Гамбийская форма африканского трипаносомоза

Этиология. Возбудитель – Trypanosoma gambiense. В крови позвоночных хозяев развиваются полиморфные стадии трипаносом – трипомастиготы и эпимастиготы. Среди них обнаруживаются тонкие трипомастиготные формы длиной 14-39 (в среднем 27) мкм с хорошо выраженной ундулирующей мембраной и длинной свободной частью жгутика. Задний их конец заострен, кинетопласт находится на расстоянии около 4 мкм от заднего конца тела. Встречаются также короткие формы трипомастигот 11-27 (в среднем 18) мкм длины с закругленным задним концом и очень короткой свободной частью жгутика. Имеются также разнообразные переходные между ними формы. При окраске по Романовскому-Гимза ядро, жгутик и кинетопласт окрашиваются в розовый цвет, а протоплазма — в голубой.

Морфологические различия между различными возбудителями трипаносомозов несущественны.

Биология. Основным хозяином является человек, дополнительным – свиньи. Переносчиком служат кровососущие мухи цеце (отряд Diptera, семейство Muscidae, род Glossina, группа palpalis) (рис. 54).

Размеры разных их видов колеблются от 6,5 до 11,5 мм. Отличительным признаком мухи цеце является сильно хитинизированный выступающий хоботок. В покое он покрыт пальпами, приблизительно равными ему по длине. Крылья у сидячей мухи складываются над брюшком (рис. 55). Мухи цеце нападают в светлое время суток преимущественно в открытой природе, некоторые антропофильные виды могут залетать в поселки. Кровь пьют и самцы и самки.

Трипаносомы попадают в организм человека при укусах инвазированной мухи цеце. В начале заболевания, когда уровень паразитемии возрастает, в крови и лимфатических узлах обнаруживаются преимущественно тонкие, длинные формы трипомастигот, размножающиеся продольным бинарным делением. По мере развития иммунитета уровень паразитемии в организме больного снижается. В результате наступает ремиссия. Однако элиминации возбудителя не происходит, так как трипаносомы способны изменять состав поверхностных антигенов и избегать воздействия антител. Трипаносомы выживших клонов активно делятся, что приводит к увеличению паразитемии и обострению течения заболевания. Возможность громадной вариабельности структуры гликопротеинового комплекса обеспечивает длительное нахождение трипаносом в крови, а, следовательно, и длительность течения болезни.

В организм переносчика трипаносомы попадают при питании кровью инвазированного позвоночного животного или человека. Около 90% трипаносом, поглощенных мухой цеце, погибают. Остальные размножаются в просвете ее средней и задней кишок.

В первые дни после заражения разнообразные формы трипаносом находятся внутри комка поглощенной крови, окруженного перитрофической мембраной, они мало отличаются от тех, которые находятся в крови человека, но несколько более короткие и со слабо выраженной ундулирующей мембраной. Затем трипаносомы выходят в просвет кишечника насекомого. На 10-12 день тонкие формы трипаносом мигрируют в желудок и продвигаются до вершины хоботка. Оттуда они по слюнному протоку движутся в слюнные железы, где трансформируются в широкие эпимастиготные стадии. Проникать в слюнные железы трипаносомы могут и через гемоцель, в которую поступают через кишечную стенку. Эпимастиготы размножаются и превращаются в мелкие короткие (14,2–18,4×2 мкм) метациклические стадии, большая часть особей которых лишена жгутика и лишь у некоторых имеется короткий свободный жгутик (рис. 56).

Метациклические стадии способны инвазировать человека, попадая в его кровь со слюной мухи цеце при кровососании. Развитие трипаносом в переносчике продолжается в среднем 15-35 дней в зависимости от температуры среды. Эффективное заражение мух происходит при температуре от +24С до +37С. После заражения муха цеце способна передавать трипаносом на протяжении всей жизни.

Патогенез и клиника. В течение болезни выделяют две стадии: гемолимфатическую и менингоэнцефалитическую или терминальную (сонную болезнь в узком смысле слова).

Гемолимфатическая стадия наступает через 1-3 недели после инвазирования и связана с распространением трипаносом по организму (по лимфатической и кровеносной системе) из места их первичного внедрения.

