4.4.3 Группа тетрациклинов

Группа тетрациклинов включает ряд антибиотиков и их полусинтетических производных, родственных по химическому строению, антимикробному спектру и механизму действия. В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическая система, имеющая общее название «тетрациклин». Первый из антибиотиков этой группы – хлортетрациклин (ауреомицин, биомицин) – был выделен из культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens; в дальнейшем активные антибиотики выделены из Streptomyces rimosus и получены синтетическим путем. Разные тетрациклины различаются между собой по антимикробному действию, скорости всасывания и выделения из организма, а также метаболизму.

В настоящее время в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными НР, которые свойственны этим препаратам, их применение ограничено.

Фармакокинетика

При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина – в 2 раза уменьшается под влиянием пищи. Максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови создаются через промежуток времени от 1 до 3 ч после приема внутрь. При в/в введении быстро достигаются значительно более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь.

Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Концентрации в СМЖ составляют от 10 % до 25 % уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи от 5 до 20 раз выше, чем в крови. Тетрациклины обладают высокой способностью проходить через плаценту и проникать в грудное молоко.

Экскреция гидрофильного тетрациклина осуществляется преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности его выведение значительно нарушается. Более липофильный доксициклин выводится не только почками, но и ЖКТ, причем у пациентов с нарушением функции почек этот путь является основным. Доксициклин имеет более длительный период полувыведения от 2 до 3 раз по сравнению с тетрациклином.

Лекарственные взаимодействия

При приеме тетрациклинов внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться их биодоступность вследствие образования невсасывающихся комплексов и повышения рН желудочного содержимого. Поэтому между приемами перечисленных препаратов и тетрациклинов необходимо соблюдать интервалы от 1 до 3 ч.

Не рекомендуется сочетать тетрациклины с препаратами железа, поскольку при этом может нарушаться всасывание и тех, и других.

Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и уменьшают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены его на тетрациклин.

При сочетании с тетрациклинами возможно ослабление эффекта эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов.

Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени.

Имеются сообщения о том, что при сочетании тетрациклинов с препаратами витамина А возрастает риск синдрома псевдоопухоли мозга.

Тетрациклин (Tetracyclinum)

С инонимы: Десхлорбиомицин, Имекс, Achromycin, Cyclomycine, Deschloraureomycin, Hostacyctin, Imex, Panmycin, Polycicline, Steclin, Tetrabon, Tetracycline, Tetracyn и др.

Антибиотик, продуцируемый Streptomyces aureofaciens или родственными организмами.

Желтый кристаллический порошок без запаха, горький на вкус. Очень мало растворим в воде, трудно – в спирте. Устойчив в слабокислой среде, легко разрушается в растворах крепких кислот и щелочей. При хранении на свету темнеет. Гигроскопичен. Обладает способностью люминесцировать под действием сине-фиолетовых лучей.

Характеризуется широким спектром действия. Активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также спирохет, лептоспир, риккетсий и крупных вирусов.

При приеме внутрь всасывается частично (до 66 % дозы), хорошо проникает в органы, ткани и жидкости (накапливается в костях, печени, селезенке и зубах); выделяется в неизмененном виде с мочой и желчью.

Применяют внутрь (в таблетках) во время или сразу после еды, а также наружно.

Внутрь тетрациклин назначают при обострении хронического бронхита, при внебольничной пневмонии, угревой сыпи, хламидийных инфекциях (пситтакоз, трахома, цервицит), микоплазменной инфекции, риккетсиозах (Ку-лихорадка, сыпной тиф), лептоспирозе, актиномикозе, особо опасных инфекциях (чума, холера, сибирская язва), бруцеллезе, сапе, туляремии, сифилисе, для эрадикации Helicobacter pylori и при других инфекционных заболеваниях, вызванных микроорганизмами, чувствительными к нему. Можно также использовать для предупреждения инфекционных осложнений у хирургических больных.

Тетрациклиновая глазная мазь (Unguentum Tetracyclini ophtalmicum). Мазь желтого цвета. В 1 г (1%) содержится 0,01 г (10000 ЕД) тетрациклина.

Применяют при трахоме, конъюнктивитах, блефаритах и других инфекционных заболеваниях глаз.

