, и это «является самым главным в лечебном действии реактиваторов» (С. П. Голиков, 1972) Деблокирующее действие реактиваторов на мионевральные синапсы объясняют способностью разрушать комплекс ФОВ с Н-холинорецепторами мышц. При применении реактиваторов желательно определять активность холинэстеразы крови. В терапевтических дозах реактиваторы (дипироксим) нетоксичны. Однако некоторые исследователи отмечают токсичность их, возможность нарушения внутрисердечной проводимости, появления токсической гепатопатии и рецидива симптоматики поражения ФОВ.
Следует также учитывать, что реактиваторы нужно применять обязательно в сочетании с холинолитиками, так как реактивирование фермента происходит сравнительно медленно, холинолитики действуют быстро, и при совместном применении отмечается потенцирующий эффект.
Из реактиваторов на оснащение принят дипироксим — 15% раствор в ампулах по 1 мл. Он вводится внутримышечно при поражениях средней и тяжелой степени по 1–2 мл, повторно через 1–3–6 ч в зависимости от состояния больного (возможно под контролем активности холинэстеразы крови).
По данным Е. В. Гембицкого, Е. А. Мошкина и Г. В. Максимова, при использовании дипироксима для лечения отравленных хлорофосом легкой, средней и тяжелой степени, как правило, отмечается улучшение общего состояния больного, подавление миофибрилляций и возбуждения, нормализация сердечной деятельности. При этом активность холинэстеразы крови через 1 ч после введения дипироксима практически оставалась на прежнем уровне.
Профилактические антидоты ФОВ. Практически весьма важным является стремление найти антидот или комбинации антидотов и лекарств, которые можно было бы применять профилактически, до момента предполагаемого поражения ФОВ, с целью предупредить или ослабить действие ОВ. Главная трудность заключается в том, чтобы найти вещества, предварительный прием которых в дозах, обеспечивающих защитный эффект, не оказывал бы побочного действия.
Были предложены таблетки, содержащие терапевтические дозы атропина и прозерина (Ю. В. Другое, 1959). Прозерин, как обратимый ингибитор холинэстеразы, временно связывает фермент, конкурентно защищая от ФОВ. Кроме того, он ослабляет холинолитическое действие атропина. Была также предложена рецептура (Тейлор, 1965), содержащая 2 мг атропина, 10 мг метараминола (симпатомиметика, устраняющего побочное действие атропина) и 1г реактиватора холинэстеразы Р2S, под названием АМП.
В систему ГО введен препарат тарен, который рекомендуется принимать по 2 таблетки под язык (не заглатывая) до воздействия ОВ или при первых признаках отравления, В настоящее время на оснащении состоит препарат П-6, который рекомендуется принимать по 2 таблетки по команде командира или медицинских работников за 30 мин до начала работ в химическом очаге ФОВ или при угрозе химического нападения противника, при угрозе движения облака отравленной атмосферы от химического очага поражения по направлению движения ветра. Длительность наиболее эффективного действия препарата П-6— 1–3 ч. При необходимости препарат можно принимать повторно, но не ранее, чем через 6 ч после первого приема.