4.2. Теоретичні питання до заняття.
Які сучасні методи ХТ пухлин дитячого віку ви знаєте?
Які групи хіміопрепаратів в залежності від механізму їхньої дії ви знаєте?
Які основні принципи призначення ад’ювантної терапії у дітей.
При яких пухлинах у дітей найчастіше застосовується неоад’ювантна ХТ?
Які ранні та пізні ускладнення ХТ ви знаєте?
Які градації ефективності ХТ ви знаєте?
Які препарати «супроводу» ХТ ви знаєте?
Які способи застосування хіміопрепаратів ви знаєте?
Зміст теми.
До основних принципів ХТ пухлин, таких що мають практичне значення відносять:
1. Підбір препарату згідно спектру його протипухлинної дії;
2. Вибір оптимальної дози режиму та способу використання препарату, що забезпечує лікувальний ефект без незворотніх побічних явищ;
3. Облік факторів, які потребують корекції доз та режимів, щоб уникнути тяжких ускладнень ХТ.
Застосовувати протипухлинні засоби потрібно тільки тоді, коли діагноз пухлини підтверджено гістологічно. Лікувальний ефект ХТ повинен оцінюватись за об’єктивними показниками, котрі відображають реакцію пухлини на протипухлинний препарат; не слід застосовувати ХТ, коли відсутні умови для виявлення та лікування можливих побічних ефектів.
Клітинний цикл, еволюцію стовбурових клітин та типи пухлин ви вивчали на теоретичних кафедрах. Безпосередньо механізми дії протипухлинних препаратів та їх дозування вивчалися на кафедрах фармакології та клінічної фармакології. Обстеження хворих та схеми терапії онкологічних хворих вивчалися на кафедрі онкології.
У цьому зв’язку ви повинні знати загальні відомості про ХТ злоякісних пухлин та вміти визначити тип ХТ який потрібен для конкретного хворого.
Графологічна структура за темою: „Хіміотерапія злоякісних пухлин”
Принципи клінічної хіміотерапії
У клінічну практику ввійшло більше 100 нових протипухлинних засобів, і за останні роки досягнуті значні успіхи в лікарській терапії ряду пухлин. Однак не існує універсального засобу, що дає лікувальний ефект при всіх злоякісних пухлинах.
До основних принципів хіміотерапії пухлин, що мають практичне значення, відносяться:
1. Підбір препарату відповідно спектру його протипухлинної дії.
2. Вибір оптимальної дози, режиму і способу застосування препарату, що забезпечує лікувальний ефект і допомагає уникнути побічної дії..
3. Аналіз факторів, що вимагають корекції доз і режимів щоб уникнути важких ускладнень хіміотерапії.
4. Протипухлинні засоби звичайно застосовують, тоді коли діагноз пухлини підтверджений гістологічним дослідженням; лікувальний ефект хіміотерапії повинний оцінюватися за об'єктивними показниками, що ґрунтується на реакції пухлини на препарат; не слід застосовувати хіміотерапію, якщо відсутні умови для виявлення (діагностики) і лікування можливих побічних ефектів препарату.
Доза препарату.
Як правило, існує пряма залежність між разовою і сумарною дозою препарату і терапевтичним ефектом. Однак підвищення дози препарату обмежується проявами токсичності. Звичайно дози розраховують на одиницю поверхні тіла, визначаючи її по номограмі . Співвідношення доз у мг/кг маси тіла і у мг/м2 поверхні тіла.
Режим застосування.
Режим і методика введення препарату (струйно, у виді тривалої інфузії, високих доз, дробових доз), інтервал між уведеннями визначаються характером використованного протипухлинного засобу, зокрема його цикло- і фазоспецифічність.
Для більшого терапевтичного ефекту препарат варто вводити в оптимальному режимі, маючи у виді дози, число введень, інтервали між уведеннями, тривалість курсу й інтервали між курсами.
Характер пухлинного процесу
Пухлини зі значною активністю росту більш чуттєві до традиційних цитостатиків, особливо до фазоспецифічних препаратів.
Є різниця в чутливості метастазів і первинної пухлини і самих метастазів. Різні варіанти одного типу пухлин можуть мати неоднакову чутливість до протипухлинних препаратів. Наприклад, різні варіанти пухлин яєчка і яєчників відрізняються по своїй чутливості до цитостатиків.
Попереднє лікування.
Попередня хіміотерапія чи опромінення можуть помітно змінити ( чи понизити, рідше, підвищити) чутливість пухлини до лікування.
Крім того, на ефективність лікування пухлинних захворювань впливають такі фактори, як вік, стан імунітету, загальний стан хворого.
