5. Химиопрепараты применяемые при различных инфекционных заболеваниях

5.1 Противотуберкулезные химиопрепараты

Активностью в отношении M. tuberculosis обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия. В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов.

Наиболее распространенной является классификация, согласно которой все ПТП подразделяются на препараты I (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и II ряда (этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин, парааминосалициловая кислота (ПАСК).

Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом

I группа (препараты высокой эффективности): Изониазид, Рифампицин.

II группа (препараты средней эффективности): Стрептомицин, Канамицин, Виомицин, Циклосерин, Этамбутол, Этионамид, Протионамид, Пиразинамид.

III группа (препараты низкой эффективности): ПАСК, тиоацетазон.

Наиболее высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладают изониазид и рифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этих препаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина с другими ПТП I ряда (пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) позволяет достичь излечения большинства пациентов. Наряду с комбинацией монокомпонентных средств применяются комбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов I ряда.

Препараты II ряда, или резервные, используются для лечения полирезистентного туберкулеза. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клинического течения, характера предыдущего лечения, чувствительности M. tuberculosis и переносимости ПТП пациентами.

Свойства аминогликозидов и фторхинолонов, относящихся к ПТП, описаны выше (см. соотв. главы) и в этом разделе рассматриваться не будут.

5.1.1 Противотуберкулезные препараты I ряда

Препараты гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) применяются в клинической практике с 1952 г. Известны следующие производные ГИНК: изониазид, фтивазид, метазид, опиниазид.

Изониазид

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через 3 ч после приема внутрь.

Проходит через тканевые барьеры, проникая в клетки и все физиологические жидкости организма, в том числе в плевральную, СМЖ, асцитическую.

Метаболизируется в печени, причем скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р-450. Среди людей различаются «быстрые инактиваторы», у которых период полувыведения препарата около 1 ч, и «медленные инактиваторы», с периодом полувыведения около 3 ч. Выводится преимущественно почками.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении изониазида и стрептомицина замедляется их выведение с мочой. Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями препаратов.

При сочетании с рифампицином увеличивается риск гепатотоксичности.

Рифамицины

К рифамицинам относятся рифампицин и рифабутин, обладающие широким спектром антибактериальной активности. Рифампицин относится к ПТП I ряда, рифабутин, внедренный в клиническую практику сравнительно недавно, входит в группу ПТП II ряда.

Рифампицин. Полусинтетическое производное природного рифамицина SV. Применяется с начала 70-х годов. Обладает широким спектром активности и хорошими фармакокинетическими свойствами. Однако быстрое развитие устойчивости ограничивает показания к применению рифампицина. Преимущественно он должен использоваться при туберкулезе, атипичном микобактериозе и, в редких случаях, при тяжелых формах некоторых других инфекций, при которых неэффективно лечение альтернативными АМП.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается при приеме внутрь. Пища понижает биодоступность. Пик концентрации в плазме крови отмечается через 2 ч. Фармакокинетические показатели более стабильны при однократном приеме суточной дозы и длительности лечения более 14 дней.

Создает эффективные концентрации в мокроте, слюне, назальном секрете, легких, плевральном и перитонеальном экссудатах, почках, печени. Хорошо проникает внутрь клеток. При туберкулезном менингите обнаруживается в СМЖ в эффективных концентрациях. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится из организма с желчью и с мочой, причем с увеличением дозы доля почечной экскреции возрастает. Период полувыведения – от 1 до 4 ч.

Лекарственные взаимодействия

Рифампицин является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома P-450; ускоряет метаболизм многих ЛС.

Не рекомендуется одновременный прием рифампицина с непрямыми антикоагулянтами в связи с ослаблением их эффекта.

При сочетанном применении рифампицина с пероральными контрацептивами уменьшается надежность последних.

Рифампицин ослабляет эффект глюкокортикоидов.

Рифампицин понижает концентрацию в плазме крови и укорачивает действие пероральных противодиабетических средств, дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, в меньшей степени – флуконазола.

Пиразинамид понижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия на печеночный или почечный клиренс последнего.

Рифабутин. Производное природного рифамицина S. По многим свойствам сходен с рифампицином.

Пиразинамид – синтетический ПТП.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 3 ч.

Быстро проникает во все ткани и биологические жидкости организма.

Метаболизируется преимущественно в печени. Большая часть продуктов метаболизма (70 %) выводится с мочой. Период полувыведения – от 9 до 12 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Удаляется при гемодиализе.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании пиразинамида с изониазидом и рифампицином противотуберкулезное действие усиливается.

Пиразинамид усиливает бактерицидное действие фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин), применяемых при туберкулезе.

Этамбутол – синтетический ПТП.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, максимальные концентрации в плазме крови создаются через 2 дня.

Проникает в большинство тканей и биологических жидкостей организма, включая СМЖ. Внутриклеточная концентрация в 2 раза превышает внеклеточную. Долго циркулирует в крови за счет депонирования в эритроцитах. Выводится в основном почками как в неизмененном виде (около 50 %), так и в виде метаболитов (от 8 % до 15 %). Часть этамбутола выводится ЖКТ в неизмененном виде. Период полувыведения – от 3 до 4 ч, может увеличиваться при почечной недостаточности.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном сочетании с препаратами ГИНК этамбутол замедляет развитие устойчивости микобактерий туберкулеза к ним.

Не рекомендуется одновременное применение этамбутола с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма.