Дифференциально-диагностические отличия талассемии и железодефицитной анемии

Признаки	ЖДА	Талассемия
Анамнез	Хроническая кро-вопотеря различ­ной этиологии	Наследственный ха­рактер анемии и принадлежность больных к опре­деленной этни­ческой группе
Цвет кожных покровов	Выраженная блед­ность	Лимонно-желтая
Сидеропенический син­дром	Выражен	Отсутствует
Увеличение селезенки	Нет	Да
Число ретикулоцитов	В пределах нормы	Повышено
Непрямой билирубин	В пределах нормы	Повышен
Содержание сывороточ­ного железа	Снижено	Повышено
Ферритин сыворотки крови	Снижен	Повышен
Миелограмма	Красный росток нормальный или уменьшен	Гиперплазия крас­ного кроветворного ростка
Иные, чем гипохромия, изменения эритроцитов	Нет	Да

Лечение гемоглобинозов. Преимущественно симптоматическое. При наличии анемии временный эффект оказывают переливания крови. Но по­скольку частые гемотрансфузии могут усугублять развитие гемосидероза, необходимо сочетать их с деблокирующей терапией - десфералом, в/м 2 раза в день, в суточной дозе 40-70 мг/кг массы больного. Длительность курса лечения определяется уровнем суточной экскреции железа с мочой (не более 1 мг). Рекомендуются повторные курсы десфералотерапии во избежание прогрессирования гемосидероза, который может вести к развитию фиброз­ной ткани и нарушению функций жизненно важных органов. Положитель­ный эффект ее характеризуется интенсивной экскрецией железа с мочой, ку­пированием болей в суставах и костях, уменьшением размеров печени и се­лезенки.

Препараты железа противопоказаны. Оправдано длительное примене­ние больших доз витамина В₆ и фолиевой кислоты как стимуляторов эритропоэза. Спленэктомия малоэффективна и допустима только при выражен­ной спленомегалии и частых гемолитических кризах.

NB! Больным гемолитической анемией неясного генеза, особенно в детском возрасте, следует проводить детальное лабораторное исследо­вание (проба на «серповидные» и «мишеневидные» эритроциты, опре­деление аномальных гемоглобинов путем электрофореза и др.), приобре­тающее ведущее значение в диагностике гемоглобинозов.

Острые лейкозы

Острые лейкозы (ОЛ) - это опухолевые заболевания системы крови -гемобластозы, первично возникающие в костном мозге в результате мутации стволовой клетки крови.

Эпидемиология. ОЛ - довольно редкое заболевание, встречается в 3% случаев среди всех злокачественных опухолей человека. Заболеваемость со­ставляет в среднем 5 случаев на 100 000 населения. Мужчины и женщины болеют примерно с одинаковой частотой. 75% всех случаев ОЛ диагностиру­ется у взрослых. Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных лейкозов равно 6:1. В возрастной группе до 15 лет 80-90% составляют острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ), у лиц старше 40 лет 80% составляют острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ).

Этиология неизвестна. К возможным этиологическим факторам отно­сят:

1. Вирусы. Доказано вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных, сходных с гемобластозами человека. Идентичность вирусных он­когенов клеточным онкогенам дает основание предположить роль вирусов в развитии опухоли. Возникновение лейкозов связывают с активацией латент­ных вирусов под воздействием внешних и внутренних факторов. Предпола­гают онкогенность вирусов Эпштейна-Барр, Коксаки и др.

2. Ионизирующая радиация, излучение. Убедительно доказано резкое увеличение заболеваемости лейкозами в Японии после известных событий в Хиросиме и Нагасаки, а также у пациентов, получавших лучевую терапию по поводу онкозаболеваний. Существует отчетливая зависимость развития лей­козов (острых и хронических) от дозы излучения.

Вопрос о роли малых доз ионизирующей радиации остается открытым. Ряд исследований в США показали, что заболеваемость у населения, прожи­вающего возле атомных электростанций, ниже, чем в общей популяции.

3. Длительный профессиональный контакт с бензолом и другими ле­тучими органическими растворителями. Кроме того, имеются многочислен­ные наблюдения развития лейкозов у лиц, получавших химиотерапию цитостатиками по поводу негематологических опухолей.

