Механизм действия

Многие возбудители заболеваний находятся внутри поражённых клеток вне досягаемости для гуморальных факторов иммунитета (таких, как антитела). Чтобы справиться с внутриклеточными паразитами, возникла обособленная система клеточного приобретённого иммунитета, основанная на функционировании T-киллеров. Т-киллеры непосредственно контактируют с повреждёнными клетками и разрушают их. В отличие от NK-клеток, T-киллеры специфически распознают определённый антиген и убивают только клетки с этим антигеном. Существуют десятки миллионов клонов T-киллеров, каждый из которых «настроен» на определённый антиген. (Рецептор T-лимфоцитов структурно отличается от молекулы мембранного иммуноглобулина — рецептора B-лимфоцитов). Клетки клона начинают размножаться при попадании соответствующего антигена во внутреннюю среду организма после активации Т-киллеров Т-хелперами. T-лимфоциты могут узнать чужеродный антиген только в том случае, если он экспрессирован на поверхности клетки. Они узнают антиген на поверхности клетки в комплексе с клеточным маркером: молекулами MHC класса I. В процессе распознавания поверхностного антигена цитотоксический T-лимфоцит вступает в контакт с клеткой-мишенью и в случае обнаружения чужеродного антигена уничтожает ее до начала репликации. Кроме того, он продуцирует гамма-интерферон, который ограничивает проникновение вируса в соседние клетки.

Большинство цитотоксических T-клеток относится к субпопуляции CD8+ и распознает антиген, презентированный в ассоциации с молекулами MHC класса I, но меньшая их часть (примерно 10 %), относящаяся к субпопуляции CD4+, способна распознавать антиген в ассоциации с молекулами MHC класса II^[1]. Опухолевые клетки, лишённые MHC I, Т-киллерами не распознаются.

Активированные Т-киллеры убивают клетки с чужеродным антигеном, к которому имеют рецептор, вставляя в их мембраны перфорины (белки, образующие широкое незакрывающееся отверстие в мембране) и впрыскивая внутрь токсины (гранзимы). В некоторых случаях Т-киллеры запускают апоптоз заражённой клетки через взаимодействие с мембранными рецепторами.

Формирование и размножение цитотоксических т-лимфоцитов

Цитотоксические T-лимфоциты развиваются в тимусе. В образовании уникального Т-клеточного рецептора участвуют сложные механизмы, включающие контролируемый мутагенез и рекомбинацию определённых участков генома. Как и Т-хелперы, Т-киллеры проходят положительную (выживают клетки, хорошо распознающие MHC) и отрицательную (уничтожаются клетки, активирующиеся собственными антигенами организма) селекцию. Предшественники цитотоксических клеток активируются комплексом антигена и молекул MHC класса I, размножаются и созревают под действием интерлейкина-2, а также еще плохо идентифицированных факторов дифференцировки. В ходе селекции бо́льшая часть клонов предшественников T-лимфоцитов погибает посредством индуцированного апоптоза.

Сформированные Т-киллеры циркулируют по кровеносной и лимфатической системам, периодически возвращаясь (хоминг лимфоцитов) в лимфоидные органы (селезёнку, лимфатические узлы и др.). При получении сигнала активации от Т-хелперов определённый клон Т-киллеров начинает пролиферацию (размножение).

Т-хелперы (от англ. helper — помощник) — Т-лимфоциты, главной функцией которых является усиление адаптивного иммунного ответа. Активируют Т-киллеры, В-лимфоциты, моноциты, NK-клетки, презентируя им фрагменты чужеродного антигена при прямом контакте, а также гуморально, выделяя цитокины. Основным фенотипическим признаком Т-хелперов служит наличие на поверхности клетки молекулы CD4. Т-хелперы распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора (TCR) с антигеном, связанным с молекулами главного комплекса гистосовместимости 2 класса (MHC-II).

