Болевой синдром

Под редакцией

профессора В.Л. МИХАЙЛОВИЧА

и профессора Ю.Д. ИГНАТОВА

ЛЕНИНГРАД «МЕДИЦИНА»

ЛЕНИНГРАДСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

1990

ББК 54.5 Б79

УДК 616.8-009.7-008.6

Рецензенты:

А.В. Вальдман, академик АМН СССР, директор НИИ фармакологии АМН СССР;

В.И. Страшнов, д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой анестезиологии и реаниматологии I ЛМИ им. акад. И. П Павлова.

For summary see page 330

Б79 Болевой синдром / Под ред. В.Л. Михайловича, Ю. Д. Игнатова. — Л.: Медицина, 1990. — 336 с.: ил. ISBN 5 — 225 — 01342 — 2.

В книге обобщены теоретические и клинические аспекты концепции болевого синдрома. Рассмотрены патофизиологические механизмы реак­ций на болевые воздействия. Подробно изложены патогенез формиро­вания, особенности клинического течения и рекомендации но лечению болевого синдрома при основных заболеваниях, сопровождающихся его развитием.

Для фармакологов, физиологов и клиницистов.

4108050000 — 134

Б ----------------------109-90

039(01)-90

ISBN 5 — 225 — 01342-2

(С) Коллектив авторов, 1990 г.

ВВЕДЕНИЕ

Не будет преувеличением утверждать, что проблема боли и аналгезии занимает одно из центральных мест в современной биологии и медицине и является предметом широкомасштабного мультидисциплинарного исследования. В настоящее время она переживает период интенсивного изучения, характеризующийся чрезвычайно быстрым появлением новых данных, концепций, теорий, которые порой даже не успевают получить должной смысловой ассимиляции как в фундаментальном, так и в теоретическом плане.

Боль — не только симптом большинства острых и хрониче­ских заболеваний, но и сложный психофизиологический фено­мен, вовлекающий механизмы регуляции и формирования эмо­ций, моторные, гуморальные и гемодинамические проявления. Сейчас уже можно довольно детально представить иерархию разноуровневого формирования боли, ее моторных и эмоцио­нальных проявлений и роль «анальгетических систем» мозга, сегментарных систем восприятия и интеграции ноцицептивных сигналов. Центральные нейрофизиологические механизмы кон­вергенции, суммации, взаимодействия ноцицептивных и антиноцицептивных афферентных сигналов, происходящие на раз­личных уровнях ЦНС, имеют самое непосредственное отноше­ние к возникновению боли.

Среди многообразия болеутоляющих средств ведущее место, как наиболее эффективные и специфически действующие препа­раты, занимают наркотические анальгетики. Современное пред­ставление о нейрофизиологии боли со всей очевидностью пред­определяет, что анальгетический и другие эффекты опиатов и опиоидов представляют собой результирующие их действия на различных уровнях ЦНС. Первичным центральным субстратом сложного взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем являются задние рога спинного мозга. Именно здесь происходит взаимодействие между каналами «болевой» и «не­болевой» чувствительности, на основании которого возникает поток восходящей импульсации нового качества. В настоящее время следует считать общепризнанным, что передача ноцицеп­тивных сигналов может первично изменяться уже на уровне спинного мозга и что сегментарные механизмы действия опиатов и опиоидов играют существенную роль в реализации аналгезии.

В значительной степени на сегментарном уровне осуществля­ется реализация нисходящих влияний гетерогенных антиноцицептивных систем мозга, модулирующих формирование ноцицентивного потока импульсов к эффекторным нейронам разного функционального назначения и, в конечном итоге, определяю­щих выраженность ответного реагирования организма на боль и сдвиг психоэмоциональных, моторных и вегетативных показа­телей. До настоящего времени дискутируется вопрос о сопря­женности изменений моторных и гемодинамических реакций под влиянием антиноцицептивных систем, их функциональной роли в определении кардинального механизма жизнеобеспече­ния — механизма вегетомоторного сопряжения. Вместе с тем не вызывает сомнений способность опиатов и опиоидов активиро­вать нисходящие регулирующие эффекты антиноцицептивных систем, хотя вклад опиоидергических систем в случае их пря­мого запуска или опосредованной активации при электроакупунктуре и других способах немедикаментозного обезболивания может быть различным.