4. Наследственная предрасположенность. Ее роль подтверждается слу­чаями семейных заболеваний при некоторых формах гемобластозов. Риск развития лейкозов возрастает при врожденных хромосомных аномалиях: бо­лезни Дауна, Клайнфельтера, Тернера, синдроме Марфана и др.

5. Определенное место отводят состоянию иммунной системы: при

первичной и вторичной иммунной недостаточности вероятность развития опухоли выше.

Таким образом, на сегодняшний день развитие лейкоза связывают с сочетанным воздействием целого ряда факторов.

Патогенез. В основе патогенеза ОЛ лежит мутация стволовой крове­творной клетки. Она теряет способность к дифференцировке до зрелых кле­ток крови и начинает бесконтрольно пролиферировать. Мутировавшая клетка может относиться как к очень ранним, так и к комитированным в сторону различных линий кроветворения клеткам-предшественникам. Потомки этой мутировавшей кроветворной клетки - незрелые молодые клетки (бласты), полностью утратившие способность к дифференцировке, - составляют суб­страт опухоли.

Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий организма и довольно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клет­ки. Это приводит к уменьшению в периферической крови зрелых клеток с развитием анемии, тромбоцитопении, гранулоцитопении, лимфопении.

Степень злокачественности опухолевых клеток при остром лейкозе с течением времени возрастает. В своем развитии лейкозы подчиняются зако­ну опухолевой прогрессии. Основные положения этого закона были сфор­мулированы L. Foulds (1949):

- злокачественные новообразования в своем росте и развитии претер­певают ряд необратимых изменений, а возникающие в опухоли новые каче­ства не связаны ни со скоростью ее роста, ни с величиной;

- при множественной опухоли прогрессия в различных очагах совер­шается независимо; так же независимо происходит и изменение различных свойств одной и той же опухоли;

- в течение жизни больного прогрессия не всегда достигает конечной стадии своего развития;

- первая клиническая манифестация опухоли возможна на любой ста­дии прогрессии;

- прогрессия может иметь место как в растущих, так и в латентных опухолях.

С момента первой мутации до появления клинических и лабораторных признаков лейкоза проходит в среднем 2 месяца. За этот период количество опухолевых клеток увеличивается в тысячи раз, их масса составляет до 1 кг.

Классификация ОЛ (франко-американо-британская - FAB):

1. НЕЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ 1 .Острый миелобластный.

2. Острый миелобластный с частичным созреванием.

3. Острый промиелоцитарный.

4. Острый миеломонобластный.

5. Острый монобластный.

6. Острый мегакариобластный.

7. Острый ранний миелобластный (недифференцированный).

3. ЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

l.T-клеточный.

2. В-клеточный.

4. Так называемый общий острый лимфобластный лейкоз.

Клиника. Начало ОЛ не имеет специфических клинических проявле­ний: больные чувствуют себя совершенно здоровыми вплоть до повсемест­ной диссеминации опухолевых клеток по кроветворной системе. В дебюте ОЛ обычно развиваются инфекции, обусловленные уменьшением числа гранулоцитов в крови. Это может быть ангина, ОРВИ, воспаление легких. Воз­можно появление болей в костях и суставах, увеличение лимфоузлов, упор­ный радикулит, беспричинный субфебрилитет или высокая лихорадка и др., что заставляет больного обратиться к врачу. При любом неясном или затя­нувшемся заболевании необходимо провести общий анализ крови с подсче­том числа тромбоцитов и ретикулоцитов.

Развернутая стадия проявляется следующими синдромами:

1) Анемический синдром. Обусловлен замещением красного крове­творного ростка лейкозными клетками в костном мозге, а также кровотече­ниями.

2) Геморрагический синдром. Проявляется геморрагическим диате­зом петехиально-синячкового типа. В основе его развития лежит тромбоци-топения. Помимо внутрикожных кровоизлияний характерны кровотечения различных локализаций (носовые, желудочные, кишечные, легочные, почеч­ные, маточные) и интенсивности. Выраженные кровотечения могут послу­жить причиной смерти 15-20% больных ОЛ.

