Биологические эффекты комплемента

Биологические активности системы комплемента можно подразделить на полезные для организма-хозяина и вредные.

Основные полезные эффекты комплемента:

•    содействие в уничтожении микроорганизмов;

•    интенсивное удаление иммунных комплексов;

•    индукция и усиление гуморального иммунного ответа.

Система комплемента может вызывать повреждение клеток и тканей собственного организма в следующих случаях:

•  если происходит ее генерализованная массированная активация, например при септицемии, вызванной грамотрицательными бактериями;

•  если ее активация происходит в очаге тканевого некроза, в частности при инфаркте миокарда;

•    если активация происходит при аутоиммунной реакции в тканях.

Усиление ликвидации микробов достигается несколькими путями, включая:

•    образование анафилатоксинов, которые повышают проницаемость стенок сосудов, облегчая тем самым поступление в очаг инфекции других защитных факторов воспалительной реакции;

•    опсонизация микробов для усиления фагоцитоза;

•    внедрение лизирующего мембрану комплекса в мембрану микробных клеток.

Активация системы комплемента приводит к образованию анафилатоксинов С3а и С5а, физиологическая роль которых состоит в привлечении клеток воспалительного экссудата в очаг воспаления, а также в активации их эффекторных механизмов.

1. Иммунокомпетентные клетки. Т- и в- лимфоциты. Макрофаги. Их кооперация в иммунном ответе.

Ведущая эффекторная роль в деятельности иммунной системы принадлежит мигрирующим

лимфоцитам. Лимфоцит является функциональным элементом в реакциях клеточного иммунитета,

предшественником плазматической клетки, продуцирующей иммуноглобулины, носителем

иммунологической памяти, индуктором иммунологической толерантности (неотвечаемости на

антиген).

Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа (гиперчувствительность

замедленного типа, трансплантационный иммунитет, противоопухолевый иммунитет и т. д.), а

В-лимфоциты отвечают за гуморальный иммунитет (все виды антител ообразования). Т- и В-

системы лимфоцитов взаимодействуют между собой и макрофагальной системой, при этом Т-

система по отношению к В-системе является регулирующей.

К мононуклеарным фагоцитам (макрофагам) относятся фагоциты, циркулирующие в

периферической крови, а также тканевые макрофаги. Они образуются в костном мозге из

полипо-тентной стволовой клетки, после нескольких стадий развития попадают в кровоток в

виде моноцитов. Тканевые макрофаги формируются частично из моноцитов, а частично . в

процессе пролиферации макрофагов.

Под микроскопом или путем окрашивания различать Т- и В-клетки не удается . это возможно

только с помощью растровой электронной микроскопии. Для В-лимфоцитов характерна

ворсинчатая поверхность, Т-клетки более гладкие, ворсинок .чень мало. Когда В-клетки

начинают продуцировать иммуноглобулины, на их поверхности возникают шарообразные

структуры.

Моноциты имеют дольчатую структуру. На поверхности лимфоцитов существуют специфические

мембранные рецепторы, которые служат антигенами этих клеток. В настоящее время с помощью

моноклональных антител можно идентифицировать важнейшие субпопуляции лимфоцитов и

моноцитов по антигенной структуре. В 80-х годах была принята международная номенклатура

дифференцированных антигенов лейкоцитов человека (CD-claster of differentiation).

Зрелые В-лимфоциты на клеточной мембране имеют иммуноглобулины, играющие роль

антигенспецифических рецепторов. После антигенной стимуляции В-лимфоциты переходят в

плазматические клетки, которые резко усиливают синтез иммуноглобулинов определенной

специфичности.

У нормальных животных постоянно возникают и разрушаются популяции клеток, вырабатывающих

антитела к тому или иному антигену или осуществляющих клеточные иммунные реакции.

Лимфоидная система не содержит готовых морфологических структур, способных постоянно

отвечать надежной защитной реакцией на новые антигены.

Как было сказано, Т-лимфоциты имеют несколько субпопуляций с различными физиологическими

функциями.

Т-хелперы относятся к регулирующим клеткам. Получив от макрофагов информацию об

антигене, Т-хелперы с помощью иммуноцитокинов (ИЛ-2) передают сигнал, усиливающий

пролиферацию Т- и В-лимфоцитов нужных клонов, превращая их в активированные Т-эффекторы

или плазматические антитело-продуцирующие клетки.