Следует подчеркнуть, что ставшее уже традиционным иссле­дование опиоидной системы получило новый импульс благодаря теории опиатных рецепторов и созданию веществ с элементами селективного агонистического и антагонистического действия. К сожалению, теория функциональной гетерогенности опиатных рецепторов весьма фрагментарна, в значительной мере ортодок­сальна, а главное, лишь в малой мере реализована практически в виде наркотических анальгетиков, обладающих заданным спектром рецепторного действия и в связи с этим — определен­ным набором фармакотерапевтических эффектов. Созданные в последние годы новые опиоиды, по ряду показателей значи­тельно превосходящие традиционные морфиноподобные анальгетики, сохранили большинство их негативных эффектов, глав­ными из которых являются выраженный наркогенный потенциал и развитие наркомании. В настоящей книге на основании хо­рошо аргументированного экспериментального материала о раз­личной динамике развития толерантности к анальгетическому и эмоционально позитивному эффектам опиатов и опиоидов, раз­ного их изменения под влиянием нейромедиаторных анализа­торов и ряда других фактов постулируется обнадеживающее положение о принципиальной возможности разделения обезбо­ливающего и тимотропного компонентов действия нейротропных средств.

В последнее время пристальное внимание клиницистов и фармакологов обращено на недостаточную защиту сердечно-со­судистой системы в условиях опиатной аналгезии, что приводит к тяжелым осложнениям непосредственно в период болевой агрессии и после ее прекращения. Неудовлетворительное состоя­ние проблемы медикаментозной коррекции сдвигов гемодинамики при боли во многом обусловлено недостаточной разработ­кой фундаментальных исследований в этом направлении, на основе которых возможно совершенствование опиатной аналге­зии. Так, в мировой литературе практически отсутствуют иссле­дования, посвященные анализу нейрофизиологических и нейро­химических аспектов регуляции кровообращения при боли. Отсутствуют данные о механизмах гемодинамических эффектов опиатов, опиоидов и селективных агонистов опиатных рецепто­ров. Совокупность этих данных, приведенных и критически осмысленных в настоящей книге, имеет первостепенное значение для понимания причин устойчивости сдвигов гемодинамики к наркотическим анальгетикам и определения перспектив опти­мизации опиатной аналгезии.

С другой стороны, несмотря на общепринятое представление о полинейрохимизме боли, до настоящего времени практически нет фундаментальных обоснований ее регуляции через неопиатные системы мозга. В этом плане большой интерес представ­ляют адренергические механизмы, определяющие состояние сер­дечно-сосудистой системы в норме и при различных патологи­ческих состояниях. В этом плане неисследованными остаются такие принципиальные положения, как организация адренергических болеутоляющих систем, их взаимосвязь с опиоидергическими механизмами, сопряженность в формировании болевых реакций и гемодинамических проявлений боли. Решение этих вопросов необходимо не только для обоснования направлений развития неопиатной аналгезии, но и имеет большое практиче­ское значение.

Значительный прогресс, наметившийся в понимании боли как сложного психофизиологического феномена, в формировании и модуляции которого существенную роль играют эмоциональные, мотивационные, типологические и другие психологические фак­торы, определил новую психофармакологическую стратегию обезболивания. Не вызывает сомнений, что изменения отноше­ния к боли являются не только существенным компонентом анальгетического эффекта опиатных и неопиатных анальгетиков, но и лежат в основе неспецифического болеутоляющего действия транквилизаторов и других психотропных средств. Эти обстоятельства приобретают особую значимость при рассмот­рении проблемы психофармакологической регуляции боли в клиническом аспекте, поскольку эмоционально-психическая настроенность человека на восприятие боли, его личностные осо­бенности определяют различие индивидуальных реакций и боль­шую вариабельность действия психотропных средств. Следова­тельно, экстраполяция экспериментальных данных об эмоциотропном компоненте корригирующего действия препаратов на боль у человека правомерна лишь в самом общем виде. По­этому так актуальны данные, полученные с использованием ори­гинальных методических подходов, позволяющие в виде конкрет­ных рекомендаций учитывать особенности индивидуального реа­гирования на боль в клинических условиях.

