Опиоидные пептиды

Считается, что болеутоляющий эффект морфиноподобных агонистов реализуется через μ-опиатные рецепторы или через μ- и δ-рецепторы, а эффект смешанных агонистов-антагонистов является результатом одновременного и разнонаправленного действия на различные типы опиатных рецепторов. Рецепторная направленность действия наркотических анальгетиков имеет кардинальное значение для оптимизации опиатной аналгезии и определения направлений поиска новых препаратов. Доказано, что именно при воздействии на μ-рецепторы эффективно угнета­ются ноцицептивные рефлексы и высокоинтегрированные прояв­ления боли различного генеза. Результаты собственных иссле­дований позволили также считать, что через μ-рецепторы реализуется вегетонормализующее действие наркотических анальгетиков при боли. Недавно было показано, что угнетение дыхания, вызываемое наркотическими анальгетиками, обусловлено их воздействием на μ-рецепторы [Freye E., 1987], что предопределило целесообразность попыток создания новых анальге­тиков, лишенных побочных эффектов, за счет избирательного их взаимодействия с определенными типами (подтипами) опиатных рецепторов.

Одним из подходов к этой проблеме является создание син­тетических аналогов эндогенных опиоидных пептидов, облада­ющих заданным спектром рецепторного действия и лишенных недостатков, присущих энкефалинам и эндорфину: плохой про­ницаемости через гематоэнцефалический барьер и высокой ско­рости разрушения. Уже синтезированы сотни аналогов энкефалинов и исследована взаимосвязь между их структурой и ак­тивностью [подробнее см.: Clouet D., 1985; Takemori A. et al., 1986; Dauge V. et al., 1987; Porreca F. et al., 1987; Clark J., Pasternak G., 1988, и др.]. Однако четкой зависимости между активностью опиоидных пептидов in vitro и in vivo не обнару­жено, что связывают с их быстрой биодеградацией под влия­нием пептидаз. Повышение устойчивости к пептидазам дости­гается рядом модификаций молекулы энкефалинов: метилированием N-терминали, замещением Gly во втором положении на D-Ala, блокадой С-терминали правовращающей аминокислотой (D-Met, D-Leu) и др. Для получения высокоактивных аналогов энкефалинов, например FK 33-824, прибегают к нескольким мо­дификациям одновременно.

В большинстве случаев с помощью модификаций энкефалинов успешно решается проблема их стабилизации, но не улуч­шается их проникновение в головной мозг. Это ограничивает применение опиоидпых пептидов рамками лабораторных иссле­дований, но делает их важным инструментом анализа опиондергических механизмов на рецепторном уровне. Наибольшим аф­финитетом к μ-опиатным рецепторам обладают стабильные ана­логи эпкефалипа ДАГО (D-Ala-²-N-Met-Plie⁴-Gly-ol⁵-энкефалин), FK 33-824, PLO-17, TPIMU-4. Уже упоминалось, что на основе β-казоморфина получено такое соединение, как морфицентин, обладающее повышенным сродством к μ-рецепторам.

В последние годы синтезирован ряд правовращающих анало­гов энкефалина, рассматриваемых в качестве экзогенных лигандов δ-оппатных рецепторов (DADL, DPLP, DSLFT, DTTL, DTLKT). Считают, однако, что лишь DPDP (D-Phe²-D-Phe⁵-энкефалин) является первым энкефалононодобным производным со свойствами избирательного δ-агониста, тогда как эффекты других соединений могут быть обусловлены их взаимодействием с высокоаффинными (pi) участками связывания иа мембранах клеток головного мозга [Сlark J. et al., 1986].

Наиболее избирательными агонистами х-рецепторов счита­ются короткие фрагменты пептида динорфина и такие соедине­ния, как тифлуадом, MR 2034 и, особенно, U 50.488 Н. Следует признать, что истинные спецпфические лиганды определенного тина опиатных рецепторов еще не созданы, а перечисленные сое­динения можно рассматривать лишь как избирательные агонисты, избирательность которых причем проявляется в узком ди­апазоне доз.

Новым направлением совершенствования опиатной аналгезии является создание средств, способных замедлить распад эндогенных опиоидных пептидов за счет ингибирования пептидаз [подробнее см.: Шварц Г.Я., Фаермарк Н.Ф., 1986; Leconite J. et al., 1986; Roques В., 1986]. Установлено, что ряд сое­динений, такие как D-фенилаланин, бацитрацин, пуромицин, тиорфан, ингибирующие эти ферменты, вызывают у лабораторных животных аналгезию продолжительностью более недели. К сожалению, из названных соединений перспективы клинического применения имеет только d-фенилаланин, так как другие инги­биторы энкефалиназ не проходят через гематоэннефалический барьер и обладают выраженными побочными свойствами. Сов­сем недавно созданы липофильные производные тиорфана — ацеторфан, келаторфан, которые при системном введении вызы­вают аналгезию и потенцируют болеутоляющее действие экзо­генных опиоидов. Эти вещества легко проникают в головной мозг, где превращаются в высокоактивный тиорфан. Харак­терно, что ингибиторы энкефалиназ вызывают все эффекты, ти­пичные для экзогенных опиоидов, однако к ним медленнее раз­вивается толерантность и они практически не угнетают дыхание.