Вследствие действия продуктов метаболизма трипаносом в различных органах и тканях возникают патологоанатомические изменения. Наиболее выражены они в ретикулоэндотелиальной системе. Увеличивается количество циркулирующих иммунных комплексов, приводящих к развитию васкулитов и периваскулитов, в результате чего в тканях внутренних органов возникают воспалительные процессы различной тяжести вплоть до некроза. В лимфатической системе развиваются процессы хронического воспаления с развитием фиброза. Отмечается воспаление лимфатических узлов. В увеличенной селезенке образуются очаги некроза. В печени происходит гиперплазия купферовских клеток и дегенерация гепатоцитов. В легких развиваются васкулиты с пролиферацией эндотелия, приводящие к закупорке капилляров. В сердце возникает интерстициальное воспаление диффузного характера, сопровождающееся отеком и фиброзом, который может приводить к развитию хронического миокардита. Возможно развитие полисерозита и панкардита с летальным исходом еще в первой стадии болезни, до поражения ЦНС. Характерно возникновение тромбоцитопении и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, что приводит к кровотечениям.

Заболевание характеризуется длительным течением. Через 1-3 недели (иногда через несколько месяцев после инвазии) на месте укуса мухи цеце иногда развивается первичное поражение (первичный аффект), представляющее собой болезненный, эластичный, красный, фурункулоподобный узелок диаметром 1-2 см. В нем содержится большое количество лимфы с трипаносомами. Такой узелок называется трипаносомным шанкром. В течение 2-3 недель первичное местное поражение спонтанно исчезает, на месте его остается пигментированный рубец. Трипаносомный шанкр возникает главным образом у некоренных жителей Африки.

Одновременно с появлением первичного аффекта на коже туловища и конечностей могут возникнуть так называемые трипаниды, имеющие вид розовых или фиолетовых пятен различной формы диаметром 5-7 см. У африканцев на фоне темной кожи трипаниды заметны слабее, чем у европейцев. На лице, кистях, стопах и на месте эритематозных высыпаний заметны отеки, отмечается болезненность кожи при ее сжатии.

В период развития шанкра или через несколько дней после его исчезновения паразиты появляются в крови, и возникает лихорадка неправильного типа с подъемом температуры до +38,5С (редко до +41С). Лихорадочные периоды, чередуясь с периодами апирексии, могут продолжаться неделями.

Через несколько дней после появления лихорадки у больных гамбийским трипаносомозом увеличиваются периферические и мезентеральные лимфатические узлы, преимущественно заднешейные, которые могут достигать величины голубиного яйца. Вначале узлы имеют мягкую консистенцию, позднее они становятся плотными.

Симптомами гемолимфатической стадии болезни являются также слабость, потеря веса, тахикардия, боли в суставах, гепатоспленомегалия. У трети больных появляется уртикарная сыпь на коже век и развивается их отек. Отек обычно выражен так сильно, что отечная ткань иногда нависает над щекой. Наблюдается увеличение околоушной слюнной железы соответствующей стороны. В более поздние сроки развиваются односторонний или двухсторонний кератит, иридоциклит, кровоизлияние в радужку и характерное диффузное сосудистое помутнение роговицы с поражением всех ее слоев. В тяжелых случаях происходит стойкое интенсивное рубцевание роговицы. Нарастают слабость и апатия, являющиеся ранними симптомами поражения ЦНС.

Тяжесть описанных клинических симптомов и длительность первого периода болезни у различных больных может варьировать в широких пределах, иногда до нескольких лет.

Менингоэнцефалитическая стадия. Спустя несколько месяцев или лет у подавляющего большинства пациентов болезнь переходит во вторую фазу, которая характеризуется поражением ЦНС. Трипаносомы преодолевают гемато-энцефалитический барьер и проникают в ЦНС, концентрируясь в лобных долях больших полушарий мозга, варолиевом мосту и продолговатом мозге, что сопровождается расширением желудочков мозга, отеком мозговой ткани, утолщением извилин и развитием клинической симптоматики менингоэнцефалита и лептоменингита. Наблюдается периваскулярная инфильтрация вокруг кровеносных сосудов; набухание и дегенерация их стенок.

Наиболее характерной чертой второй стадии болезни является нарастающая сонливость, которая возникает преимущественно днем, в то время как ночной сон часто прерывистый и беспокойный. Сонливость настолько выражена, что больной может заснуть даже во время приема пищи. Постепенно нарастают и прогрессируют нейропсихические нарушения. При ходьбе больной волочит ноги, выражение его лица угрюмое, нижняя губа отвисает, изо рта течет слюна. Пациент теряет всякий интерес к окружающему, медленно, неохотно отвечает на вопросы, жалуется на головную боль. Нарушение психического статуса сопровождается развитием маниакальных или депрессивных состояний. Появляются тремор языка, рук, ног, фибриллярные подергивания мышц лица, пальцев, невнятность речи, атаксическая походка. Давление на ладони вызывает появление острой боли вскоре после его прекращения (симптом Керанделя). Позднее возникают судороги, сменяющиеся параличами.

