Министерство образования и науки российской федерации

Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Оренбургский государственный университет»

А. Н. Сизенцов, И. А. Мисетов

Антибиотики

Рекомендовано Ученым советом

Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Оренбургский государственный университет» в качестве

учебного пособия для студентов, обучающихся по программам высшего

профессионального образования по специальностям 020209 – Микробиология, 020201 – Биология.

Оренбург

ИПК ГОУ ОГУ

2010

УДК 615.33 (075.8)

ББК 52.817.211.1я73

С 34

Рецензент – доктор биологических наук С. В. Лебедев

Сизенцов, А. Н.

С 34 Антибиотики: учебное пособие / А. Н. Сизенцов, И. А. Мисетов;

Оренбургский гос. ун-т – Оренбург : ОГУ, 2010. – 350 с.

Учебное пособие представляет собой систематизированное изложение основных разделов дисциплины «Антибиотики» в полном соответствии с Государственным образовательным стандартом.

В учебном пособии представлены общие сведения об открытии антибиотиков, подробно рассмотрены вопросы образования антибиотиков в природе и лабораторных условиях, представлены различные систематики антибиотиков, механизмы устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, побочные и нежелательные реакции, связанные с применением антибиотиков.

Учебное пособие рекомендовано для студентов медицинских и биологических специальностей при изучении дисциплин: микробиология, физиология роста микроорганизмов, антибиотики, а так же может быть использовано в качестве основной литературы при написании курсовой работы по дисциплине антибиотики и в качестве справочного материала при выполнении экспериментальной части дипломного проекта.

1903010000 УДК 615.33 (075.8)

С ББК 52.817.211.1я73

© Сизенцов А.Н.,

Мисетов И.А., 2010

© ГОУ ОГУ, 2010

Термины, используемые в учебном пособии

Аминогликозидомодифицирующие ферменты (АМФ). Бактериальные ферменты, вырабатываемые различными видами микроорганизмов, способные инактивировать аминогликозидные антибиотики, за счет чего микроорганизмы приобретают резистентность к определенным препаратам группы аминогликозидов. Выделяют три группы АМФ: аденилилтрансферазы, или нуклеотидилтрансферазы, осуществляющие инактивацию молекулы аминогликозида путем присоединения нуклеотида аденина; ацетилтрансферазы – остатка уксусной кислоты и фосфотрансферазы – остатка фосфорной кислоты.

Антибиотикорезистентный S. pneumoniae (АРП). Штаммы пневмококка, резистентные к антибактериальным препаратам трех и более классов, например, к пенициллину, ко-тримоксазолу и макролидам.

Антигельминтные препараты. Лекарственные препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении гельминтов.

Антиинфекционные препараты. Лекарственные препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении возбудителей инфекционных заболеваний (бактерий, вирусов, гельминтов, грибов, прионов, простейших, эктопаразитов).

Антимикробные препараты (АМП). Лекарственные препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших).

Ассоциированная резистентность. Резистентность микроорганизма к антибактериальным препаратам более чем одного химического класса одновременно (например, к β-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам одновременно).

β-лактамазы. Бактериальные ферменты, способные инактивировать β-лактамные антибиотики. По локализации кодирующих их генов в микробной клетке подразделяются на хромосомные и плазмидные. По субстратной специфичности выделяют пенициллиназы, разрушающие пенициллины; цефалоспориназы, разрушающие цефалоспорины; β-лактамазы широкого спектра действия и β-лактамазы расширенного спектра действия.

β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС). Бактериальные ферменты, вырабатываемые микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae (в основном K. pneumoniae, E. coli, реже другими энтеробактериями), способные инактивировать β-лактамные антибиотики различных классов, включая пенициллины и цефалоспорины I-IV поколений, кроме цефамицинов (цефокситин, цефотетан) и карбапенемов.

β-лактамазы широкого спектра действия. Бактериальные ферменты, вырабатываемые в основном представителями семейства Enterobacteriaceae и некоторыми неферментирующими бактериями, способные инактивировать пенициллины, включая аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), антисинегнойные пенициллины (карбенициллин, пиперациллин и др.), цефалоспорины I и отчасти II (цефаклор) поколений.

Ванкомицинорезистентные энтерококки (VRE). Штаммы Enterococcus spp., имеющие значения МПК ванкомицина от 8 до 16 мг/л считаются умеренно-резистентными, от 18 до 32 мг/л – резистентными к ванкомицину.

Высокий уровень резистентности к аминогликозидам у энтерококков (ВУРА). Высокий уровень резистентности к аминогликозидным антибиотикам (стрептомицину и/или гентамицину) у штаммов энтерококков (Enterococcus spp.), обусловленный продукцией аминогликозидомодифицирующих ферментов. Для выявления данного вида резистентности используют ДДМ со специальными дисками, содержащими 300 мкг стрептомицина и 120 мкг гентамицина или скрининг в бульоне или на агаре, содержащих стрептомицин или гентамицин в высоких концентрациях.

Диско-диффузионный метод (ДДМ). Наиболее распространенный стандартизированный метод определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам in vitro. Основан на измерении зоны подавления роста микроорганизма на чашке Петри с агаром вокруг диска, содержащего определенное количество антибиотика. По размеру зоны подавления роста все штаммы подразделяют на чувствительные, умереннорезистентные и резистентные к данному антибиотику.

Е-тест. Стандартизированный метод определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам in vitro. Основан на определении МПК в точке пересечения эллипсовидной зоны подавления роста микроорганизма вокруг пластиковой полоски Е-теста со шкалой, нанесенной на полоске, на чашке Петри с агаром. По значению МПК все штаммы подразделяют на чувствительные, умереннорезистентные и резистентные.