Загальний стан хворого є найважливішим прогностичним фактором і у значній мірі визначає можливості хіміотерапії. Хворим у термінальному стані з великою масою пухлинної тканини та значним порушенням функції життєво важливих органів хіміотерапія може принести скоріше шкоду, чим полегшення. Виключенням є випадки, коли тяжкість стану хворого обумовлена механічним здавлюванням життєво важливих органів пухлиною, високочутливої до хіміотерапевтичних впливів. (критерії оцінки загального стану онкологічного хворого шкала Карновского і шкала ECOG-WHO).
Способи застосування
По способам (шляхам введення) застосування противопухлинних препаратів розрізняють системну, регіональну і локальну хіміотерапію.
До системної хіміотерапії пухлин відноситься введення препаратів усередину, п/к, в/в, в/м і ректально, розраховане на загальний (резорбтивний) противопухлинний ефект.
Регіональна хіміотерапія пухлин має на увазі вплив на пухлину цитостатика в підвищених концентраціях з обмеженням його надходження в інші органи шляхом введення в судини, що питають пухлину.
При локальній хіміотерапії цитостатики у відповідних лікарських формах (мазі, розчини) наносять на поверхневі пухлинні вогнища (шкірні виразки), вводять у серозні порожнини при випоті (асцит, плеврит) чи в спинномозковий канал, при поразці мозкових оболонок, внутрішньоміхурово - при новоутвореннях сечового міхура.
Монохіміотерапія і комбінована терапія.
Виділяють монохіміотерапію при використанні одного цитостатика і комбіновану хіміотерапію (поліхіміотерапію) при використанні декількох цитостатиків чи цитостатиків у комбінації з гормонами чи препаратами модифікаторами біологічних реакцій.
Відома безліч комбінацій, до складу яких входять 2 і більше протипухлинних препаратів. Це комбінації типу "цитостатик + цитостатик".
Виділяють кілька принципів (підходів), що пояснюють переваги поліхіміотерапії перед монохіміотерапією і можливі шляхи удосконалення нових ефективних комбінацій.
Для комбінованої хіміотерапії звичайно підбирають протипухлинні препарати, що посилюють протипухлинну активність, але вони розрізняються (на молекулярному, клітинному рівнях чи на рівні організму) по механізму дії.
Виходячи з токсикологічного принципу, у комбінацію включають препарати, що при монотерапії активні у відношенні даної пухлини, але мають різну токсичність.
З метою зниження токсичності протипухлинних препаратів застосовують інші лікарські засоби, що не мають протипухлинної активності, а знімають побічні ефекти. Типовим прикладом комбінації типу "цитостатик + антидот" є використання фолината кальцію (Лейковорин, Цитроворум-фактор) при застосуванні метотрексата. Лейковорин захищає нормальні тканини від дії метотрексата, що у цих умовах може застосовуватися у великих дозах.
Важливим напрямком у хіміотерапії є біохімічна модифікація дії протипухлинних препаратів, зокрема антиметаболітів. Прикладом такої комбінації "антиметаболіт + модифікатор його біохімічної дії" є сполучення фторпроізводних пиримідіну (фторурацил, тегафур) з фолинатом кальцію.
Біохімічний принцип спонукує включати в комбінації препарати, що приводять до різних біохімічних ушкоджень.
У процесі розвитку пухлинні, так само як і нормальні клітки, проходять фази клітинного циклу, починаючи з постміотичної фази G1 під час якої виділяються ферменти, необхідні для створення ДНК, інші білки і РНК. За нею йде фаза S, під час якої відбувається весь синтез ДНК, а потім - премітотична фаза G2, під час якої продовжується синтез білків і РНК, після чого настає мітоз (М) і дочірні клітки, що утворюються, починають новий цикл.
Класичні цитостатики в залежності від їх протипухлинної активності в різні фази клітинного циклу поділяють на: фазоспецифічні, циклоспецифічні що діють протягом всього циклу і циклонеспецифічні, що впливають на клітки у фазі спокою (Go).
Цитокінетичний принцип полягає в синхронізації клітинних циклів за допомогою одного препарату, наприклад винкрістина, що має гублячу дію на клітки в мітозі. Клітки, не убиті препаратом, вступають у новий клітинний цикл синхронно. Коли вони знаходяться у фазі S, призначають специфічний для цієї фази препарат. Цитокінетичним принципом можна пояснити ефективність комбінацій з похідними нітрозометилмочевини. Препарати цієї групи уражають клітки, що знаходяться у фазі Go (фаза спокою). Однак цей принцип, дуже привабливий з погляду створення раціональних систем комбінованої хіміотерапії, практично неможливо використовувати для індивідуалізації терапевтичного режиму в окремого хворого, у першу чергу у зв'язку з гетерогенністю клітинного складу пухлини.
