Хронические гемобластозы

Хронические гемобластозы - это заболевания, первично возникающие в костном мозге в результате мутации стволовой кроветворной клетки. Как и при остром лейкозе, потомство мутировавшей клетки бесконтрольно пролиферирует, однако сохраняет способность к дифференцировке до зрелых кле­ток крови.

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - это опухоль, возникающая из ранних клеток-предшественниц миелопоэза, основным морфологическим субстратом которой являются дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты.

Относится к группе миелопролиферативных заболеваний.

Эпидемиология. ХМЛ встречается с частотой 1,0-1,5 на 100 000 чело­век в год, что составляет 7-15% среди всех лейкозов у взрослых. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. Средний возраст заболевших - 40-50 лет, ХМЛ редко встречается у лиц моложе 20 лет.

Этиология. См. этиологию острых лейкозов.

Патогенез. Пусковым моментом ХМЛ является мутация стволовой клетки крови: перекрестная транслокация хромосомного материала между 9 и 22 хромосомами с образованием филадельфийской хромосомы (РЬ-хромосомы) и активацией онкогена Ьсг/аЫ. РЬ-хромосома определяется у 95% больных ХМЛ, у остальных 5% выявляется лишь активация онкогена.

Под термином «онкоген» понимают ген, отвечающий в норме за про­цесс деления клеток. Каждая клетка имеет несколько таких генов. При воз­действии этиологического фактора происходит перестройка структуры онко­гена, он становится злокачественным, не поддается регуляторным воздейст­виям организма. Продуктом данного онкогена является белок Р-210. Полага­ют, что он играет ключевую роль в патогенезе ХМЛ, хотя до настоящего времени его функция не совсем понятна. Считается, что белок Р-210 является или самостоятельным аутокринным ростовым фактором, или рецептором к естественным ростовым факторам. Под его влиянием клетка начинает бес­контрольно пролиферировать и дифференцироваться преимущественно в сторону гранулоцитарного ростка и частично - мегакариоцитарного. Несмот­ря на то, что лейкозными являются все три ростка костного мозга (РЬ-хромосома выявляется почти во всех клетках-предшественницах гранулоци­тарного ряда, а также в гранулоцитах, моноцитах, эритро'кариоцитах и мега-кариоцитах), клеточным субстратом опухоли являются преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы, реже также мегакариоциты.

Клиника. Определить начальную стадию по клиническим признакам, как правило, не удается. Первым симптомом чаще является нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов при нормальном са­мочувствии больного. С нарастанием лейкоцитоза (выше 20-30х109/л) возни­кают потливость, слабость, повышенная утомляемость. Иногда первыми про­явлениями заболевания служат тяжесть и небольшая боль в левом подребе­рье, обусловленные спленомегалией. В основе этого важнейшего симптома лежит миелоидная метаплазия в селезенке. В прошлом ХМЛ называли «селе­зеночной лейкемией» (термин Вирхова).

Развернутая стадия (хроническая, доброкачественная, моноклоно-вая). В этот период все опухолевые клетки относятся к одному первично об­разовавшемуся мутантному клону. Основные проявления:

- астенический синдром (слабость, утомляемость и т.п.) - обусловлен повышенным клеточным распадом или особенностями продукции грануло-цитов, например гистаминемией;

- умеренное увеличение печени и селезенки (не более чем на 1-2 см), спленомегалия обуславливает боли в левом подреберье; в пунктате селезенки и печени обнаруживается преобладание миелоидных клеток; лимфатические

узлы в эту стадию обычно не поражены;

- при очень высоком лейкоцитозе (500x109/л и более) возможно нару­шение кровообращения, в первую очередь в головном мозге, в связи со ста­зами лейкоцитов;

- повышение содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) -может привести к развитию вторичной подагры;

- повышение содержания витамина В,2 в сыворотке крови и высокая витамин В,2-связывающая способность сыворотки связаны с высоким уров­нем транскобаламина I, который секретируют клетки гранулоцитарного ряда.

Картина периферической крови:

- нейтрофильный лейкоцитоз (более 80x109/л);

- сдвиг в лейкоцитарной формуле до миелоцитов и промиелоцитов;

- отсутствие лейкемического провала;

- возможно появление единичных властных клеток без признаков атипизма;

- возможно увеличение базофилов или эозинофилов, редко и тех и дру­гих одновременно («базофильно-эозинофильная ассоциация»);

- красная кровь чаще не изменена, возможна анемия;

- количество тромбоцитов может быть в пределах нормы, реже сниже­но, в 20-30% случаев выявляется тромбоцитоз (до 1500-2000х10^9/л и более).