Дитетрациклиновая глазная мазь (Unguentum Ditetracyclini ophtalmicum). Мазь желто-коричневого цвета. Содержит дитетрациклина 1,1429 г, церезина, вазелина медицинского, масла вазелинового до 100 г.

Дитетрациклин является N,N'-дибензилэтилендиаминовой солью тетрациклина. В соединении с дибензилэтилендиамином тетрациклин медленно всасывается и оказывает пролонгированное действие. При закладывании в конъюнктивальный мешок действует в течение от 48 до 72 ч.

Применяют главным образом при инфекциях глаз, требующих длительного лечения (трахома, инфицированные поражения роговицы и др.).

Тетрациклиновая мазь 3 % (Unguentum Tetracyclic 3%). Мазь желтого цвета. В 1 г содержится 0,03 г (30000 ЕД) тетрациклина гидрохлорида.

Назначают при заболеваниях кожи: угревой сыпи, стрептостафилодермии, фурункулезе, фолликулитах, инфицированных экземах, трофических язвах и др.

Окситетрациклина гидрохлорид (Oxytetracyclini dihydras)

С инонимы: Иннолир, Oxymykoin, Oxytetracycline, Tarchocine, Tetran, Ynnolyre.

Антибиотик, продуцируемый Streptomyces rimosus или родственными организмами.

Светло-желтый фисталлический порошок, горький на вкус. Очень малой медленно растворяется вводе, легко – в разбавленных щелочах и кислотах. При хранении на свету темнеет.

По строению и антибактериальному спектру близок к тетрациклину.

Быстро всасывается и относительно длительно сохраняется в организме.

Оксизон (Oxyzonum). Мазь, содержащая окситетрациклина дигидрат (3 %) и гидрокортизона ацетат (1 %).

Препарат сочетает противомикробное действие антибиотика с противовоспалительным эффектом гидрокортизона.

Окситетрациклина гидрохлорид (Oxytetracyclini hydrochloridum)

Синонимы: Геомицин, Geomycinum, Oxytetracyclinum hydrochloricum.

Желтый кристаллический порошок, без запаха, горький на вкус. Легко растворим в воде (1:3), трудно – в спирте. Устойчив в слабокислой среде, легко разрушается в растворах кислот и щелочей.

Гиоксизон (Hyoxysonum). Мазь, содержащая окситетрациклина гидрохлорид (3 %) и гидрокортизона ацетат (1 %).

По действию, показаниям и способу применения аналогичен мази «Оксизон».

Форма выпуска: В тубах по 10 г. Такая же мазь выпускается за рубежом под названием «Геокортон» (Geocorton).

Оксициклозоль (Oxycyclosolum). Аэрозоль, в 70 мл которого содержится 0,35 г окситетрациклина гидрохлорида и 0,1 г преднизона.

Суспензия желтого цвета. При распылении образуется маслянистая вязкая масса.

Препарат сочетает антибактериальное действие окситетрациклина с противовоспалительным и антиаллергаческим эффектами преднизона.

Оксикорт (Oxycort). Аэрозоль, в 55 мл которого содержится 0,3 г окситетрациклина гидрохлорида и 0,1 г гидрокортизона.

Аналогичный препарат выпускается под названием «Геокортой-спрей». В 50 мл содержится 0,25 г окситетрациклина гидрохлорида и 0,08 г гидрокортизона.

«Оксикорт» («Oxycort»). Мазь, в 1 г. которой содержится 0,01 г (10 мг) окситетрациклина гидрохлорида и 0,03 г (30 мг) гидрокортизона ацетата.

Метациклина гидрохлорид (Metacyclini hydrochloridum)

6-Дезокси-6-десметил-6-метилен-5-окситетрациклина гидрохлорид.

С инонимы: Рондомицин, Adramycin, Bialatan, Bivimicina, Brevicillina, Ciclobiotic, Duramicina, Dynamicin, Germiciclia, Globaciclina, Largomicina, Medomycin, Metaciclin, Metacycline, Methacycline, Minibiotic, Optimycin, Plurigram, Rindex, Rondomycine, Rotilen и др.

Желтый кристаллический порошок, без запаха, горький на вкус. Медленно растворяется в воде (1:80).