Основополагающий системный подход к анализу боли и аналгезии является наиболее правильным методологическим критерием адекватности существующие теорий и положений, определяющих стратегию и тактику борьбы с болью в клинике. Единство многообразных механизмов формирования проявлений боли и вместе с тем все более очевидная разобщенность таких кардинальных процессов, как регуляция моторных и гемодинамических ноцицептивных реакций, несмотря на кажущуюся парадоксальность такой регуляции, имеют глубокий биологиче­ский смысл и закреплены филогенетически дифференцированностью нейрохимических систем и даже на рецепторном уровне. Именно это принципиально отличное от ранее существовавших положение определяет современные направления медикаментоз­ного воздействия на отдельные звенья в рамках целостной системы регуляции боли, позволяющие обеспечивать истинно аде­кватную аналгезию, т.е. коррекцию всех без исключения разномодальных проявлений защитной реакции организма на боль.

Глава 1 нейрофизиологические механизмы боли рецепторный аппарат и афферентные проводники болевой чувствительности

Вопрос о «болевых» рецепторах является одним из тради­ционно сложных и дискуссионных в проблеме боли и аналгезии. Несмотря на все возрастающее количество исследований, посвя­щенных начальным, периферическим механизмам возникновения боли, до настоящего времени нет четких представлений ни о морфофункциональной организации аппарата, воспринима­ющего болевые воздействия, ни о существовании самих воздействий, адекватных для болевых рецепторов [подробнее см.: Хаютин В.М., 1976; Лиманский Ю.П., 1986; Ревенко С.В. и др., 1988а; La Motte R. et al., 1982; Meyer R. et al., 1985; Torebjork H., 1985; Szolcsanyi J., 1986]. Общим свойством разных no своей модальности стимулов, способных вызвать боль, явля­ется повреждение тканей — ноцицепция, по Ч. Шеррингтону (1900). Поэтому в современной литературе широко использу­ется термин «ноцицептор» в качестве семантического аналога «болевого рецептора», хотя в смысловом отношении они, как и понятия «боль» и «ноцицепция», не эквивалентны.

Существует немало различных классификаций ноцицепторов — по модальности воздействия (механические, термические, химические), по способности отвечать на определенный или раз­личные ноцицептивные стимулы (моно- и полимодальные), по принадлежности к тонким миелиновым и безмиелиновым (А-δ- и С- соответственно) волокнам, по локализации в различных тка­нях и т.д. Однако такое разделение, в основе которого лежат разные подходы и принципы, не вносит большой ясности в по­нимание природы рецептора и не дает ответа на основной тра­диционный вопрос, специфичны ли болевые рецепторы или боль (ноцицепция) является функцией интенсивности и синхронности любого воздействия.

М. Фрей [Frey М., 1894], по-видимому, первым выдвинул ги­потезу о существовании специфических болевых рецепторов и предположил, что эти рецепторы представлены свободными не­инкапсулированными нервными окончаниями. Согласно совре­менным данным, они в большом количестве содержатся в раз­личных тканях и органах и имеют множество концевых развет­влений с мелкими аксоплазматическими отростками, которые и являются структурами, активируемыми болевым воздействием.

Было показано, что при раздражении кожи человека через металлические электроды, прикосновение которых практически не ощущалось, выявлялись «точки», пороговая стимуляция которых воспринималась как резкая нестерпимая боль [Дзидзишвили Н.Н., 1973; Кассиль Г.Н., 1975]. Представление о спе­цифических ноцицепторах, как о свободных немиелинизированных нервных окончаниях, получило дальнейшее развитие и экс­периментальное подтверждение [подробнее см.: Zimmermann М., 1978; Torebjork Н., 1985]. Кроме того, в коже и, особенно, в ден­тине зубов были обнаружены своеобразные комплексы свобод­ных нервных окончаний с клетками иннервируемой ткани, кото­рые рассматриваются как сложные рецепторы болевой чувстви­тельности [Matthews В., 1985].