Миелограмма:

- разрастание миелоидной ткани и почти полное вытеснение жира;

- трехростковая пролиферация с резким преобладанием гранулоцитар­ного ростка: клетки нейтрофильного ряда составляют более 85%, соотноше­ние лейко/эритро достигает 10:1,20:1 и более;

- общее количество миелобластов и промиелоцитов более 8%;

- общее число клеток базофильного и эозинофильного ряда более 6,5%;

- содержание клеток эритроидного ряда менее 5%;

- как правило, гиперплазия мегакариоцитарного ростка;

- при цитогенетическом исследовании выявляется 98-100% РЬ-позитивных клеток.

На каком-то непредсказуемом этапе в рамках основного опухолевого клона возникают вторичные мутации, что приводит к формированию субкло­нов, полностью утративших способность к дифференцировке. Связывают это с изменениями структуры гена Р53 (или функционально сходных генов), ко­торый в норме отправляет мутировавшие клетки в апоптоз. В развернутой стадии ХМЛ этот ген функционирует нормально, поэтому вновь мутирую­щие клетки в лейкозном клоне гибнут.

В самом начале формирования злокачественных субклонов выделяется промежуточная стадия (переходная, акселерации). Клинически она харак­теризуется значительным увеличением размеров печени и селезенки, ростом лейкоцитоза, увеличением в формуле миелоцитов и промиелоцитов («миелоцитарная деформация формулы»), снижением эффективности ранее ис­пользуемых препаратов и т.д.

Критерии стадии акселерации:

- прогрессирующее неуклонное увеличение селезенки;

- количество лейкоцитов с трудом контролируется обычными дозами цитостатиков при монотерапии, требуется увеличение доз препаратов или уменьшение интервалов между курсами;

- число бластных клеток в крови и/или костном мозге более 10%;

- общее количество бластных клеток и промиелоцитов в крови и кост­ном мозге более 20%;

- общее количество базофилов и эозинофилов в крови и костном мозге более 20%;

- рефрактерная анемия и тромбоцитопения, возможен персистирующий тромбоцитоз;

- развитие миелофиброза;

- выявление при цитогенетическом исследовании РК-позитивные кле­ток с вторичными хромосомными аномалиями, начинающих образовывать субклоны.

Вновь появившиеся субклоны непрерывно пролиферируют и вытесня­ют исходный дифференцирующийся клон клеток. Доброкачественная моноклоновая опухоль превращается в злокачественную поликлоновую. Заболе­вание вступает в терминальную стадию. Какого-либо одного обязательного симптома терминальной стадии нет, равно как нет и обязательных сочетаний признаков.

Характерным проявлением этого периода является бластный криз. Чаще встречается костномозговой вариант криза - нарастание содержания бластов в крови и костном мозге. Клинически при этом выявляются те же синдромы, что и в развернутой стадии ОЛ: пролиферативный, анемический, геморрагический, инфекционных осложнений (проявления см. в лекции по ОЛ).

Лейкемиды в коже чаще представлены властными клетками, но иногда - более зрелыми гранулоцитами - промиелоцитами, миелоцитами и даже сег-ментоядерными лейкоцитами. Такие лейкемиды не меняют цвет кожи.

Картина периферической крови:

- тромбоцитопения;

- анемия;

- лейкопения, в формуле снижается процентное содержание сегментоя-дерных и палочкоядерных нейтрофилов, увеличивается - миелоцитов, про­миелоцитов и бластных клеток (более 30%); характерно выявление атипич­ных форм бластных клеток с широкой цитоплазмой и неправильными кон­турами ядра;

- возможно резкое возрастание процента базофилов (как зрелых, так и молодых форм);

- определяются осколки ядер мегакариоцитов и большое содержание эритрокариоцитов (миелемия).

Миелограмма:

- резкое увеличение количества бластных клеток (более 30%);

- снижение содержания зрелых гранулоцитов;

- редукция эритрокариоцитарного и мегакариоцитарного ростков.

С целью идентификации бластных клеток, которыми представлен криз, как и при острых лейкозах, применяют морфологические, цитохимические методы исследования и иммунофенотипирование. В зависимости от полу­ченных результатов выделяют три основных варианта властного криза -лимфоидный, нелимфоидный (миелобластный, миеломонобластный, моно-бластный, эритробластный, мегакариобластный и т.д.) и смешанный.

У 10% больных наблюдается внекостномозговой вариант бластного криза - скопление бластных клеток в органах и тканях без повышения их в костном мозге.

Критерии бластного криза:

1) содержание бластных клеток в крови и костном мозге более 30%;

2) наличие экстрамедуллярных очагов лейкемической инфильтрации.