Полусинтетическое производное тетрациклина. По строению отличается от окситетрациклина тем, что содержит в положении 6 метиленовую группу (СН₂) вместо метильной и оксигруппы.

По антибактериальному спектру близок к другим препаратам этой группы. Эффективен в отношении большинства грамположительных (стафилококки, пневмококки, стрептококки) и грамотрицательнкх (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, аэробактер) микроорганизмов, а также спирохет, риккетсий, лептоспир, возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы и некоторых простейших.

По сравнению с тетрациклином метациклин лучше всасывается при приеме внутрь и дольше сохраняется в крови, С_max составляет от 2 до 4 ч, Т_1/2 – от 6 до 10 ч; легко проникает в органы и ткани, в значительных концентрациях обнаруживается в печени, почках, плевральной и асцитической жидкости, проникает через плаценту; подвергается биотрансформации в печени, выводится из организма медленно (главным образом с мочой и желчью).

Показания к применению, возможные побочные явления и противопоказания, такие же, как у тетрациклина. Достаточно эффективен при лечении гонореи.

Доксициклина гидрохлорид (Doxycycline hydrochloridum)

6-Дезокси-5-окситетрациклина гидрохлорид.

С инонимы: Апо-Докси, Бассадо, Вибрамицин, Довицин, Доксал, Доксибене, Доксидар, Доксилан, Доксилин, Докст, Медомицин, Моноклин, Ново-Доксилин, Тетрадокс, Этидоксин, Юнидокс солютаб, Abadox, Apo-Doxy, Bassado, Biociclina, Biostar, Dovicin, Doxacin, Doxal, Doxigram, Doxilen, Doximocyn, Doxipan, Doxybene, Doxydar, Doxylan, Doxylin, Doxt, Ethidoxin, Extraciclina, Isodox, Lampodox, Medomicin, Micromicin, Minidox, Monocein, Monocline, Novacyclin, Novo-Doxyline, Saramicina, Sincromycin, Tetradox, Unidox solutab, Vibrabiotic, Vibracina, Vibradoxil, Vibramycin и др.

Полусинтетическое производное окситетрациклина.

Желтый кристаллический порошок. Медленно растворим в 3 частях воды.

Подобно другим тетрациклинам, характеризуется широким спектром антимикробного действия. Эффективен в отношений большинства грамположительных и грамотрицателькых микроорганизмов, в том числе устойчивых к иным антибиотикам (за исключением тетрациклинов). Как и другие тетрациклины, доксициклин действует также на риккетсии, бруцеллы, вибрионы, бактероиды, клостридии, микоплазмы, возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы и на некоторые простейшие (амеба, малярийный плазмодий и т. д.). Не влияет на большинство штаммов протея, синегнойную палочку, грибы, мелкие и средние вирусы.

Быстро и полностью всасывается в ЖКТ, С_max составляет около 2,6 ч, T_1/2 – от 10 до 20 ч; в зависимости от вводимой дозы терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение от 18 до 24 ч; хорошо проникает в органы и ткани, плохо – в спинномозговую жидкость, частично (от 30 % до 60 %) подвергается биотрансформащш в печени, выводится медленно с мочой и фекалиями.

По сравнению с тетрациклином доксициклин имеет более высокую биодоступность, действует длительнее и лучше переносится.

При повторных введениях возможна кумуляция препарата.

Показания к применению такие же, как у других тетрациклинов. Особенно показан при обострении хронического бронхита, инфекциях органов малого таза; при инфекциях, вызванных хламидиями (пситтакоз, трахома, цервицит), микоплазмами, риккетсиями (Ку-лихорадка, сыпной тиф), при угревой сыпи, гонорее, сифилисе, хроническом простатите, проктите, уретрите, при холере, чуме, сибирской язве, лептоспирозе, для профилактики тропической малярии. Высоко эффективен при бруцеллезе.

Для предупреждения развития кандидозов одновременно с доксициклином рекомендуется назначать нистатин или леворин.

Гидрокарбонат натрия, антациды, содержащие соли алюминия, висмута, магния, препараты железа, карбамазепин, гидантоины снижают всасывание препарата и уровень доксициклина в плазме крови.