Отличительной особенностью многих свободных немиелинизированных окончаний является их высокая хемочувствительность. Допускается даже, что болевой рецептор по своей при­роде не ноцицептивен, а «хемоцептивен», поскольку любое воз­действие, приводящее к повреждению тканей и являющееся адекватным для ноцицептора, сопровождается высвобождением алгогенных (вызывающих боль) химических агентов. Выделяют 3 типа таких веществ — тканевые (серотонин, гистамин, ацетилхолин, некоторые простагландины, ионы К⁺ и Н⁺), плазменные (брадикинин, каллидин) и выделяющиеся из нервных оконча­ний (субстанция Р). Предложено немало гипотез о ноцицептивных механизмах алгогенных субстанций. Допускается, что суб­станции, содержащиеся в основном в тканях, непосредственно активируют концевые разветвления немиелинизированных воло­кон и вызывают импульсную активность в высокопороговых кожных, висцеральных и мышечных афферентах. Они вызывают ощущение боли у человека и псевдоаффективную ноцицептивную реакцию у животных при аппликации на ткани. Другие (простагландины), сами не вызывающие боли, усиливают эф­фект ноцицептивного воздействия иной модальности. Третьи (субстанция Р) выделяются непосредственно из терминалей и взаимодействуют с рецепторами, локализованными на их мем­бране, и, деполяризуя ее, вызывают генерацию импульсного ноцицептивного потока. Предполагается, что субстанция Р, со­держащаяся в сенсорных нейронах спинномозговых ганглиев, действует и как синаптический передатчик в нейронах заднего рога спинного мозга [Oehme P. et al., 1984]. В качестве химиче­ских агентов, активирующих свободные нервные окончания, рас­сматриваются не идентифицированные до конца вещества или продукты разрушения тканей, образующиеся при сильных по­вреждающих воздействиях, при воспалении, при локальной ги­поксии [Yaksh Т., Hammond D., 1982; Cervero F., 1985]. Эндо­генно образующиеся алгогенные вещества играют существенную роль в возникновении мышечной и висцеральной боли. Кроме того, эти вещества в субноцицептивных концентрациях способны активировать и полимодальные ноцицепторы [Ревенко С.В. и др., 1988]. С выделением эндогенных алгоиндукторных суб­станций связывают явление сенситизации (повышенной чувстви­тельности к физическим раздражениям) при воспалении и разномодальных повреждениях кожи [Meyer A. et al., 1988].

Свободные нервные окончания активируются и интенсивным механическим воздействием, вызывающим их деформацию, обусловленную сжатием ткани, растяжением полого органа с одновременным сокращением его гладкой мускулатуры. Эти окончания могут выполнять функцию специфических висцераль­ных ноницепторов в миокарде, в легких, в желчных протоках. Они активировались только такой интенсивностью стимулов, которая вызывала псевдоаффективные ответные реакции [Cer­vero F., 1985].

Одновременно с представлениями о специфичности болевых рецепторов существуют и активно обсуждаются несколько раз­новидностей теории интенсивности А. Гольдшайдера [Goldscheider A., 1894], согласно которым боль возникает не в результате раздражения специальных «ноцицепторов», а вследствие избы­точной активации всех типов рецепторов различных сенсорных модальностей, которые в норме реагируют только на неболевые, «неноцицептивные» стимулы. В формировании боли в этом случае главенствующее значение имеет интенсивность воздействия, закодированная в характере импульсной активности в аффе­рентных проводниках, а также пространственно-временное со­отношение афферентной информации, конвергенция и суммация афферентных потоков в ЦНС. Не вдаваясь в детальную дискус­сию о доказательствах или опровержениях различных разновид­ностей этой теории, следует отметить, что в последние годы по­лучены весьма убедительные данные о наличии «неспецифиче­ских ноцицепторов» в сердце, кишечнике, легких и их важной роли в возникновении висцеральной боли [Malliani A., Lom­bardi F., 1982; Blumberg Н. et al., 1983).