При исследовании ликвора отмечается увеличение числа лейкоцитов, особенно лимфоцитов (более 5 тыс. в 1 мм³), повышение содержания белка (более 0,25 г/л) и Ig M.

Дальнейшее прогрессирование патологического процесса приводит к развитию демиелинизации и панэнцефалита. В терминальной фазе усиливается умственное расстройство, появляются судороги, гемипарезы и параплегия, недержание мочи и стула. Пациенты неподвижно лежат в постели, отказываются от пищи. Как правило, болезнь заканчивается смертью при явлениях кахексии и церебральной комы.

Осложнения. Тяжелыми осложнениями в разгаре заболевания являются менингоэнцефалиты и миокардиты, чаще всего приводящие к летальному исходу. Причиной смерти могут служить также обычные инфекционные заболевания (дизентерия, гепатиты и др.), присоединение которых всегда резко утяжеляет течение трипаносомоза.

Диагноз и дифференциальный диагноз. В эндемичной местности предварительный диагноз африканского трипаносомоза с большой долей вероятности можно поставить на основании клинических симптомов. Однако неопровержимым подтверждением диагноза сонной болезни служит обнаружение T. gambiense при лабораторных паразитологических исследованиях.

Для выявления трипаносом проводится исследование пунктатов шанкра, увеличенных лимфоузлов (до развития в них фиброзных изменений), крови и спинномозговой жидкости.

Из полученного субстрата готовят нативные препараты и препараты, окрашенные по Романовскому - Гимза.

Нативные препараты просматривают в проходящем свете без иммерсии при минимальном увеличении 400, используют темнопольную микроскопию и фазовый контраст. Первым признаком наличия трипаносом в препарате служат пассивные перемещения эритроцитов или других клеток, вызванные энергичными движениями паразитов. В этих местах препарата можно заметить и самих паразитов, которые имеют вид светлых удлиненных, волнообразно изгибающихся микроорганизмов.

В первый период развития заболевания в препаратах крови, окрашенных по Романовскому - Гимза, можно обнаружить наиболее типичные тонкие трипомастиготные формы трипаносом длиной 15-40 мкм и шириной 2-4 мкм. Цитоплазма их имеет голубой цвет. Ядро, расположенное примерно посередине клетки, окрашивается в рубиново красный цвет, также как и лежащие позади него кинетопласт и базальное тельце, от которого начинается жгутик. Он выходит из задней части клетки и волнообразно тянется вдоль нее вперед. Жгутик соединен с поверхностью клетки ундулирующей мембраной. Впереди клетки видна длинная свободная часть жгутика. В плазме крови или в тканевой жидкости трипаносомы двигаются при помощи колебаний жгутика и мембраны, а также посредством изгибаний тела. Также могут встречаться и более короткие (11-27 мкм) и широкие формы трипаносом с тупо закругленным задним концом и почти полным отсутствием свободной части жгутика

При исследовании крови и пунктатов из лимфатических узлов обычно готовят препараты «толстая капля» и «тонкий мазок».

При гамбийской форме трипаносомоза в крови больных, как правило, отмечается невысокий уровень паразитемии, поэтому следует проводить повторные исследования крови, а также применять методы концентрации. Например, использовать метод центрифугирования крови с последующим просмотром светлой части надосадочной жидкости или метод фильтрации через ионообменные колонки с ди-этил-амид-этил-целлюлозой (ДЭАЭ целлюлоза). Очень чувствителен метод микроскопии двукратного центрифугата ликвора.

Для серологической диагностики широко используют промышленно изготовляемые пластины для прямой агглютинации, можно использовать ИФА и ПЦР. Последний метод из-за сложности в практическом здравоохранении эндемичных стран не применяется. Используются, хотя и редко, методы культивирования трипаносом на питательных средах, а также биопробы на грызунах (мыши, крысы).

Лечение. Для лечения больных в первой стадии развития гамбийской формы трипаносомоза используют пентамидин (пентамидин изотионат) - ароматический диамидин. Препарат назначается внутримышечно в дозе 4 мг/кг/сут. ежедневно или через день. Курс лечения 7-10 дней. Препарат токсичен, при его использовании возможны побочные реакции: снижение артериального давления, тошнота, рвота, тахикардия, гипо- и гипергликемия. Больной после инъекции должен находиться под наблюдением врача не менее 1 часа. Пентамидин через гематоэнцефалический барьер не проникает. Препарат назначают во время беременности по жизненным показаниям, несмотря на то, что он может вызвать прерывание беременности.

