4.4.1.4 Группа монобактамов

Из монобактамов, или моноциклических β-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам. Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.

Фармакокинетика

Азтреонам применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, через плаценту и проникает в грудное молоко. Очень незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, от 60 % до 75 % в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет от 1,5 до 2 ч, при циррозе печени может увеличиваться до 3,5 ч, при почечной недостаточности – до 8 ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови понижается от 25 % до 60 %.

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется применять азтреонам в сочетании с карбапенемами ввиду возможного антагонизма. Не следует смешивать азтреонам в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Азтреонам (Aztreonam)

(Z)-2[[[(2-Амино-4-тиазолил)[[(2S,3S)-2-метил-4-оксо-1-сульфо-3-азетидинил] карбамо-ил]метилен]амино|-окси]-2-метилпропионовая кислота.

С инонимы: Азактам, Azactam, Dynabiotic, Ptimbactam.

Оказывает бактерицидное действие главным образом на аэробные грамотрицательные бактерии. Относительно устойчив к действию β-лактамаз.

Применяют при тяжелых бактериальных инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (мочевыводящих путей, нижних дыхательных путей, сепсисе, органов брюшной полости и малого таза, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, отите и др.).

4.4.2 Группа аминогликозидов

Характерной химической особенностью антибиотиков данной группы является наличие в их молекулах общих структурных элементов – аминосахаров, соединенных гликозидной связью с агликоновым фрагментом. Все эти антибиотики включают в качестве структурного элемента 2-дезокси-Д-стрептамин.

Первый антибиотик данной группы – стрептомицин был выделен из лучистого гриба Actinomyces globisporus streptomycini в 1943 г. В настоящее время известен целый ряд антибиотиков-аминогликозидов, продуцируемых лучистыми грибами Actinomyces (неомицин, сизомицин, канамицин, тобрамицин и т. д.), Micromonospora (гентамицин и др.) и иными грибами, а также получаемых полусинтетическим путем (амикацин и т.д.)

В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (таблица 9).

Таблица 9 – Классификация аминогликозидов

I поколение	II поколение	III поколение
Стрептомицин	Гентамицин	Амикацин
Неомицин	Тобрамицин
Канамицин	Нетилмицин

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы, короткие курсы терапии могут уменьшить степень проявления НР.

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин после окончания в/в инфузии – от 0,5 до 1,5 ч после в/м введения. Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в СМЖ достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться, при понижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате уменьшения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет от 2 до 4 ч, у новорожденных – от 5 до 8 ч, у детей – от 2,5 до 4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

Лекарственные взаимодействия

Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с β-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости. Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Неомицина сульфат (Neomycin sylfate)

О-2,6-Диамино-2,6-дидезокси--D-глюкопиранозил-(14)-О-[О-2,6-диамино-2,6-дидезокси-β-L-идопиранозил-(13)-β-D-рибофуранозил-(15)] -2-дезокси-D-стрептамин (неомкцнн В).

С инонимы: Колимицин, Мицерин, Софрамицин, Фрамицетин, Actiliin, Bykomycin, Enterfram, Framycetin, Myacine, Mycifradin, Neofiacin, Neomin, Neomycin, Nivemycin, Soframycine и др.

Неомицин является комплексом антибиотиков (неомицин А, неомицин В, неомицин С), образующихся в процессе жизнедеятельности лучистого гриба (актиномицета) Streptomyces firadiae или родственных микроорганизмов.

Неомицина сульфат – смесь сульфатов неомицинов.

Белый или желтовато-белый порошок, почти без запаха. Легко растворим в воде, очень мало – в спирте. Гигроскопичен.

Теоретическая активность 680 ЕД в 1 мг, практически выпускается с активностью не менее 640 ЕД в 1 мг; 1 ЕД соответствует активности 1 мкг химически чистого неомицина В (основания).

Неомицин обладает широким спектром антибактериального (бактерицидного) действия. Эффективен в отношении ряда грамположительных (стафилококки, пневмококки) и грамотрицательных (кишечная палочка, палочка дизентерии, протей и др.) микроорганизмов; в отношении стрептококков малоактивен. На патогенные грибы, вирусы и анаэробную флору не действует.

Устойчивость микроорганизмов к неомицину развивается медленно и в небольшой степени.

При внутримышечном введении быстро поступает в кровь, С_max составляет от 30 до 90 мин, T_1/2 – от 2 до 4 ч; терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение от 8 до 10 ч; выводится почками в неизмененном виде.

Неогелазоль (Neagelemthsm). Аэрозольный препарат, содержащий неомицин, гелиомицин, метилурацил, вспомогательные вещества и пропеллент хладон-12.

Действует на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы и ускоряет заживление инфицированных ран.

Софрадекс (Sofradex). Глазные (ушные) капли, в 1 мл которых содержится 5 мг неомицина (фрамицетина), 0,05 мг грамицидина и 0,5 мг дексаметазона (в виде метасульфобензоата натрия).

Соответственно содержанию действующих начал капли оказывают бактерицидное, противоаллергическое и противовоспалительное действие.