Боль, особенно висцеральная, может возникать не только в результате активации специфических или неспецифических но­цицепторов, но и вследствие изменения синхронности и частоты разрядов при действии ноцицептивных стимулов в тех афферен­тах. которые на неповреждающие раздражения отвечают асин­хронной низкочастотной импульсацией. Поэтому сами тонкие А-δ- и безмиелиновые С-волокна могут выполнять роль «болевых» рецепторов [Хаютин В.М., 1980).

Существующие противоречия в представлениях о рецепторном аппарате болевой чувствительности во многом обусловлены тем, что непосредственное его электрофизиологическое исследо­вание, как, например, механорецепторов — телец Паччини, практически невозможно, и о его деятельности судят по биоэлектрической активности, регистрируемой в афферентных нер­вах или в отдельных волокнах. Не вдаваясь в детализацию про­тиворечий о наличии или отсутствии специфичности болевых рецепторов, следует отметить, что ортодоксальность этих противо­речий может быть значительно уменьшена, если под термином «ноцицептор» подразумевать не только сам рецепторный аппа­рат, но и связанные с ним афферентные волокна. В связи с этим в литературе появилось новое обозначение — сенсорная болевая единица — и расширилось само понятие «ноцицептор». Этим термином стали обозначать не только сенсорные единицы, отве­чающие на повреждающее воздействие, но и те, ответ которых прогрессивно увеличивается при усилении стимулов от субноцицептивных до ноцицептивных. Предполагается, что сенсорная единица имеет 2 возбудимых участка. Один из них — претерминальная часть аксона — возбуждается только повреждающими стимулами, в то время как другой — сама терминаль — активи­руется уже субноцицептивными воздействиями [Ревенко С.В. и др., 1988].

В настоящее время считается общепризнанным, что основ­ными проводниками кожной и висцеральной болевой чувстви­тельности являются тонкие миелиновые А-δ- и безмиелиновые С-волокна, различающиеся по ряду физиологических свойств [подробнее см.: Ochoa J., 1984; Peri E., 1984]. Более того, допу­скается, что сами «ноцицепторы» представлены концевыми раз­ветвлениями этих волокон в тканях.

По-видимому, впервые Я. Цоттерман [Zotterman Y., 1933] предположил, что именно с активацией С-волокон связано ощу­щение боли. Это предположение в последующем было подтверж­дено рядом исследований, но оно по-прежнему основывалось на сравнении ощущений человека с данными, полученными при ре­гистрации активности С-афферентов у животных. У кошек и приматов неоднократно показано, что различное (механическое, термическое, химическое) ноцицептивное раздражение кожи вы­зывает импульсную активность в С-афферентах, причем часть из них активировалась всеми тремя видами ноцицептивных сти­мулов (полимодальные С-афференты), а часть — только меха­ническим и термическим раздражениями (бимодальные С-аффе­ренты). Характерно, что частота и длительность импульсной активности в С-волокнах отчетливо коррелировала с интенсив­ностью и продолжительностью ноцицептивного воздействия. Предполагается, что у некоторых видов животных С-афференты имеют ведущее значение в генезе термической боли [Doucette R. et al, 1987; Lynn В., Schakhanben J., 1988].