В останні роки активно вивчається доцільність використання комбінації традиційних цитостатиків, що працюють на клітинному рівні і молекулярно-націлених (таргетних) препаратів. Так, комбінація паклитаксела (Таксола) і трастузумаба (Герцептина) виявилася більш ефективною, чим використання одного паклитаксела, у той час як використання гефитиниба (Иресса) не поліпшило результатів хіміотерапії комбінації гемцитабина (Гемзар) і цисплатина при недрібноклітинному раку легені.
Сучасні можливості хіміотерапії.
Число пухлинних захворювань, при яких хіміотерапія дозволяє отримати добрі результати лікування, незначне, частіше навіть ефективна хіміотерапія веде до клінічної ремісії на визначений період часу. Оцінка лікувальної дії протипухлинних препаратів.
Основним показником ефективності лікування, як і при інших захворюваннях, вважають виживаність хворих злоякісними пухлинами. Разом з тим для оцінки безпосередньої лікувальної дії розроблені єдині критерії об'єктивного і суб'єктивного ефекту. Критерієм об'єктивного ефекту (ефективності) при лікуванні солідних пухлин є зменшення розмірів пухлини і метастазів.
Традиційно протягом тривалого часу для оцінки об'єктивного ефекту хіміотерапії використовувалися критерії комітету експертів ВОЗ. При цьому застосовувалася оцінка розмірів пухлини і метастазів як похідне двох найбільших перпендикулярних діаметрів.
Критерії ефекту по шкалі ВОЗ при солідних пухлинах:
1. Повний ефект - зникнення всіх утворень на термін не менше 4 тижнів.
2. Частковий ефект - більше чи рівне 50 % зменшення всіх чи окремих пухлин при відсутності прогресування інших вогнищ.
3. Стабілізація (без змін) - зменшення менш, чим на 50 % чи збільшення менш, чим на 25% при відсутності нових вогнищ.
4. Прогресування - збільшення розмірів однієї чи більшої пухлин більше 25 % або поява нових вогнищ поразки.
З 2000 р. у міжнародних клінічних дослідженнях стала використовуватися нова методика оцінки ефективності терапії солідних пухлин по шкалі RECІST (Response Evaluatіon Crіterіa Іn Solіd Tumors).
Пухлини оцінюються як вимірювані (20 мм чи більш при стандартному обстеженні, 10 мм при використанні спіральної комп'ютерної томографії - КТ) або невимірювані (менше розмірів, зазначених вище). Визначається найбільший діаметр усіх вогнищ поразки (до 5 в одному органі чи до 10 у різних органах). Сума діаметрів до лікування розглядається як базовий розмір і порівнюється з таким після лікування.
Критерії ефекту по шкалі RECІST:
1. Повна відповідь - зникнення усіх вогнищ утворення на термін не менш 4 тижнів.
2. Часткова відповідь - зменшення вимірюваних вогнищ на 30 % чи більше.
3. Прогресування - збільшення на 20 % найменшої суми вогнищ утворення, зареєстрованої за час спостереження, чи поява нових.
4. Стабілізація - немає зменшення, достатнього для оцінки як часткового ефекту, чи збільшення, яке можна оцінити як прогресування.
Існують окремі критерії ефективності при лікуванні метастазів у кістки. Повний ефект - повне зникнення всіх утворень на рентгенограмах сканограммах; частковий ефект - часткове зменшення остеолитичних метастазів, їх рекальцифікація чи зменшення щільності остеобластних вогнищ; стабілізація - відсутність змін протягом 8 тижнів. від початку лікування; прогресування - збільшення існуючих чи поява нових вогнищ.
Тривалість повної і часткової регресії (ремісії) відраховують від дати, коли вона вперше зареєстрована, до дати, коли відзначено прогресування хвороби. Тривалість стабілізації вважається від першого дня лікування до дати перших ознак прогресування хвороби.
При оцінці об'єктивного ефекту враховується також динаміка біохімічних і інших лабораторних показників.. Об'єктивна оцінка протипухлинної дії дозволяє вчасно змінити чи припинити хіміотерапію при її неефективності.
Мінімальною тривалістю лікувального ефекту вважається 4-тижневий період. Найбільш значним критерієм ефективності є виживаємість хворих; враховується відсоток хворих, що пережили визначений термін (звичайно 5 років), - це загальна виживаємість, і відсоток хворих, що пережили цей термін без ознак рецидиву захворювання (безрецидивна виживаємість).