В терминальную стадию ХМЛ также могут возникать очаги саркомного роста в лимфатических узлах, костной ткани и других органах.

В ряде случаев начало терминальной стадии сопровождается быстрым увеличением селезенки или печени, с развитием в них омоложенной миелоидной ткани.

Важнейшим и ранним признаком терминальной стадии и приближаю­щегося властного криза является развитие рефрактерности к цитостатикам. Нередко в начале они снижают количество лейкоцитов, однако остается уве­личенной или даже растет селезенка или печень. В этом случае уже появля­ется разнокачественность лейкоцитов: одни подавляются цитостатиком, дру­гие к нему рефрактерны. Эта своеобразная «парциальная» рефрактерность к тому или иному препарату иногда развивается до отчетливых признаков бла-стного криза.

Прогноз при ХМЛ зависит от многих факторов: фазы заболевания, возраста пациента, значений некоторых лабораторных показателей и т.д.

Неблагоприятные прогностические признаки:

- гемоглобин менее 100 г/л;

- властные клетки в крови и/или в костном мозге - 3% и более;

- увеличение размеров селезенки + 5 см от края реберной дуги и более;

- количество эозинофилов в крови более 4%.

К категории низкого риска прогрессирования ХМЛ отнесены больные, не имеющие ни одного неблагоприятного признака, промежуточного - 1-2 признака и высокого - 3 и более.

Лечение. Лечение ХМЛ в развернутой стадии.

В настоящее время существует два метода лечения, которые сущест­венно увеличивают продолжительность жизни больных. Это аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) и терапия препаратами интерферона-а (1Мчх).

1. Аллогенная ТКМ может проводиться больным в возрасте до 45-50 лет, без сопутствующей соматической патологии, при наличии НЬА-идентичного донора. Вероятность ранней летальности после ТКМ составляет20-40%. 5-летняя безрецидивная выживаемость - 60-70%. У 15% пациентов развивается рецидив. Обязательно рассматривается возможность применения метода у пациентов моложе 32 лет, т.к. вероятность развития послеопераци­онных осложнений в этой группе больных наименьшая.

2. Терапия препаратами INFa показана при невозможности выполне­ния ТКМ в связи с отсутствием НLА-совместимого донора (70% больных не имеют гистосовместимого донора) или по другим причинам (возраст, сома­тическая патология).

Механизмы действия INFa до конца не выяснены. Считается, что он способен влиять на клетку-предшественницу миелопоэза напрямую и опо­средованно путем мобилизации иммунного ответа через Т-клетки, натураль­ные киллеры, макрофагальную систему и антицитотоксические антитела, а также восстановливать межклеточные взаимодействия.

Противопоказания к назначению INFа:

1. Наличие тяжелой общетерапевтической патологии (аллергические реакции, ишемическая болезнь сердца с недавно перенесенным инфарктом миокарда, миокардит, декомпенсированный порок сердца, обострение язвен­ной болезни желудка и 12-перстной кишки, туберкулез, активный гепатит с повышением уровней билирубина крови в 1,5 и более раза и АСТ и АЛТ в 2 и более раза, цирроз печени, патология почек с декомпенсацией их функции, диабет, аутоиммунные заболевания, в том числе тиреоидит и т.п.).

2. Наличие лихорадки, связанной с основным заболеванием.

3. Психоневрологические заболевания (в том числе компенсирован­ные).

4. Алкоголизм, наркомания.

5. Не способность пациента, в силу различных причин соблюдать пред­ложенную схему обследования и лечения.

7. Относительным противопоказанием является фаза акселерации ХМЛ.

Лечение проводится амбулаторно. Желательно обучить больного и членов семьи правилам проведения инъекций. Препараты INFа применяют после нормализации количества лейкоцитов в крови (менее 10х109/л). Для снижения лейкоцитоза предварительно назначают гидроксимочевину (гидреа); при повышении количества лейкоцитов более 10х109/л во время тера­пии INFа вновь возобновляют лечение гидреа.

INFа вводят подкожно в течение первой недели - 3 млн. МЕ/сут, в те­чение второй недели - 5-6 млн. МЕ/сут, затем дозу увеличивают до макси­мально переносимой - 6-10 млн. МЕ/сут (5 млн. МЕ/сут/м2 поверхности тела). Для улучшения переносимости препарата инъекции делают в вечерние часы и назначают прием парацетамола за 30 мин до введения.

Во время лечения контролируют:

1. Общий (развернутый) анализ крови - 1 раз в неделю, а при стабили­зации показателей - 2 раза в месяц (необходимо сохранять количество лейко­цитов на уровне 2-4х109/л, тромбоцитов - не менее 50х109/л).