Банеоцин (Baneocin). Мазь и порошок, в 1 г которых содержится 5000 ЕД (5 мг) неомицина сульфата и 250 ME бацитрацина цинка.

Бивацин (Bivacin). Порошок и глазная мазь, в 1 г которых содержится 3500 ЕД неомицина и 12 500 ЕД бацитрацина.

Полидекса (Polydexa). Ушные капли, в 1 мл которых содержится 10 мг неомицина, 10 000 ЕД полимиксина В и 1 мг дексаметазона метасульфобензоата.

Мономицин (Monomycinum)

Антибиотик, являющийся смесью сульфатов органического основания, продуцируемого Actinomyces circulatus var. monomycini.

Порошок или пористая масса кремового цвета. Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте.

Активность препарата выражается в единицах действия; 1 ЕД соответствует активности 1 мкг мономицина основания. Практически в 1 мл содержится 720 ЕД.

Проявляет бактерицидный эффект в отношении грамположителькых и многих грамотрицательных бактерий (стафилококки, палочки дизентерии, кишечная палочка, клебсиелла, палочка Фридлендера и др.) слабо действует на пневмококки и стрептококки; чувствительность протея варьирует в широких пределах в зависимости от штамма. На анаэробную флору, патогенные грибы и вирусы не влияет.

Мономицин обладает также способностью подавлять развитие ряда простейших: возбудителя кожного лейшманиоза, токсоплазмы, дизентерийной амебы и др.

Канамицин (Kanamycinum)

О-3-Амино-3-дезокси--D-глюкопиранозил-(16)-О-[6-амино-6-дезокси--D-глюкопиранозил-(14)]-2-дезокси-D-стрептамин.

Синонимы: Умекан, Cantrex, Carmicina, Cristalomicina, Enterokanacin, Kamaxin, Kamynex, Kanacin, Каnamycin, Каnamytrex, Kanoxin, Kantrex, Resitomycin,

T okomicina, Yapamicin и др.

Антибактериальное вещество, продуцируемое лучистым: грибом Streptomyces kanamyceticus и родственными организмами.

Выпускается в виде двух солей: канамицина моносульфата – для приема внутрь и канамицина сульфата – для парентерального применения.

Канамицина моносульфат (Kanamycini monosulfas) – белый кристаллический порошок без запаха и вкуса. Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте. Устойчив в растворах щелочей.

Канамицина сульфат (Kanamycini sulfas) – порошок или пористая масса белого цвета. Очень легко растворим вводе.

Активность канамицина выражается в весовых количествах или единицах действия (ЕД); 1 ЕД соответствует активности 1 мкг канамицина А (основания).

Антибиотик широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие на большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также на кислотоустойчивые бактерии (включая микобактерии туберкулёза); влияет на штаммы микобактерии туберкулеза, устойчивые к стрептомицину, ПАСК, изониазиду и иным противотуберкулезным препаратам (кроме флоримицина); эффективен, как правило, в отношении микроорганизмов, резистентных к тетрациклину, эритромицину, левомицетину, но не в отношении других аминогликозидных антибиотиков (перекрестная устойчивость). Не действует на анаэробные бактерии, грибы, вирусы и большинство простейших.

При внутримышечном введении канамицин быстро поступает в кровь и сохраняется в ней в терапевтической концентрации от 8 до 12 ч; проникает в плевральную, перитонеальную, синовиальную жидкости, в бронхиальный секрет, желчь; в норме канамицина сульфат не проходит через гематоэнцефалический барьер, но при воспалении мозговых оболочек концентрация препарата в спинномозговой жидкости может достигать от 30 % до 60 % от его концентрации в крови; проникает через плаценту; выводится главным образом почками (в течение от 24 до 48 ч). При нарушении функции почек выведение замедляется. Активность канамицина в щелочной моче значительно выше, чем в кислой.

Канамицина сульфат Используют также при туберкулезе легких и иных органов при резистентности к противотуберкулезным препаратам I и II ряда и другим противотуберкулезным средствам, кроме флоримицина.

Канамицина моносульфат применяют только при инфекциях ЖКТ (дизентерия, носительство дизентерийных палочек, бактериальный энтероколит), вызванных чувствительными к нему микроорганизмами (кишечная палочка, сальмонеллы, шигелла и др.), а также для санации кишечника при подготовке к операциям на ЖКТ.

Кавоксицел (Canoxicelum, Kanoxycelum). Полимерный (вискозный) материал, содержащий канамицин (от 18 % до 23 %). Выпускается в виде салфеток разного размера.

Гентамицина сульфат (Gentamycifli sulfas)

Гентамицин C₂ R = CH₃; R' = H

Гентамицин C_1a R = R = Н.

С инонимы: Амгент, Гарамицин, Гентамисин, Гентацикол, Гентина, Генцин, Amgent, Birocin, Celermicin, Cidomycin, Garamycin, Garasol, Gencin, Gentabiotic, Gentacicolum, Gentalyn, Gentamicin, Gentamin, Gentamysin, Gen-taplen, Gentina, Gentocin, Geomycine, Lidogen, Miramycin, Quilagen, Rebofacin, Ribomicin, Sulgemicin, Sulmycin, Violyzen и др.