Выделяют несколько подтипов Т-хелперов:

Т-хелперы 0 (Th0) — «нативные», недифференцированные Т-хелперы;

Т-хелперы 1 (Th1) — преимущественно способствуют развитию клеточного иммунного ответа, активируя Т-киллеры; основной выделяемый цитокин — интерферон-гамма;

Т-хелперы 2 (Th2) — активируют В-лимфоциты, способствуя развитию гуморального иммунного ответа; продуцируют интерлейкины 4, 5 и 13;

Т-хелперы 3 (Т-reg, Т-регуляторы, Т-супрессоры) — экспрессируют на поверхности молекулы CD25 и Foxp3, секретируют интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста-beta (TGF-beta) и супрессируют иммунный ответ:

Т-хелперы 17 (Th17) — подтип Т-хелперов, который в больших количествах продуцирует ПРОвоспалительный цитокин — IL-17. Показана роль Th17-клеток в развитии аутоиммуной патологии.

Фагоци́ты — клетки иммунной системы, которые защищают организм путём поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мёртвых или погибающих клеток^[1]. Их название произошло от греческого phagein, «есть» или «поедать», и «-cyte», суффикс, в биологии означающий «клетка»^[2]. Они важны для борьбы с инфекцией и постинфекционного иммунитета^[3]. Фагоцитоз важен для всего животного мира^[4] и высоко развит у позвоночных^[5]. Фагоциты и фагоцитоз как способ пищеварения у животных были открыты И.И. Мечниковым при изучении губок и плоских червей. Роль фагоцитов в защите от бактерий была впервые открыта И.И.Мечниковым в 1882 году, когда он изучал личинок морских звёзд^[6]. Мечников был удостоен в 1908 году Нобелевской премии по физиологии за создание клеточной теории иммунитета^[7]. Фагоциты присутствуют в организмах многих видов; некоторые амёбы по многим деталям поведения похожи на макрофаги, что указывает на то, что фагоциты появились на ранних этапах эволюции.^[8]

Фагоциты человека и других животных называют «профессиональными» или «непрофессиональными» в зависимости от того, насколько эффективно они фагоцитируют^[9]. К профессиональным фагоцитам относятся нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки и тучные клетки.^[10] Основное отличие профессиональных фагоцитов от непрофессиональных в том, что профессиональные имеют молекулы, называемые рецепторы, на своей поверхности, которые обнаруживают чужеродные объекты, например бактерии.^[11] Один литр крови взрослого человека в норме содержит около 2,5—7,5 млрд нейтрофилов, 200—900 млн моноцитов^[12].

При инфекции химические сигналы привлекают фагоциты к месту, где патоген проник в организм. Эти сигналы могут исходить от бактерий или от других фагоцитов, уже присутствующих там. Фагоциты перемещаются путём хемотаксиса. Когда фагоциты контактируют с бактериями, рецепторы на их поверхности связываются с ними. Эта связь приводит к поглощению бактерий фагоцитами.^[13] Некоторые фагоциты убивают проникших патогенов с помощью оксидантов и оксида азота.^[14] После фагоцитоза, макрофаги и дендритные клетки могут также участвовать в презентации антигена — процессе, при котором фагоциты перемещают патогенный материал обратно на свою поверхность. Этот материал затем отображается (презентируется) для других клеток иммунной системы. Некоторые фагоциты поступают в лимфатические узлы и презентируют материал лимфоцитам. Этот процесс важен в формировании иммунитета.^[15] Тем не менее, многие болезнетворные микроорганизмы устойчивы к атакам фагоцитов.^[3]

Фагоцито́з (др.-греч. φαγεῖν — пожирать и κύτος — клетка) — процесс, при котором специально предназначенные для этого клетки крови и тканей организма (фагоциты) захватывают и переваривают твердые частицы. Осуществляется двумя разновидностями клеток: циркулирующими в крови зернистыми лейкоцитами (гранулоцитами) и тканевыми макрофагами. Открытие фагоцитоза принадлежит И. И. Мечникову, который выявил этот процесс, проделывая опыты с морскими звёздами и дафниями, вводя в их организмы инородные тела. Например, когда Мечников поместил в тело дафнии спору грибка, то он заметил, что на неё нападают особые подвижные клетки. Когда же он ввёл слишком много спор, клетки не успели их все переварить, и животное погибло. Клетки, защищающие организм от бактерий, вирусов, спор грибов и пр., Мечников назвал фагоцитами.