Т-супрессоры тоже относятся к регуляторам иммунного ответа. Эти клетки являются

антагонистами Т-хелперов и блокируют развитие гуморального и клеточного иммунитета.

Т-эффекторы (или Т-киллеры) ответственны за клеточный иммунитет в различных его

проявлениях: разрушают опухолевые клетки, трансплантированные клетки, мутировавшие

клетки собственного организма, участвуют в гиперчувствительности замедленного типа. Это

цитоцидные клетки, разрушающие клетки-мишени при непосредственном контакте за счет

выделяемых ферментов-токсинов или в результате активации в клетках-мишенях лизосомальных

ферментов.

Т-амплифайеры . клетки, усиливающие действие тех или иных субпопуляций Т-лимфоцитов.

Нулевые клетки . лимфоциты без отличительных признаков Т- и В-клеток. Тот факт, что они

встречаются среди лимфоцитов костного мозга в 50 % случаев, а среди лимфоцитов крови в 5

% случаев, позволяет предположить, что это незрелые формы лимфоцитов, хотя и обладающие

цитотоксической активностью.

Естественные киллеры Natural killer, или NK-клетки, также нельзя по морфологическим или

антигенным свойствам отнести ни к Т-, ни к В-лимфоцитам, но они активно участвуют в

противоопухолевом иммунитете, отторжении трансплантата.

Существуют В- и Т-клетки памяти. Это долгоживущие лимфоциты, сохраняющие после

первичного контакта с антигеном информацию о нем в течение месяцев, лет, десятилетий.

При вторичном попадании того же антигена происходит стимуляция

этого клона клеток. В-клетки быстро пролиферируют и превращаются в плазматические,

которые продуцируют антитела нужной специфичности.

Таким образом, функции иммунитета осуществляют три вида иммунокомпетентных клеток:

макрофаги, Т-лимфоциты и В-лимфоциты. Деятельность этих клеток, направленная на

распознавание и уничтожение генетически чужеродных веществ, т. е. поддержание

гомеостаза, осуществляется в содружестве друг с другом, в так называемом кооперативном

взаимодействии. Кооперацию клеток (рис. 9.3) осуществляют медиаторы, иммуноци-токины и

другие регуляторные вещества и механизмы.

ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ

Нейтрофилы.

В отсутствие воспалительного процесса нейтрофилы, в основном , находятся в кровеносном русле, где они составляют большую часть циркулирующих лейкоцитов. В ответ на воспалительный стимул происходит быстрое массивное перераспределение нейтрофилов в поврежденные ткани. Это основные эффекторные клетки при остром воспалении. При нейтропении развиваются частые и тяжелые инфекции. Ежедневный выход из костного мозга в норме составляет 10 гранулоцитов, но он может повышаться в несколько раз, тогда из резерва выходят менее зрелые клетки, что проявляется «сдвигом влево», который расценивают как признак острой инфекции. Нейтрофилы рассматриваются как первая линия защиты. Нижним лимитом считается содержание 1800-2000 гранулоцитов в мкл крови. При снижении до 1500 клеток это проявляется нарушением течения местного острого воспалительного процесса. При падении ниже 500 клеток прогрессивно нарастает частота инфекции. При уровне 100 все больные имеют инфекционные осложнения.

Эозинофилы.

Это эффекторные клетки воспаления, обладающие широким набором цитотоксических воздействий. Они реализуют свои эффекторные функции через различные механизмы, которые можно разделить на некислородзависимые, кислородзависимые, гуморальные.

Некислородзависимые - в присутствии перекиси водорода убивают гельминтов, являются токсичными для опухолевых клеток, клеток млекопитающих.

Кислородзависимые - генерация токсических кислородных радикало. Этот эффект токсичен для ряда бактерий (в частности E. Coli), грибов, паразитов, опухолевых и тучных клеток.

Гуморальные механизмы обеспечивают регуляцию по принципу «обратной связи».

Наблюдается положительная корреляция между зозинофилией в опухолевой ткани и степенью выживаемости. Онкологические больные, отвечающие на лучевую терапию зозинофилией периферической крови, живут в два раза дольше, чем больные, у которых такая терапия не индуцировала эозинофильный ответ.[Romagnini S.,1992]

Моноциты (макрофаги).