Антибиотик, продуцируемый Micromonospora purpurea. Смесь гентамицинов C1₉, C2 и C1_a.

Белый порошок или пористая Масса с крёмоватым оттенком. Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте.

Оказывает бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе синегнойной и кишечной палочки, протея, сальмонелл и др.; влияет на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, однако штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, устойчивы также и к этому антибиотику (перекрестная устойчивость).

После внутримышечного введения быстро всасывается (в ЖКТ всасывается плохо), С_max составляет 1 ч, бактериостатические концентрации в крови сохраняются от 8 до 12 ч; выделяется в неизмененном виде почками, создавая в моче высокую концентрацию.

Гентацикол (Gentacicolum). Пластины из коллагеновой губки, пропитанные раствором гентамицина сульфата. Одна пластина содержит 0,0625 или 0,125 г гентамицина.

Антисептическая губка с гентамицином (Spongia antiseptiса cum Gentamycino). Сухая пористая масса светло-желтого цвета в виде пластин размером от 5050 до 6090 мм.

В 1 г губки содержится 0,27 г гентамицина сульфата, по 0,0024 г фурацилина и кальция хлорида, а также желатин пищевой.

Гентамицин входит в состав глазных капель и мази «Гаразон».

Торбамицин (Tobramycinum)

О -3-Амино-3-дезокси--D-глюкозопиранозил-(16)-O-[2,6-диамино-2,3,6-три-детокси--D-рибо-гексопиранозил-(14)]-2-дезокси-D-стрептамин.

Синонимы: Бруламицин, Небцин, Обрацин, Тобрацин, Тобрекс, Brulamycin, Distobram, Gernebcin, Nebcin, Obracin, Tobracin, Tobradistin, Tobrasix, Tobrex и др.

Антибиотик, продуцируемый Str.tenebrarius. Выпускается в виде сульфата.

Подобно другим аминогликозидам, обладает широким спектром антибактериального действия. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. По степени антибактериального действия в отношении штаммов P. aeruginosa является одним из наиболее активных – в ряду аминогликозидов.

Более эффективен, чем гентамицин в отношении синегнойной палочки, но менее – в отношении других грамотрицательных бактерий.

При внутримышечном введении быстро всасывается (плохо всасывается в ЖКТ), С_max составляет от 30 до 90 мин, однократное внутривенное или внутримышечное введение обеспечивает терапевтическую концентрацию в крови в течение от 6 до 8 ч; выделяется в основном почками в неизмененном виде, причем в моче отмечается высокая концентрация препарата.

Тобрадекс (Tobradex). Глазная суспензия и глазная мазь, в 1 мл и соответственно в 1 г которых содержится по 0,003 г (3 мг) тобрамицина и 0,001 г (1 мг) дексаметазона.

Сизомицина сульфат (Sisomycin sulfate)

С инонимы: Extramycin, Pathomycin, Rickamysin, Siseptin, Sisomin, Sisomycin.

Антибиотик, продуцируемый Micromonospora inyoensis или родственными микроорганизмами.

Белый или белый с желтоватым или розоватым оттенком порошок. Легко растворим в воде.

Обладает широким спектром антимикробного действия. Эффективен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе стафилококков, устойчивых к пенициллину и мети-циллину; по спектру действия близок к гентамицину, но более активен.

При введении в мышцы быстро всасывается (плохо всасывается в ЖКТ), С_max составляет от 30 мин до 1 ч (при капельном введении от 15 до 30 мин); Т_1/2 – от 2 до 4 ч; терапевтические концентрации сохраняются в крови в течение 8-12 ч; плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, при менингите обнаруживается в спинномозговой жидкости, выделяется почками в неизмененном виде.

Амикацина сульфат (Amikacin sulfate)

N-[4-Aминo-2-(S)-оксибутирил]-О-6-aмино-6-дезокси--D-глюкопиранозил (14)-О-(3-амино-3-дезокси--D-глюкопиранозил(16)]-2-дезокси-D-стрептоми-цина дисульфат

С инонимы: Амикин, Амикозит, Амицин, Ликацин, Микацин, Селемицин, Фарциклин, Хемацин, Amicin, Amikacin, Amikin, Amikozit, Amiocazit, Amitrex, Briclin, Buklin, Chemacin, Fabianol, Farcyclin, Kanimax, Likacin, Lukadin, Mikacin, Selemycin, Sifamic.

Аморфный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Легко растворим в воде. Гигроскопичен.

Получают полусинтетическим путем из канамицика А.

Один из наиболее активных антибиотиков-аминогликозидов. Обладает широким спектром антибактериального действия. Эффективен в отношении грамположительных (стафилококки) и особенно грамотрицательных (синегнойная и кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы) бактерий (в том числе устойчивых к иным аминогликозидным антибиотикам).

Показания к применению в основном такие же, как у других антибиотиков-аминогликозидов, вводимых парентерально (тяжелые инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, органов брюшной полости и малого таза, кожи и мягких тканей; сепсис, эндокардит, менингит, послеоперационные инфекции, синусит). Используют также при туберкулезе (резервный препарат).