Коагулазонегативный стафилококк (КНС). Стафилококки разных видов (S. epidermidis, S. saprophyticus, S. haemolythicus и др., кроме S. aureus), не вырабатывающие фермент коагулазу и не обладающие способностью коагулировать плазму крови в пробирке.

Колониеобразующие единицы (КОЕ). Показатель количества жизнеспособных микроорганизмов в единице объема, например, в 1 мл жидкости, 1 г твердого материала.

Методы разведения. Стандартизированные методы определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам in vitro. Основаны на определении наименьшей концентрации антибиотика из ряда серийных двойных разведений, внесенного в агар – метод разведения в агаре, или питательный бульон – метод разведения в бульоне/жидкой питательной среде, способной вызвать подавление видимого роста микроорганизма. Эта наименьшая концентрация называется минимальной подавляющей концентрацией и позволяет подразделить все штаммы на чувствительные, умереннорезистентные и резистентные.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК). Наименьшая концентрация антибиотика, которая при исследовании in vitro вызывает гибель 99,9 % микроорганизмов от исходного уровня в течение определенного периода времени, бактерицидные (МБК) в отношении популяции микроорганизмов в целом. Измеряется в мкг/мл или мг/л.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК). Наименьшая концентрация антибиотика, способная подавить видимый рост микроорганизма in vitro. Измеряется в мкг/мл или мг/л.

Метициллинорезистентный S. aureus (MRSA). Штаммы S. aureus, резистентные к метициллину (оксациллину). Истинные MRSA содержат ген резистентности mecA, обусловливающий изменение ПСБ. MRSA нечувствительны ко всем β-лактамным антибиотикам: пенициллинам, в том числе ингибиторозащищенным, цефалоспоринам I – IV поколений и карбапенемам. Кроме того, MRSA обычно резистентны к антибиотикам других классов (макролидам, линкоcамидам, тетрациклинам, аминогликозидам и др.), поэтому их иногда называют «множественно-резистентные стафилококки».

Национальный Комитет по клиническим лабораторным стандартам, США. Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам США – организация, занимающаяся разработкой стандартов лабораторных исследований для лабораторий различного профиля, в том числе микробиологических лабораторий. Стандарты NCCLS наиболее широко используются в мире.

Неферментирующие бактерии. Грамотрицательные бактерии, не ферментирующие глюкозу. К этой группе относятся Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenotrofomonas spp. и некоторые другие.

Пенициллинорезистентный S. pneumoniae. Штаммы S. pneumoniae, обладающие сниженной чувствительностью к пенициллину. Выделяют пневмококки умереннорезистентные (МПК пенициллина от 0,12 до 1,0 мг/л) и резистентные (МПК 2 мг/л).

Пенициллинорезистентный S. aureus. Штаммы S. aureus, резистентные к пенициллину и другим β-лактамазо-нестабильным препаратам пенициллинового ряда (ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, азлоциллин и др.) за счет продукции стафилококковых β-лактамаз (пенициллиназ).

Пенициллиносвязывающий белок. Мишень действия β-лактамных антибиотиков. ПСБ называют ферменты микроорганизмов (транспептидазы и карбоксипептидазы), отвечающие за синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. β-лактамы, связываясь с ПСБ, блокируют их действие, нарушая таким образом синтез клеточной стенки бактерий.

Перекрестная резистентность. Резистентность микроорганизма к антимикробным препаратам одного химического класса (например, к нескольким представителям аминогликозидов, нескольким фторхинолонам и т.д.).

Пограничные значения. Пограничные значения диаметров зон подавления роста микроорганизмов или МПК антибиотиков, в соответствии с которыми штаммы подразделяют на три категории: чувствительные, умереннорезистентные и резистентные.

Постантибиотический эффект (ПАЭ). Временное прекращение размножения микроорганизмов (в сравнении с контрольной популяцией, содержащей такое же число микроорганизмов) после ограниченного периода воздействия антибиотика. Измеряется в единицах времени – минутах или часах (мин и ч).

«Привередливые» («прихотливые») микроорганизмы. Микроорганизмы, не растущие на простых питательных средах и требующие обогащения их специальными добавками (кровью, сывороткой крови, витаминами и т.п.) и создания особого состава атмосферы инкубации (5 % CO₂). К ним относятся Streptococcus spp., включая S. pneumoniae, гемофильная палочка, гонококки и др.

Резистентный микроорганизм. Микроорганизм считается резистентным к антибиотику, если он имеет механизмы резистентности к данному препарату, и при лечении инфекций, вызванных этим возбудителем, нет клинического эффекта от терапии даже при использовании максимальных терапевтических доз антибиотика.

Умереннорезистентный микроорганизм. Микроорганизм считается умеренно-резистентным к антибиотику, если по своей чувствительности он занимает промежуточное положение между чувствительными и резистентными штаммами, и при лечении инфекций, вызванных этим возбудителем, хорошая клиническая эффективность наблюдается только при использовании высоких терапевтических доз препарата, или при локализации инфекции в месте, где антибиотик накапливается в высоких концентрациях.

Чувствительный микроорганизм. Микроорганизм считается чувствительным к антибиотику в том случае, если у него нет механизмов резистентности к антимикробному препарату, и при лечении стандартными дозами антибиотика инфекций, вызванных этим возбудителем, отмечается хорошая терапевтическая эффективность.

Эффлюкс. Механизм антимикробной резистентности, заключающийся в активном выведении антибиотиков из микробной клетки.