Макрофаги постоянно созревают из циркулирующих в крови моноцитов, имеющих костномозговое происхождение. Они принимают самое активное участие в раннем воспалительном ответе на инфекцию, в запуске специфического иммунного ответа. В очаге острого воспаления в первые часы моноциты\макрофаги составляют менее 5% клеток, однако через 24-48 часов от начала воспаления макрофаги становятся доминирующими клетками» приходя на смену быстро гибнущим нейтрофилам. Захват и переработка макрофагами возбудителя является первой фазой индукции специфического иммунного ответа. Защитная роль фагоцитоза макрофагами зависит от завершенности этого процесса.

Тромбоциты.

Они проявляют способность к хемотаксису и фагоцитозу, содержат и высвобождают различные белки, активируют комплемент, взаимодействуют с паразитами и бактериями, содержат множество вазоактивных веществ. Они представляют собой богатый источник биоактивных веществ, способных индуцировать или усилить воспалительную реакцию. Они способны абсорбировать бактерии и фагоцитировать их благодаря особенностям мембраны и внутриклеточных структур, выполняя условно опсонизирующую функцию, подготавливая объект фагоцитоза к встрече с профессиональными фагоцитами. Агрегируя вокруг внедрившихся микроорганизмов, тромбоциты облегчают их клиренс из циркуляции, снижая, таким образом, риск развития сепсиса. Они продуцируют цитотоксические свободные радикалы, в достаточных концентрациях, способные убивать паразитов.

Клетки, осуществляющие иммунный ответ

Многие виды клеток различного происхождения предназначены для выполнения специализированных функций в иммунном ответе. Центральная роль всегда принадлежит лейкоцитам . Это лимфоциты , фагоциты и ряд вспомогательных клеток.

Две главные популяции лимфоцитов названы B-клетками и T-клетками . Обе популяции специализированы по функциям. B-клетки образуют антитела . Цитотоксические T-лимфоциты уничтожают клетки, инфицированные вирусами. Хелперные T-лимфоциты координируют иммунный ответ путем контактных межклеточных взаимодействий и выделения в межклеточную среду цитокинов , осуществляющих межклеточную передачу сигналов, в том числе помогая B-клеткам в образовании антител. Обе популяции (B- и T-клетки) экспрессируют на своей поверхности антигенраспознающие рецепторы и другие молекулы ( маркеры клеточной поверхности ), с помощью которых осуществляют разнообразные функции.

Лимфоциты третьей популяции, имеющие морфологию больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ) , не экспрессируют антигенраспознающие рецепторы и названы нормальными (естественными) клетками-киллерами (НК) .

Подобно лимфоцитам, фагоциты также представлены двумя популяциями: мононуклеарными фагоцитами ( моноцитами / макрофагами ) и полиморфноядерными гранулоцитами , часто называемые просто нейтрофилами .

К вспомогательным клеткам относятся базофилы , тучные клетки , тромбоциты .

Предшественниками всех клеток иммунной системы служат плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) .

Фазы иммунного ответа

Любой иммунный ответ связан с активацией лимфоцитов, специфически распознающих антиген и участвующих в механизмах, которые вызывают эффект ответа, т.е. элиминацию антигена. Иммунный ответ можно подразделить на три фазы:

· Распознавание антигена. В эту фазу происходит связывание чужеродного антигена со специфическими рецепторами зрелых лимфоцитов, существовавших еще до антигенной стимуляции.

· Активация лимфоцитов. Эта фаза включает последовательные процессы, происходящие в лимфоцитах после распознавания антигена. Во-первых, происходит значительное увеличение числа клонов антигенспецифичных клеток и усилению иммунного ответа. Во-вторых, происходит дифференциация лимфоцитов из клеток, осуществляющих первичные функции, в клетки, способствующие уничтожению чужеродного антигена.

Элиминация антигена (эффекторная фаза). Эта фаза является стадией, при которой лимфоциты, специфически активированные антигеном, выполняют функцию элиминации. Лимфоциты, участвующие в этой фазе иммунного ответа, называют эффекторными клетками.