Препаратом выбора служит сурамин – дериват мочевины. Препарат вводят внутривенно медленно. Схема назначения препарата: 1-й день - 5 мг/кг, 3-й день – 10 мг/кг, 5, 11, 17, 23 и 30 дни по 20 мг/кг. Лечение проводится только в стационарных условиях. Препарат токсичен. Возможно появление побочных эффектов: слабости, потери аппетита, болезненности, полиуриии. При умеренной выраженности перечисленных симптомов лечение сурамином может быть продолжено. Регулярно исследуют мочу. Появление протеинурии служит показателем для снижения дозы. Появление анафилактической реакции, коллапса или выраженного дерматита является абсолютным противопоказанием для дальнейшего введения сурамина. Препарат назначают во время беременности по жизненным показаниям.

Во второй стадии болезни препаратом выбора является меларсопрол – органическая соль мышьяка. Вводится внутривенно медленно. Препарат вызывает резкую болезненность. Поэтому следует строго предупреждать его вне сосудистое попадание. Существует много разных курсов лечения маларсопролом. Чаще препарат назначают прерывистыми курсами – ежедневные инъекции 3-4 дня с последующим интервалом в 7-10 дней. Число курсов – 3-4. Вводимую дозу препарата постепенно увеличивают от 1,8 мг/кг до 3,6 мг/кг в каждом курсе. Препарат вводится внутривенно капельно 1 раз в сутки. Для взрослых суточная доза первого цикла составляет 1,8-2 мг/кг; второго – по 3-3,3 мг/кг, третьего – по 3,6 мг/кг. Меларсопрол эффективен на всех стадиях болезни, но вследствие высокой токсичности он обычно применяется только на стадии поражения ЦНС. На первой же стадии болезни его используют лишь в случаях, когда применение других препаратов оказались неэффективным.

Препарат высоко токсичен – 1-5% больных погибают в процессе лечения. Среди побочных эффектов наиболее частыми являются реактивная энцефалопатия, поражения миокарда, альбуминуриия и гипертензия. При развитии реактивной энцефалопатии, сопровождающейся головной болью, тремором, судорогами, нарушением речи, лихорадкой, введение препарата обычно прекращают до стихания симптомов. Препарат противопоказан при беременности.

Нередко применяется комбинированное лечение пентамидином (4 мг/кг внутримышечно 2 дня) или сурамином (2-3 дня в нарастающей дозе 5-10-20 мг/кг) с последующим назначением меларсопрола (1,2-3,6 мг/кг в сутки внутривенно капельно, 3 трехдневных цикла с недельными перерывами).

Имеются сведения о циркуляции резистентных к маларсопролу штаммов T. gambiense в Уганде.

Для лечения всех стадий гамбийского трипаносомоза эффективен эфлорнитин. Препарат вводится в/в капельно, медленно, через каждые 6 часов в течение 14 дней. Разовая доза для взрослых составляет 100 мг/кг. При лечении эфлорнитином возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, судорог, отеков лица, анорексии.

При отсутствии эффекта в лечения африканского трипаносомоза возможно использование нифутримокса – синтетического нирофурана. Препарат официально не зарегистрирован в качестве лечебного средства против сонной болезни. Его применяют для лечения американского трипаносомоза. Однако имеются публикации об эффективности этого препарата в отношении африканского трипаносомоза. Комитет экспертов ВОЗ по трипаносомозам рекомендовал нифутримокс в качестве препарата резерва для лечения сонной болезни. Нифутримокс назначают per os в дозе 5-7 мг/кг три раза в день в течение 30-60 дней.

Серьезным фактором, ограничивающим возможность лечения африканской сонной болезни, является высокая стоимость препаратов. Стоимость курса лечения пентамидином составляет около 120 долларов США, маларсопролом превышает 600 долларов США, а эфлорнитином – более 1000 долларов США.

Ни один из препаратов, используемых для лечения африканского трипаносомоза, в России не зарегистрирован.

Прогноз. При своевременно начатом этиотропном лечении прогноз благоприятный. При значительных нарушениях со стороны ЦНС прогноз серьезный. Не лечившиеся больные умирают в состоянии крайнего истощения в среднем через 3-6 лет от момента заражения. Однако известны единичные случаи полного выздоровления даже среди не лечившихся больных.

Диспансерное наблюдение за переболевшими проводят до полного освобождения организма от трипаносом. На протяжении 2 лет каждые 6 месяцев пациенты должны проходить обследование. Лейкоцитоз и высокий уровень белка в ликворе служат признаком рецидива и показанием для назначения повторного курса специфической терапии маларсопролом или эфлорнитином.