У человека различают два типа профессиональных фагоцитов:

• нейтрофилы

• моноциты (в ткани — макрофаги)

У некоторых других животных фагоцитировать могут ооциты, плацентные клетки, клетки, выстилающие полость тела, пигментный эпителий сетчатки глаза^[1].

Основные этапы фагоцитарной реакции сходны для клеток обоих типов. Реакция фагоцитоза может быть подразделена на несколько этапов:

1. Хемотаксис. В реакции фагоцитоза более важная роль принадлежит положительному хемотаксису. В качестве хемоаттрактантов выступают продукты выделяемые микроорганизмами и активированными клетками в очаге воспаления (цитокины, лейкотриен В4, гистамин), а также продукты расщепления компонентов комплемента (С3а, С5а), протеолитические фрагменты факторов свертывания крови и фибринолиза (тромбин, фибрин), нейропептиды, фрагменты иммуноглобулинов и др. Однако, «профессиональными» хемотаксинами служат цитокины группы хемокинов.

Ранее других клеток в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы, существенно позже поступают макрофаги. Скорость хемотаксического перемещения для нейтрофилов и макрофагов сопоставима, различия во времени поступления, вероятно, связаны с разной скоростью их активации.

2. Адгезия фагоцитов к объекту. Обусловлена наличием на поверхности фагоцитов рецепторов для молекул, представленных на поверхности объекта (собственных или связавшихся с ним). При фагоцитозе бактерий или старых клеток организма хозяина происходит распознавание концевых сахаридных групп — глюкозы, галактозы, фукозы, маннозы и др., которые представлены на поверхности фагоцитируемых клеток. Распознавание осуществляется лектиноподобными рецепторами соответствующей специфичности, в первую очередь маннозосвязывающим белком и селектинами, присутствующими на поверхности фагоцитов.

В тех случаях, когда объектами фагоцитоза являются не живые клетки, а кусочки угля, асбеста, стекла, металла и др., фагоциты предварительно делают объект поглощения приемлемым для осуществления реакции, окутывая его собственными продуктами, в том числе компонентами межклеточного матрикса, который они продуцируют.

Хотя фагоциты способны поглощать и разного рода «неподготовленные» объекты, наибольшей интенсивности фагоцитарный процесс достигает при опсонизации, т. е. фиксации на поверхности объектов опсонинов к которым у фагоцитов есть специфические рецепторы - к Fc-фрагменту антител, компонентам системы комплемента, фибронектину и т. д.

3. Активация мембраны. На этой стадии осуществляется подготовка объекта к погружению. Происходит активация протеинкиназы С, выход ионов кальция из внутриклеточных депо. Большое значение играют переходы золь-гель в системе клеточных коллоидов и актино-миозиновые перестройки.

4. Погружение. Происходит обволакивание объекта.

5. Образование фагосомы. Замыкание мембраны, погружение объекта с частью мембраны фагоцита внутрь клетки.

6. Образование фаголизосомы. Слияние фагосомы с лизосомами, в результате чего образуются оптимальные условия для бактериолиза и расщепления убитой клетки. Механизмы сближения фагосомы и лизосом не ясны, вероятно имеется активное перемещение лизосом к фагосомам.

7. Киллинг и расщепление. Велика роль клеточной стенки перевариваемой клетки. Основные вещества участвующие в бактериолизе: перекись водорода, продукты азотного метаболизма, лизоцим и др. Процесс разрушения бактериальных клеток завершается благодаря активности протеаз, нуклеаз, липаз и других ферментов, активность которых оптимальна при низких значениях pH.