2. Биохимический анализ крови - ежемесячно.

2. Исследование костного мозга - каждые 6 месяцев.

Побочные эффекты INFа терапии:

1. Гриппоподобный синдром: лихорадка, озноб, мышечные боли, го­ловная боль, анорексия, тошнота, боли в пояснице, в мышцах и суставах. Связан с лейколизом. Особенно часто развивается у пожилых больных. Не представляет опасности и обычно купируется через 7-10 дней лечения. Его интенсивность можно уменьшить, снизив первоначально количество лейко­цитов с помощью гидреа, а также назначая препарат в ночное время вместе с приемом парацетамола.

2. Нейропатии. При длительном лечении иногда наблюдается психо­логическая триада: депрессия, повышенная утомляемость и бессонница. При этом рекомендуется назначение небольших доз амитриптилина (12,5-50 мг) на ночь. При сохранении плохой нейропсихологической переносимости, осо­бенно в случаях с суицидальными мыслями, лечение должно быть прервано.

3. Нарушение функциональных проб печени.

4. Аллопеция.

5. У отдельных больных описано развитие ревматоидного артрита, СКВ, гипотиреоидизма, нарушения функции почек, гемолитического син­дрома с анемией, гипоплазии костного мозга.

При развитии тяжелой токсичности следует прервать лечение ПМРа, а затем возобновить, снизив дозу на 50% от исходной. При развитии умерен­ной токсичности или при уровне лейкоцитов менее Зх10^9/л и тромбоцитов менее 60х10^9/л - уменьшить дозу на 25%. При уровне лейкоцитов менее 2х10^9/л и тромбоцитов менее 50x10^9/л - временно отменить препарат. После купирования миелосупрессии и повышения количества лейкоцитов более 5х10^9/л и тромбоцитов более 100х10^9/л лечение необходимо возобновить.

Критерии эффективности терапии ХМЛ препаратами INFа:

1. Достижение гематологической ремиссии.

Гематологиче­ская ремиссия	Количество лей­коцитов	Спленомегалия	Тромбоциты
Полная	<9х 109/л, нор­мальная лейко-формула	отсутствует	<350х109/л
Частичная	<20х109/л	персистирование
Отсутствие эф­фекта	>20х109/л	персистирование

2. Наличие цитогенетического ответа - определяется по проценту вы­являемых РЬ-позитивных клеток в костном мозге.

Цитогенетический ответ	% Рп+-клеток в костном мозге
Полный	0
Частичный	<34
Минимальный	35-95
Отсутствие	>95

Достижение гематологической ремиссии оценивается к 3-му и 6-му ме­сяцам, цитогенетического ответа - к 12-24-му месяцам терапии.

Общепринятых обоснованных рекомендаций о длительности терапии INFа в случае его эффективности пока нет. Решение каждый раз принимается с учетом результатов лечения и переносимости препарата.

Отсутствие цитогенетического ответа в течение 12 месяцев на фоне ле­чения INFа может быть показанием к интенсификации лечения (ТКМ, добав­ление малых доз цитозара) или переходу к экспериментальным режимам те­рапии.

У больных с промежуточным риском прогрессирования ХМЛ имеет преимущество комбинированная терапия INFа и цитозин-арабинозидом (Ага-С). Через 2-3 недели после начала лечения ПЧРа назначается Ага-С в дозе 10 мг/м2 2 р/сут п/к в течение 10 дней каждого месяца. Если в процессе проведения лечения уровень лейкоцитов превышает 8-10 хЮ9/л, дозу Ага-С увеличивают до 15 мг/м2 2 р/сут и продолжают его введение до 14 дней каж­дого месяца.

Увеличение продолжительности жизни больных, получающих лечение INFа, по сравнению с химиотерапией составляет в среднем 20 месяцев. Од­нако следует подчеркнуть, что больные, у которых через 12 месяцев лечения наблюдается полный или частичный цитогенетический ответ, имеют значи­тельно большее увеличение выживаемости: 80 % таких больных переживают 10 лет.

При невозможности интерферонотерапии назначение цитостатической терапии целесообразно проводить с учетом категории риска. При низком риске рекомендовано использование монотерапии миелосаном или гидроксимочевиной.

Миелосан - до начала 80-х годов широко использовался в лечении ХМЛ. В 60-70% случаев позволяет добиться нормализации клеточного соста­ва крови. Однако препарат не влияет на продолжительность жизни больных (она обычно ограничивалась 3-4,5 годами). Кроме того, миелосан вызывает ряд серьезных побочных эффектов: быстрое развитие климакса, легочный и костномозговой фиброз, развитие гиперпигментации, длительные миелосу-прессии. Предшествующее лечение миелосаном ухудшает результаты транс­плантацию костного мозга (ТКМ).