Суб'єктивний ефект оцінюють по загальному статусу, зменшенню чи зникненню болю і зміна маси тіла.
Статус хворого (Performance status) оцінюють до початку лікування, у процесі і після його закінчення по 5-ступеневій системі ВОЗ (EGOG-WHO).
Для характеристики синдрому болю, апетиту і функції органів рекомендується наступна шкала:
0 - немає симптомів,
1 - помірні симптоми,
2 - середньої виразності,
3 - важкі,
4 - особливо важкі, загрозливі життя.
Останнім часом особливе значення придається якості життя хворих (Qualіty of Lіfe - QL) у процесі хіміотерапії. Для оцінки якості життя користуються спеціальними анкетами, що заповнюються хворими повторно в процесі лікування. Найчастіше використовується анкета EORTC - EORTC QLQ-ЗО, що містить 30 основних питань, що характеризують якість життя.
Об'єктивна оцінка ефективності та переносу лікарських засобів і нових терапевтичних режимів є обов'язковою умовою для рекомендації їх у клінічну практику.
Як правило, рекомендації нового препарату чи терапевтичного режиму, даються на основі статистично достовірних результатів мультицентрових рандомізованих досліджень (так називані контрольовані дослідження) і їх метааналіз.
Ад’ювантна і неоад’ювантна хіміотерапія
Ад’ювантна терапія - допоміжна, що доповнює хірургічні і променеві методи лікування. Іноді таку терапію називають профілактичною. Метою ад’ювантної терапії є радикалізація чи тривале придушення мікрометастазів рака після видалення чи променевого лікування первинної пухлини. Невидимі метастази служать причиною незадовільних віддалених результатів хірургічного чи променевого лікування первинного пухлинного вогнища. Для планування адъювантной терапії потрібно враховувати біологічні і клінічні особливості різних форм рака і знати можливості хіміотерапевтичної допомоги хворим у стадії диссемінації.
При раку молочної залози, раці яєчників, остеогенних саркомах, пухлинах мозку, раці товстої кишки, саркомі Юінга, нефробластомі, поверхневому раку сечового міхура, рабдоміосаркомі і нейробластомі (ІІІ стадія) у дітей, медуллобластомах адъювантная терапія поліпшує віддалені результати лікування.
При плануванні а’дювантної терапії в першу чергу використовують препарати, високоефективні при лікуванні диссемінованих пухлин. Препарати, що не впливають на ріст даної пухлини, для ад’ювантної терапії застосовуються лише іноді. Для ад’ювантної терапії в деяких випадках використовують іммуномодулятори, наприклад інтерферони.
Важливо, щоб тривала адюван’тна терапія не привела до розвитку вторинних пухлин. Так, відомо, що тривале застосування тамоксифена, поліпшуючи віддалені результати лікування, може стимулювати пролиферативні процеси в эндометрії чи печінці.
У 1980-х роках одержало розвиток уявлення про неоад’ювантну терапію. Хіміотерапію призначають не після операції чи опромінення, а до них. При цьому переслідують мету: зменшити масу пухлини, знизити стадію захворювання, полегшити виконання хірургічних втручань (зменшити їхній обсяг) чи опромінення. При наступному патолого-анатомічному дослідженні вилученої пухлини можна оцінити ступінь її ушкодження хіміопрепаратами. При повному чи частковому ушкодженні пухлини ці ж ліки використовують і під час ад’ювантної хіміотерапії, при низькій чутливості пухлини до препаратів.
Матеріали для самоконтролю
Тестові завдання.
1. Дитині 5 років, яка надійшла до хірургічного стаціонару у важкому стані встановлено діагноз нейробластоми правої нирки. Пухлина розмірами 15х17х12 см. Яку тактику слід обрати для лікування дитини?
А. Дезінтоксікаційна терапія, симптоматичне лікування.
В. Планове оперативне лікування.
С. Передопераційна хіміотерапія, планове оперативне втручання.
D. Хіміотерапія.
Е. Симптоматичне лікування.
2. У хлопчика 10 років видалено пухлину межистіння великих розмірів. Для початку хіміотерапевтичного лікування і визначення необхідного протоколу насамперед треба:
А. Визначити дозу хіміотерапевтичних препаратів.
В. Провести гістологічне дослідження пухлини.
С. Визначити розміри пухлини.
D. Виявити наявність метастазів.
Е. Визначити можливі ускладнення хіміотерапії.