3) Пролиферативный синдром. Обусловлен инфильтрацией органов и тканей лейкозными клетками. Основные проявления:

• Лимфоаденопатия; увеличение миндалин (они становятся рыхлыми, могут затруднять дыхание).

• Спленомегалия.

• Гепатомегалия - край печени плотный, безболезненный; нарушения функции могут быть связаны как с лейкозным поражением, так и с токсиче­ским действием цитостатиков.

• Инфильтрация десен - они гиперемированы, гипертрофированы, на­висают над зубами.

• Инфильтрация кожи - лейкемиды - приподнимающиеся над кожей образования мягкой или плотной консистенции розового или светло-коричневого цвета; при пункции обнаруживаются бластные клетки.

• Инфильтрация почек - чаще поражение двустороннее, характеризу­ется увеличением почек и развитием анурии; устраняется облучением почек.

• Инфильтрация яичек — внезапно увеличивается, становится плотным сначала одно, а затем второе яичко, они чаще безболезненны при пальпации, кожные покровы над ними имеют цианотичный оттенок.

• Инфильтрация оболочек головного мозга и его вещества - нейро-лейкемия. Поражение мозговых оболочек (менингеальная форма) проявляется менингеальными симптомами (головная боль, светобоязнь, тошнота, рво­та, ригидность затылочных мышц и т.д.). В спиномозговой жидкости выявля­ется цитоз за счет бластных клеток (более 10/3). Последний может быть единственным проявлением нейролейкемии, в связи с этим люмбальную пункцию необходимо выполнять всем больным ОЛ.

При поражении вещества мозга (энцефалитическая форма) появляются выраженные головные боли, заторможенность, бред, галлюцинации, очаговая симптоматика, связанная с локализацией опухоли. При этом в спинномозго­вой жидкости отсутствует цитоз, но повышено содержание белка.

При изолированном поражении черепно-мозговых нервов (чаще глазо­двигательного, зрительного или слухового) отмечается снижение зрения, слуха, диплопия, нарушение движения глазных яблок. При исследовании глазного дна выявляется атрофия диска зрительного нерва.

Возможно также поражение периферических нервов (полирадикуло-невритическая форма) с нарушениями чувствительности в дистальных отде­лах конечностей и снижением сухожильных рефлексов.

• Инфильтрация миокарда - наблюдается редко; характеризуется кардиомегалией, глухостью тонов сердца, появлением признаков сердечной не­достаточности, снижением вольтажа и появлением отрицательных зубцов Т на ЭКГ.

• Инфильтрация легких. Появляется сухой кашель, повышение тем­пературы тела, одышка, жесткое или бронхиальное дыхание, крепитация, су­хие, реже влажные хрипы. На рентгенограмме выявляется усиление легочно­го рисунка, иногда - мелко- или крупноочаговые тени. При исследовании бронхиального смыва обнаруживаются властные клетки. Нужно отличать лейкозную инфильтрацию легких от бактериальной пневмонии, которая на фоне агранулоцитоза может протекать со скудной клинической и рентгено­логической симптоматикой. Диагностику нередко проводят ex juvantibus: на­значают антибиотики, при их неэффективности применяют цитостатик. Реже возникает специфическая инфильтрация плевры с выпотом в плевральную полость.

4) Язвенно-некротический синдром или синдром инфекционных ос­ложнений. Чаще наблюдаются бактериальные инфекции, реже вирусные и грибковые поражения. Характерны язвенно-некротическая ангина, гингивит, стоматит, пневмония, абсцессы, флегмоны, сепсис.

5) Интоксикационный синдром - выраженная общая слабость, лихо­радка, потливость, боли в костях, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, сни­жение массы тела, головная боль.

Отличия неопластической лихорадки от лихорадки при развитии ин-фекционно-воспалительных осложнений:

- температура тела ежедневно выше 38,7°С;

- длительность лихорадки более двух недель;

- отсутствие признаков инфекционных поражений, отрицательные по­севы крови и мочи на микрофлору;

- неэффективность антибиотикотерапии, положительный эффект при применении НПВП;

- стойкая нормализация температуры тела при программной химиоте­рапии.

