Антагонисты опиатов II опиоидов

Важное и все более широкое применение в клинической ме­дицине находят антагонисты оплатов и опиоидов и прежде всего налоксон (наркан). Налоксон является первым «чистым» анта­гонистом, лишенным морфиномиметичсской активности, который действует по типу конкурентного антагонизма, вытесняя агонист из его связи с оппатным рецептором. В больших дозах он обладает метаболическим, в том числе неопиатным, свойством. Налоксон рассматривается как неселективный антагонист раз­личных типов опиатных рецепторов, однако обладает наибольшим сродством к μ-рецепторам, поэтому соотношение доз для полной блокады μ-, δ- и х-рецепторов составляет 1:3...6:10. δ-Рецепторы практически не блокируются налоксоном даже в дозе 10 мг/кг. В ряде обзоров суммированы основные пока­зания к применению налоксона в клинике [Gut J., David D., 1984; Smith G., Pinnock С., 1985; Quaas L. et al., 1987]: острая интоксикация наркотическими анальгегиками, алкогольная кома, различные виды шока, некоторые психические заболева­ния. Длительность действия налоксона у человека не превышает 20—30 мин, что ограничивает его применение в терапии нарко­мании. Другой неселективный антагонист опиатных рецепторов налтрексон имеет значительно более длительный период полу­выведения (4—12 ч) из плазмы человека [Lee M. et al., 1987].

В настоящее время предпринимаются попытки создания ана­логов налоксона с определенными свойствами, а также более селективных блокаторов определенных типов опиатных рецепто­ров. Получены и проходят клинические испытания пролонгиро­ванные препараты налоксона, а также его соли (метилбромид), не проникающие в головной мозг и потенциально способные устранять периферические эффекты наркотических анальгетиков. В качестве избирательных блокаторов мю₁-опиатных рецеп­торов рассматривали налоксоназин и налоксазон [Hahn U. et al., 1982], однако в последующем было доказано, что эти сосдинения, а также необратимый «селективный» μ-антагонист β-фуналтрексамин обладают высоким сродством и к δ-опиатным рецепторам [Dray A. et al., 1985]. В качестве сравнительно селек­тивных блокаторов δ-рецепторов рассматривают серию соедине­ний под шифром 1CI (ICI 154.129, IC1 174.864), наиболее селективным антагонистом х-рецепторов является Ti^NA (триэтилен-диокси-р-налтрексамин), а также WIN 44441 — 3 и соединения под шифром MR (MR 2266, MR 1452) [Clarke R.. Ford Т., 1986]. Названные и некоторые другие так называемые селективные ан­тагонисты опиатов могут существенно улучшить качество опиатной аналгезии за счет обеспечения более направленного рецепторного действия морфина и других анальгетиков, однако использование этих антагонисюв пока еще не вышло за рамки экспериментальных исследований. Поэтому, наряду с созданием новых высокоэффективных опиатоподобных соединений, такое большое внимание уделяется разработке нетривиальных спосо­бов применения уже существующих болеутоляющих средств, среди которых наибольшее практическое значение приобрела в последние годы опиатная регионарная аналгезия.