3. Ад’ювантна хіміотерапія використовується у хворих з онкологічною патологією. Цей метод терапії визначається як:
А. Допоміжний, доповнює хірургічний та променевий методи лікування.
В. Основний метод лікування.
С. Використовується в передопераційному періоді.
D. Метод направлений на зменшення маси пухлини.
Е. Метод визначення побічних реакцій та ускладнень.
4. У дитини 2-х років, виконано оперативне втручання: видалення злоякісної пухлини нирки, збільшених лімфовузлів брижі. Для попередження подальшого метастазування дитині треба призначити:
А. Загальноукріпляюче лікування.
В. Симптоматичне лікування.
С. Антибактеріальні препарати.
D. Ад’ювантна хіміотерапія за міжнародними протоколами.
Е. Призначення іммуномодуляторів.
Ситуаційні завдання:
1. У дівчинки 10 років проведене хіміотерапевтичне лікування після оперативного втручання з приводу пухлини межистіння. У дитини зменшилися розміри периферійних лімфовузлів майже у два рази, зникли болі, загальний стан дитини значно покращився
Назвіть основні критерії ефекту по шкалі RECІST (Response Evaluatіon Crіterіa Іn Solіd Tumors) при лікуванні дітей з хірургічною патологією?
Еталон відповіді.
Критерії ефекту по шкалі RECІST:
1. Повна відповідь - зникнення усіх вогнищ утворення на термін не менш 4 тижнів.
2. Часткова відповідь - зменшення вимірюваних вогнищ на 30 % чи більше.
3. Прогресування - збільшення на 20 % найменшої суми вогнищ утворення, зареєстрованої за час спостереження, чи поява нових.
4. Стабілізація - немає зменшення, достатнього для оцінки як часткового ефекту, чи збільшення, яке можна оцінити як прогресування.
2. Дитині 2 років треба призначити хіміотерапевтичне лікування після оперативного лікування пухлини нирки. Проведене гістологічне дослідження видалених пухлини та лімфовузлів.
1. Які основні принципи призначення хіміотерапії пухлин будуть у даної дитини?
2. Згідно яких вимог треба робити підбір препарату?
3. Як визначити дозу та спосіб введення хіміотерапевтичних препаратів?
4. Які ускладнення можуть бути під час проведення лікування.
Еталон відповіді.
1. До основних принципів хіміотерапії
- Підбір препарату відповідно спектру його протипухлинної дії.
- Вибір оптимальної дози, режиму і способу застосування препарату, що забезпечує лікувальний ефект і допомагає уникнути побічної дії..
- Аналіз факторів, що вимагають корекції доз і режимів щоб уникнути важких ускладнень хіміотерапії.
- Протипухлинні засоби звичайно застосовують, тоді коли діагноз пухлини підтверджений гістологічним дослідженням; лікувальний ефект хіміотерапії повинний оцінюватися за об'єктивними показниками, що ґрунтується на реакції пухлини на препарат; не слід застосовувати хіміотерапію, якщо відсутні умови для виявлення (діагностики) і лікування можливих побічних ефектів препарату.
2. Підбір хіміотерапевтичного препарату відповідно спектру його протипухлинної дії з урахуванням гістологічної верифікації пухлини.
3. Звичайно, дози хіміотерапевтичних препаратів розраховують на одиницю поверхні тіла, визначаючи її по номограмі . Співвідношення доз у мг/кг маси тіла і у мг/м2 поверхні тіла.
4. Найчастіше у дітей викають ускладнення зі сторони кровотворної системи анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія.
3. У дівчинки 10 місяців, яка надійшла до онкологічного відділення, в черевній порожнині пальпується бугристе утворення зв’язане з лівою ниркою розмірами 20 х10 х 8 см, стан дитини важкий.
1. Які додаткові обстеження треба провести дитині?
2. Яку тактику лікування слід обрати у дитини?
3. Який курс хіміотерапії треба призначити дитині?
Еталон відповіді.
1. УЗД, КТ черевної порожнини з рентгеноконтрастним посиленням, екскреторну урограму.
2. Дитині треба виконати дослідження для виключення метастазування в інші органи та провести передопераційну хіміотерапію.
3. Передопераційне лікування проводиться за протоколом, відповідно віку дитини, стадії захворювання, гістологічної верифікації пухлини.
Рекомендована література
1. Химиотерапия опухолевых заболеваний /Под ред. Н.И. Переводчиковой. – М.: Медицина, 2005. - 392с.
2. Детская онкология / Под ред. М.Б. Белогуровой. – СПб.: СпецЛит., 2002. - 351с.