Опухолевые клетки и иммунитет: введение

Проблема взаимоотношений между неопластическими клетками и системами врожденного и специфического иммунитета in vivo находит отражение в следующих трех основных аспектах:

1) защита хозяина, т.е. механизмы распознавания и элиминации мутантных, трансформированных и опухолевых клеток эффекторами системы врожденного противоопухолевого иммунитета (и специфического противоопухолевого иммунитета в случае антигенных опухолей);

2) механизмы защиты трансформированных и опухолевых клеток против эффекторов системы врожденного противоопухолевого иммунитета;

3) влияние селективного давления врожденного и специфического противоопухолевого иммунитета хозяина на прогрессию опухоли.

Первый аспект проблемы исследуется более 30 лет в основном с помощью опытов по трансплантации опухолей на лабораторных животных, в том числе имеющих определенные генетические дефекты иммунной системы, и цитотоксической активности ( ЦТА ) in vitro резидентных и активированных макрофагов ( Мф ), дендритных клеток ( ДК ), естественных киллеров ( НК-клеток ), нейтрофилов ( Нф ), а также T-лимфоцитов , направленной против трансформированных и опухолевых клеток различного происхождения.

Иммунный ответ противоопухолевый

Концепция иммунологического надзора как механизма противоопухолевой защиты предполагает, что изменения поверхности злокачественных клеток распознаются иммунной системой, которая эти клетки устраняет. Однако, хотя на клетках экспериментально индуцированных опухолей действительно удается обнаружить кодируемые вирусным геномом идиотипические антигены и онкофетальные антигены , включая компоненты, характерные для делящихся клеток, частота возникновения опухолей у больных, подвергавшихся иммунодепрессии, в целом не выше, чем в норме. Несмотря на то, что примеры противоопухолевого иммунного ответа у человека известны, попытки иммунизации опухолевыми клетками в смеси с адъювантом не были утешительными. Другие подходы, рассчитанные на неспецифические механизмы резистентности, представляются более обнадеживающими. Имеются в виду попытки лечения (иммунотерапия) с помощью аутологичных лимфокин - активированных киллеров в сочетании с рекомбинантным IL-2 , интерферонами и колониестимулирующими факторами . (Колониестимулирующий фактор, вызывающий образование колоний гранулоцитов и макрофагов в культурах костного мозга ( ГМ-КСФ ), способствует дифференцировке, понижает способность к самовоспроизведению и подавляет лейкозогенность мышиных миелоидных лейкозных клеток. Предполагается клонировать ген человеческого колониестимулирующего фактора и провести оценку терапевтической активности рекомбинантного продукта в клинике).

Опухолеассоциированные антигены и иммунный ответ: введение

Опухолевые антигены- антигены, которые появляются на поверхности клетки при опухолевой трансформации. 

У человека связь опухолей с вирусами установлена для немногих типов злокачественных новообразований: рак печени , рак шейки матки , лимфома Беркита и другие лимфомы при иммуносупрессии , рак носоглотки , T-клеточный лейкоз взрослых , но первые два - распространенные причины смерти на всем земном шаре. Однако мишенями для распознавания при иммунном ответе на опухоль могут служить не только вирусные антигены, но и так называемые опухолеассоциированные антигены - компоненты опухолевых клеток, измененные (по структуре или экспрессии) относительно нормальных клеток организма. Получены многочисленные данные о генетических изменениях - мутациях, амплификации генов, хромосомных делециях и транслокациях, происходящих в клетках большинства (если не всех) опухолей. Некоторые из этих генетических аберраций приводят к экспрессии измененных молекул в опухолевых клетках, другие - к сверхэкспрессии нормальных клеток. Подобные изменения могут быть выявлены либо путем определения иммунного ответа хозяина, либо экспериментально при иммунизации животных других биологических видов материалом опухоли.

Наиболее активными участниками противоопухолевого иммунитета являются Т-лимфоциты и НК . Понимание роли B-клеток и макрофагов в этом процессе требует дополнительного изучения.

Существование опухолевых антигенов впервые было обнаружено при постановке трансплантационных тестов. Когда опухоль пересаживали животному, предварительно иммунизированному инактивированными клетками той же опухоли, трансплантат отторгался. Резистентность к пересаженной опухоли, опосредованная клетками иммунной системы, направлена на опухолеассоциированные трансплантационные антигены двух типов.

Опухолеассоциированные антигены первого типа (T-антигены) (от англ. tumor) характерны для многих опухолей, даже различного тканевого происхождения.

Опухолеассоциированные антигены второго типа (опухолеспецифические трансплантационные антигены) специфичны для каждой отдельной опухоли. Возможна одновременная экспрессия T- и В специфических антигенов.

T-лимфоциты: роль в иммунологическом надзоре

В смешанных культурах лимфоцитов и опухолевых клеток (СКЛОК) возможна стимуляция хелперных CD4 T-клеток и цитотоксических CD8 T-клеток . Если цитотоксические CD8 T-клетки выполняют прямую киллерную функцию, то ее успешной реализации способствуют T-хелперы, секретирующие цитокины . Среди них наибольшую роль играет интерферон-гамма , который стимулирует также макрофаги и увеличивает активность НК .

Опухолеспецифичные T-клетки обнаруживаются у больных с различными типами опухолей. Особой иммуногенностью , по-видимому, обладает меланома : выявлено несколько антигенов, ассоциированных с меланомой, которые служат мишенями для цитотоксических T-клеток. Определены также отвечающие на антигены специфически, но не рестриктированно T-клетки от больных раком молочной железы и яичников . Какое значение имеют in vivo эти цитотоксические ответные реакции остается неясным, но в модельных экспериментах на животных эти клетки могут вызывать регрессию опухолей.