Эпидемиология. Гамбийская форма трипаносомоза является преимущественно антропонозом. Основным источником инвазии служит человек, дополнительным – свинья. Возбудитель передается от человека к человеку кровососущими мухами цеце группы palpalis. Эти виды тенелюбивы, активны в светлое время суток. Они обитают в зарослях растительности по берегам рек и ручьев в ряде районов Западной и Центральной Африки. Мухи цеце живородящие. Самка откладывает единственную личинку прямо на поверхность почвы, в расщелины, под корни деревьев. Личинка сразу вбуравливается в почву и через 5 часов превращается в куколку. Вылет имаго происходит через 3-4 недели после окукливания. Взрослая самка живет 3-6 месяцев; за всю свою жизнь она откладывает 6 – 12 личинок.

Эпидемическая значимость того или иного вида мух цеце определяется, прежде всего, степенью их контакта с человеком. Наиболее антропофильным видом является G. palpalis. Она часто концентрируется возле поселков и залетает в них, нападая на человека вне помещений. Однако наиболее часто мухи цеце этого и других видов нападают в природных ландшафтах, поэтому наиболее подвержены риску заражения возбудителями сонной болезни охотники, рыбаки, строители дорог, лесорубы и др.

Мухи цеце другого вида – G. tachinoides - более сухолюбивы, обычно не встречаются вблизи деревень, кормятся на самых разнообразных группах животных.

Зараженность T. gambiense различных видов мух цеце в разных районах Африки колеблется от 0,2 до 76%. Достаточно одного укуса зараженной мухи, чтобы человек заболел сонной болезнью, поскольку минимальная инвазирующая доза трипаносом составляет 300-400 паразитов, а муха со слюной за один укус выделяет их около 400 тыс. Больной становится источником инвазии примерно с 10-го дня после заражения и остается им на протяжении всего периода болезни, даже в период ремиссии и отсутствия клинических проявлений.

Теоретически возможен механический занос трипаносом в кровь человека кровососущими членистоногими при дополнительных повторных кровососаниях после питания на больном человеке, так как на хоботке мух, слепней, комаров, клопов и др. возбудители сохраняют жизнеспособность в течение нескольких часов. Заражение может происходить также при гемотрансфузиях или при недостаточной стерилизации шприцов во время инъекций. Однако все эти теоретически возможные необычные методы передачи не имеют практического значения.

Гамбийская форма трипаносомоза встречается в виде очагов в Западной и Центральной Африке между 15 северной широты и 18 южной широты (рис. 57).

Зона ее распространения характеризуется разной степенью эндемичности – от активных очагов с эпидемическими вспышками (Нигерия, Гамбия, Конго и др.) до обширных областей, где, несмотря на наличие переносчика, болезнь встречается очень редко.

Летальность от трипаносомоза в Конго в середине прошлого века составляла около 24%, а в Габоне – 27,7%. Поэтому трипаносомоз для стран тропической Африки представляет серьезную экономическую и социальную проблему.

Заболеваемость носит сезонный характер. Пик ее приходится на сухой сезон года, когда мухи цеце концентрируются около оставшихся не пересохших водоемов, интенсивно используемых населением для хозяйственных нужд.

Профилактика и меры борьбы. Комплекс мероприятий по оздоровлению очагов сонной болезни включает выявление и лечение больных, общественную и индивидуальную профилактику населения, уничтожение переносчика.

Серологическое обследование населения должно проводиться не реже двух раз в год (перед сезоном и после сезона наибольшей опасности заражения). В первую очередь обследуются группы людей, много времени находящиеся в местах обитания мух цеце. Выявленные больные до конца излечения должны находиться в условиях, исключающих нападение на них переносчика.

Вторым направлением профилактики сонной болезни является борьба с переносчиками. В последние годы широкое распространение в интенсивных очагах получили импрегнированные инсектицидами цветные ловушки и экраны, которые активно привлекают и уничтожают мух це-це. Эти устройства размещают как внутри поселков, так и на путях перемещения жителей или в местах работы.

Во время эпидемий используют масштабное распыление инсектицидов, в том числе и авиа-обработки, что приводит к резкому сокращению численности переносчиков. Места возможного выплода мух цеце и места их убежищ обрабатывают инсектицидами с помощью переносных или передвижных установок.

В группах риска, а также на ограниченной территории в интенсивных очагах сонной болезни теоретически возможно проведение химиопрофилактики населения пентамидином, который вводится внутримышечно 1 раз в 6 месяцев по 3-4 мг/кг. Реального применения эта мера не имеет.