Только с помощью микронейрографического метода регист­рации активности отдельных С-волокон у человека было дока­зано, что ощущение боли возникает тогда, когда активируются эти афференты. Установлено, что у человека С-полимодальные волокна активируются нагреванием кожи в пределах +40... +49 °С, уколом, щипком, накожной аппликацией или внутрикожным введением гистамина, калия хлорида и других алгогенных субстанций. Рецептивные кожные поля С-афферентов имели площадь от 1 мм² до 1 см². Порог их термического ноцицептивного раздражения составлял +41...+47 °С, что хорошо соот­ветствует порогу (+41...+49 °С) ощущения термической боли [La Mottc R. et al., 1982]. У большинства С-афферентов число и частота импульсов линейно возрастали с увеличением интенсивности термического раздражения. Прямая зависимость была выявлена между характером импульсной активности и субъек­тивной оценкой болевого ощущения. При длительном ноцицептивном воздействии в С-афферентах наблюдался феномен утом­ления с одновременным уменьшением боли, но через непродолжи­тельное время возникала сенситизация, проявляющаяся резким снижением порога термического раздражения С-волокон, и воз­растала интенсивность болевого ощущения. Весьма характерно, что одиночное раздражение афферентных нервов у человека интенсивностью, достаточной для активации С-волокон, вызы­вало ощущение умеренной плохо локализуемой боли, однако при аналогичной по силе, но более высокочастотной стимуляции (10 стим/с) уже через 3 с боль воспринималась как очень силь­ная и даже нестерпимая. Эти данные свидетельствуют, что вре­менная суммация импульсных потоков, приходящих в головной мозг по С-афферентам, играет чрезвычайно важную роль в фор­мировании боли [Torebjork Н., 1985].

А-δ-афференты тоже активируются механическим и термиче­ским ноцицептивными раздражепиями кожи. Предполагается, что с импульсной активностью в бимодальных А-δ-волокнах свя­зано то начальное ощущение острой колющей боли, которое испытывает человек сразу же после сильного термического по вреждения кожи - локального ожога, прикосновения к неболь­шому горячему предмету. Считается, что А-δ-волокна играют незначительную роль в передаче ноцицептивной информации из внутренних органов [Cervero F., 1985] за исключением легких, где они связаны с ирритантными рецепторами [Yaksh Т., Hammond D., 1982].

С активацией определенного калибра афферентных волокон связывают различные типы болевых ощущений: так называе­мую первичную — светлую, коротколатентную, хорошо локали­зованную и качественно детерминированную боль, и вторич­ную — темную, длиннолатенгную, плохо локализованную, тя­гостную, тупую боль. Такое разделение боли, многократно уста­новленное в различных психофизиологических исследованиях при разных ноцицептивных воздействиях, в настоящее время является общепринятым. При сопоставлении ощущения боли у человека со спектром вовлеченных в возбуждение афферентных волокон при раздражении кожных нервов было убедительно показано, что «первичная» боль связана с афферентной импульсацией в А-δ-волокнах, а «вторичная» — с С-волокнами [подробнее см.: Torebjork Н., 1985). Нарушение проведения воз­буждения в миелиновых волокнах (сдавление, асфиксия) приво­дит к ослаблению «первичной» боли, но «вторичная» боль мо­жет даже усиливаться.

Однако весь комплекс представленных данных ни в коей мере не должен инициировать представление об А-δ- и С-волокнах, как об однородной группе проводников исключительно бо­левых сигналов. Широко используемые в литературе термины «болевые», «ноцицептивные» афференты конечно нельзя пони­мать буквально. Они являются полимодальными сенсорными системами. Эти волокна передают информацию, не связанную с ноцицепцией, и активируются неповреждающими термиче­скими (холодовыми, тепловыми) и механическими (прикоснове­ние, небольшое сдавливание) воздействиями. Более того, акти­вация небольшой группы С-волокон недостаточна для возникно­вения ощущения боли у человека, но боль может быть вызвана высокочастотной стимуляцией низкопороговых толстых миелино­вых афферентов группы А-а [Wilier J., 1985).

Независимо от того, каковы механизмы возникновения ноцицептивной информации на периферии, в формировании боли ключевое значение имеют процессы, происходящие в ЦНС. Именно на основе центральных механизмов: конвергенции, суммации, взаимодействия быстрой миелинизированной и медлен­ной немиелинизированной систем на разных уровнях головного мозга — создаются ощущение и качественная окраска боли при действии различных ноцицептивных раздражении.