Гидроксимочевина (гидреа, литалир) - обеспечивает нормализацию клеточного состава крови в развернутой стадии в 70-80 % случаев, вызывает меньше побочных эффектов, чем миелосан, способствует увеличению про­должительность жизни. Предпочтительно использование препарата у моло­дых больных, которые являются кандидатами на ТКМ.

Доза определяется с учетом лейкоцитоза и веса больного:

• при лейкоцитозе более 100х10^9/л - 50 мг/кг массы тела ежедневно; в дальнейшем дозу гидреа уменьшают соответственно снижению количества лейкоцитов в крови:

• при лейкоцитозе 40-100х10^9/л - 40 мг/кг ежедневно;

• 20-40х10^9/л - 30 мг/кг ежедневно;

• 15-20х10^3/л - 20 мг/кг ежедневно;

• 10-15х10^9/л-15 мг/кг ежедневно;

• далее - поддерживающая терапия - 10 мг/кг ежедневно, при этом количество лейкоцитов в крови целесообразно поддерживать на уровне 3-7хЮ9/л.

При выявлении признаков прогрессирования заболевания показана ин­тенсификация терапии.

Лечение больных, принадлежащих к средней и, особенно, высокой ка­тегории риска, а также в стадию акселерации должно проводиться более интенсивными методами, в частности, полихимиотерапией (схемы АУАМР, "7+3"). Курсы полихимиотерапии назначаются в момент установления диаг­ноза, и затем 3-4 раза в год. В перерывах между курсами используется моно­химиотерапия.

Лечение в терминальной стадии ХМЛ. У пациентов с лимфоидным вариантом бластного криза используют схемы лечения, обычно применяе­мые при ОЛЛ, включающие винкристин, преднизолон, рубомицин с или без добавления Ь-аспарагиназы. В 50-70% случаев при этом варианте властного криза удается достичь ремиссии.

Больным, достигшим второй хронической стадии, необходимо провес­ти профилактику нейролейкемии (по схемам лечения больных острым лим-фобластным лейкозом). Вопросы поддерживающей терапии во второй хро­нической стадии ХМЛ остаются неразработанными. Эта стадия имеет плохой прогноз, поэтому таким больным показаны повторные курсы ПХТ (по схе­мам СОАР, АУАМР) 1 раз в 2-3 месяца с постоянным приемом в перерывах 6-меркаптопурина, или сочетания 6-меркаптопурина ежедневно с метотрек-сатом еженедельно.

При нелимфоидных вариантах бластного криза результаты лечения шачительно хуже. Проведение курсовой ПХТ позволяет несколько увели­чить продолжительность жизни у ответивших больных. Используют схемы лечения ОМЛ - «7+3» (цитозар и рубомицин или идарубицин).

При смешанных вариантах бластного криза используют схемы лечения, включающие препараты как лимфо- так и миелотропного действия (схемы иолихимиотерапии РОМР, СОАР, ТЯАМРСОЬ).

После проведения 2-3 курсов ПХТ при резистентности к лечению, ве­роятно, целесообразно назначение относительно безвредного лечения, тако­го, как гидреа в больших дозах для сдерживания прогрессирующего увеличе­ния опухолевой массы и обеспечения возможности амбулаторного пребыва­ния больного столько, сколько возможно.

Применение аллогенной ТКМ в периоде властного криза не эффектив­но, вероятная 5-летняя выживаемость составляет 0-10%.

Спленэктомия проводится по показаниям:

- выраженный бластоз в селезенке;

- выраженная спленомегалия с повторными инфарктами селезенки без признаков властной трансформации в костном мозге;

- разрыв селезенки;

• аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения.

Новые (экспериментальные) программы лечения ХМЛ:

1. Хомохаррингтонин в дозе 2,5 мг/м2 в/в в течении 14 дней до получе­ния ремиссии, а затем по 7 дней в месяц для поддержания ремиссии.

2. Специфический ингибитор АВЬ тирозин-киназы ССР 57148 (8Т1 571) в дозе 300 мг и более. Препарат в настоящее время продолжает исследо­ваться.

Аутотрансплантация костного мозга. При выполнении в ранние сро­ки восстанавливает полностью Рh-негативный гематопоэз у 60-70% пациен­тов. Но у большинства больных в последующем вновь появляются Рh-позитивные клетки. В настоящее время считается, что метод позволяет лишь несколько увеличить продолжительность жизни больных ХМЛ.