Терминальная стадия - это фаза заболевания, когда все используемые в настоящее время цитостатические препараты оказываются неэффективными и лейкозный процесс выходит из-под контроля. Наблюдается полное угнете­ние нормальных ростков кроветворения: анемия, гранулоцитопения, тромбо-цитопения, возникают некрозы на слизистых оболочках и спонтанные крово­течения, появляются очаги саркомного роста в коже, миокарде, почках. По­нятие о терминальной стадии ОЛ условное - оно отражает современные те­рапевтические возможности и инкурабельный этап опухолевой прогрессии лейкоза.

Параклиническая диагностика. Общий анализ крови:

- анемия, чаще нормохромная;

- количество лейкоцитов повышено, снижено или нормально;

- бластемия - появление властных клеток в крови (до 80%) - важный, но не обязательный признак, выявляется в лейкемическую фазу лейкоза; в алейкемическую фазу бласты в периферической крови не обнаруживаются;

- снижение зрелых нейтрофилов;

- лейкемический провал (hiatus leukemicus) - отсутствие переходных молодых форм в лейкоцитарной формуле между зрелыми и незрелыми клет­ками нейтрофильного ряда (промиелоцитов, миелоцитов, юных, палочкоядерных);

- тромбоцитопения;

- ускорение СОЭ.

Исследование костного мозга (стернальная пункция, трепанобиоп-сия) обязательно для верификации диагноза ОЛ. Характерные изменения:

- увеличение количества властных клеток более 20% (бласты характе­ризуются нежной тонкосетчатой структурой хроматина);

- угнетение эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ро­стков.

Принадлежность опухолевых клеток определяется путем постановки цитохимических реакций (их более 10): наличие или отсутствие в клетках гликогена, миелопероксидазы, щелочной и кислой фосфатазы, а-нафтилэстеразы и т.д.

Кроме того, используется иммунофенотипирование. Метод позволяет выявить на цитоплазматической мембране клетки антигены, так называемые кластеры дифференцировки - CD, которые указывают на происхождение клетки и степень ее зрелости.

Особенности миелобластного ОЛ. Острое начало; быстрое развитие клинических симптомов; лихорадка, боли в костях; язвенно-некротическое поражение полости рта, пищевода, кишечника; признаки общей интоксика­ции; увеличение печени, селезенки, лимфоузлов; инфильтрация почек, матки, кожи; геморрагический синдром. В крови - анемия, выраженная гранулоци­топения, тромбоцитопения.

Миелобласты: округлая или овальная форма (диаметр 10-25 мк), цито­плазма - сероголубая, в ядрах содержится азурофильная зернистость, палоч­ка Ауэра, ядра округлой формы, с 1-4 ядрышками, дают «+» реакцию с фосфолипидами, пероксидазой, хлорацетатэстеразой. У ряда больных в начале наблюдается эритробластическая фаза - в костном мозге много эритробластов, затем фаза быстро сменяется миелобластозом костного мозга.

Особенности миеломонобластного (межобластного ОЛ). Наиболее характерна гипертермия (t 39-40°C), выраженная интоксикация, язвенно-некротический процесс, специфическая инфильтрация десен. При монобла-стном ОЛ в крови и моче повышается уровень лизоцима.

Монобласты: средних размеров (до 20 мк), цитоплазма серо-голубая с нежной пылевидной зернистостью. Ядра самой различной формы с 1-3 круп­ными ядрышками,«+» реакция на неспецифическую эстеразу.

Особенности промиелоцитарного ОЛ. Ведущий признак - геморраги­ческий синдром (развивается за несколько месяцев до клинической картины). Интоксикация, потливость, общая слабость нарастают медленно. Лимфоуз­лы, селезенка, печень не увеличены. Часты кровоизлияния в мозг. В крови отмечается гипофибриногенемия.

Промиелоциты: клетки среднего размера, базофилия цитоплазмы, обильная грануляция, встречаются палочки Ауэра, «+» все цитохимические реакции.

Особенности эритробластного ОЛ (болезнь Ди Гульельмо). Встреча­ется редко. Отмечается гиперплазия клеток красного ряда без резкого гемо­лиза. Лимфоузлы, печень, селезенка не увеличены. У ряда больных наблюда­ется нерезкая иктеричность склер. В крови - нормо- или гиперхромная ане­мия без ретикулоцитоза, лейкопения и тромбоцитопения. В отличие от дру­гих ОЛ эритробласты созревают до стадии оксифильного эритроцита или эритроцита. Трансформируется в острый миелобластный лейкоз.

Эритробласты: больших размеров, многоядерность, асинхронизм в со­зревании ядра и цитоплазмы, «+» реакция на полисахариды.

Особенности мегакариобластного ОЛ. В крови и в костном мозге - не­большое количество недифференцируемых бластных клеток, в большом ко­личестве - мегакариобласты, мегакариоциты, «+» реакция на пероксидазу, «+» реакция с антитромбоцитарными антисыворотками.

Особенности малопроцентного ОЛ. Преимущественно у лиц старше 60-70 лет, мало прогрессирует. Упорная анемия, отсутствие ретикулоцитоза, часто панцитопения. Невысокий бластоз в крови и костном мозге (не более 10-20%). При прогрессировании - увеличение бластоза, гепатоспленомега-лия; химиотерапия малоэффективна, ремиссии достигаются редко.

Особенности лимфобластного ОЛ. Чаще встречается у детей. Менее бурно прогрессирует, хотя уже в начальном периоде - увеличение лимфоуз­лов, печени и селезенки, оссалгии, общая интоксикация, геморрагический синдром. Характерны симптомы нейролейкемии. В крови - выраженный лейкоцитоз, нормохромная анемия.

Лимфобласты: правильной округлой формы, ядро большое, одно ядрышко, высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение; «+» реакция на гликоген (ШИК-реакция).

Т-клеточная форма - высокий лейкоцитоз, значительное увеличение лимфоузлов. Характеризуется наиболее неблагоприятным прогнозом.

Классификация стадий ОЛ:

• Острый период (развернутая стадия болезни)

• Неполная ремиссия - это разнородная группа состояний:

- отчетливое гематологическое улучшение (существенное уменьшение бластных клеток в костном мозге (менее 20%) при увеличении % нормаль­ных клеток, сочетающееся с улучшением состава крови);

- исчезновение бластных клеток из периферической крови при сохра­нении бластоза костного мозга;

- уменьшение количества бластных клеток в спинномозговой жидкости при ликвидации клинических симптомов нейролейкемии;

- неполное подавление внекостномозговых очагов лейкемической про­лиферации.

• Полная ремиссия (все критерии должны наблюдаться не менее 1 мес)

- в миелограмме - бластных клеток менее 5%, общее количество бла-стов и лимфоцитов менее 30%, клеточность костного мозга более 20%, пред­ставлены все ростки кроветворения с нормальным созреванием;

- в периферической крови - отсутствуют бласты, лейкоцитов более 1,5х109/л, тромбоцитов более 100хЮ9/л;

- отсутствуют внекостномозговые пролифераты.

• Выздоровление - полная ремиссия на протяжении 5 и более лет.

• Рецидив

- появление более 5% бластных клеток в миелограмме;

- появление бластных клеток в периферической крови;

- появление лейкемической инфильтрации любой локализации (яички, почки, нейролейкемия и т.д.) (внекостномозговой рецидив).

• Терминальная стадия.

Лейкозы необходимо дифференцировать с лейкемоидными реакциями. Лейкемоидные реакции - изменения в крови и органах кроветворения реак­тивного характера, развивающиеся при различных заболеваниях и напоми­нающие таковые при лейкозах, но не трансформирующиеся в эти опухоли. Различают:

1) псевдобластные лейкемоидные реакции - наблюдаются перед вы­ходом из иммунного агранулоцитоза, спровоцированного приемом амидопи­рина, бутадиона, сульфаниламидов и др.; у новорожденных с генетическими дефектами хромосом (болезнь Дауна).

В псевдобластах в отличие от бластных клеток отсутствует нежная сеть и равномерность нитей хроматина.