ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ВИЧ ИНФЕКЦИИ*

ВИЧ инфекция относится к числу наиболее распространенных и опа сных вирусных инфекций человека. Среди наиболее актуальных проб лем, связанных с этим заболеванием, важнейшее место занимают пора жения центральной нервной системы (ЦНС), прежде всего головного мозга. Существенное значение имеет тот факт, что в основе этих пораже ний могут лежать различные причины:

1)непосредственное поражение мозговой ткани вирусом иммунодефи цита человека;

2)связь повреждений головного мозга с цитокинами, вырабатываемыми инфицированными периваскулярными макрофагами;

3)воздействие возбудителей ряда вторичных инфекций;

4)новообразования, прежде всего изолированные В клеточные лимфомы. Очевидно, что правильная и своевременная расшифровка природы

наблюдаемой у многих больных неврологической симптоматики имеет определяющее значение для разработки оптимальной тактики лечения. Несмотря на весьма значительное число исследований, посвященных структурным изменениям при ВИЧ инфекции на аутопсийном материа ле, особенно в первые годы изучения этой инфекции, многие вопросы морфогенеза изменений, связанных с самим вирусом, остаются не вполне ясными. В большинстве как отечественных, так и зарубежных исследова ний морфологические изменения описываются суммарно без учета их этиологии. Впервые критерии морфологической диагностики поражений, обусловленных ВИЧ, были описаны в ряде работ А.В.Цинзерлинга. Наи более полные и систематизированные данные по патологической анато мии ВИЧ инфекции на современном отечественном материале приведе ны В.А. Цинзерлингом и соавт., а также Ю.Г.Пархоменко с соавт..

* — По материалам публикации: В.А.Цинзерлинг. Поражения центральной нервной системы при ВИЧ инфекции // ВИЧ инфекция и иммуносупрес сии.— 2014.—Т. 6—№ 1.— С. 40–45.

340

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

По данным многочисленных исследований в настоящее время рас сматриваются следующие пути проникновения ВИЧ в ЦНС.

I. Вирус может транспортироваться в ЦНС в составе клеток крови — лимфоцитов и макрофагов. В моноците репликация вируса ограничена, однако, при проникновении в ткань, где происходит созревание моноци та до макрофага, его репликация усиливается. Вновь образованные ви русные частицы вызывают изменения клеток и повреждение ткани. Зара женные ВИЧ моноциты играют роль «троянского коня», транспортируя вирус в ЦНС и обеспечивая его контакт с нейронами и нейроглией.

II. ВИЧ может проникнуть в ЦНС по нервным волокнам. Глиальные клетки инфицируются благодаря их мембранному лизису белком gp120. Проникновение в спинномозговую жидкость растворенного gp120, так же, может запустить аутоиммунный процесс против клеток ЦНС.

III. ВИЧ может проникнуть в ЦНС через щели между эндотелиальными клетками капилляров и инфицировать, таким образом, клетки нейроглии.

Не окончательно решен вопрос и о клетках мишенях для ВИЧ. В нас тоящее время общепризнанна способность этого вируса реплицировать ся в периваскулярных макрофагах и клетках микроглии, о чем можно су дить по экспрессии антигена р24 при иммуногистохимическом исследо вании. По поводу способности ВИЧ находиться и реплицироваться в дру гих клетках ЦНС, данные литературы противоречивы. Показана возмож ность первичного вирусного (ВИЧ) поражения эндотелия сосудов голов ного и спинного мозга.

Поражения ЦНС непосредственно ВИЧ полиморфны и обозначаются в литературе преимущественно терминами: ВИЧ энцефалит, ВИЧ энцефа лопатия, ВИЧ ассоциированная деменция. В силу тесной взаимосвязи меж ду ними, а также вследствие не до конца изученного нейропатогенеза ВИЧ инфекции, встречаются разные трактовки вышеперечисленных процессов.

Основными клиническими проявлениями ВИЧ энцефалита являют ся общемозговые расстройства, при этом очаговые симптомы могут отсу тствовать. Патоморфология включает воспалительную периваскулярную инфильтрацию, пролиферацию клеток сосудистой стенки; диффузную, очаговую пролиферацию олигодендро и микроглии разной степени вы раженности. Весьма характерными считаются ВИЧ гигантские многоя дерные клетки, образовавшиеся из резидентных макрофагов.

341

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Понятие «ВИЧ энцефалопатия» следует рассматривать шире понятия «ВИЧ деменция», при этом последняя является ее составной частью. ВИЧ энцефалопатия не имеет стадий, рассматриваются лишь ее ранние

ипоздние симптомы. Клиническими проявлениями ВИЧ энцефалопа тии являются когнитивно моторные нарушения различной степени вы раженности. Для патоморфологии характерно преимущественное пора жение белого вещества при относительной сохранности коры, демиели низация и губчатая трансформация белого и серого вещества, сходная с описываемой при медленных нейроинфекциях.

При ВИЧ деменции клинически отмечается одновременное рас стройство нескольких когнитивных функций — памяти, внимания, речи, праксиса, гнозиса, мышления. Микроскопически характерна диффузная бледность белого вещества; инфильтрация представлена, наряду с много ядерными клетками, макрофагами, лимфоцитами, лейкоцитами. Имеет ся выраженный реактивный глиоз с гибелью крупных нейронов. Меха низмы развития таких поражений остаются не вполне ясными.

Необходимо отметить, что ВИЧ, также как и многие другие вирусы, способен вызывать хронический инфекционный процесс в ЦНС, что мо жет быть объяснено как свойствами возбудителя, так и иммунологичес кими особенностями мозга.

Патоморфологические изменения нервной системы выявляются по данным разных авторов в 10–90% вскрытий. Представляется, что столь большой разброс связан с разными критериями, используемыми для оценки наличия поражений ЦНС.

Одновременная циркуляция штаммов вируса с генетическими разли чиями, изменчивость вирулентности ВИЧ могут повлиять на течение

иисходы ВИЧ ассоциированных заболеваний ЦНС.

По представлениям автора характерные изменения в ткани головного мозга присутствуют у подавляющего большинства умерших, даже на ран них сроках заболевания. Мы практически не наблюдали гигантоклеточ ного метаморфоза периваскулярных макрофагов. В подавляющем боль шинстве наблюдений поражения головного мозга имеют смешанную природу, но расшифровать их удается не всегда.

Были специально изучены поражения головного мозга, обусловлен ные криптококками на фоне ВИЧ инфекции. По данным А.М.Констан

342

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

тиновой преобладающими морфологическими изменениями при крип тококкозе у умерших от ВИЧ инфекции в стадии СПИДа являются про явления альтерации с минимально выраженной клеточной реакцией (в ткани головного мозга криптококки вызывают образование микро кист). Реже воспаление носит гранулематозный характер. Установлена взаимосвязь вирулентности штаммов с характером структурных измене ний при криптококкозе, скоростью диссеминации возбудителя и наступ лением летального исхода. При ВИЧ инфекции и экспериментальном криптококкозе слабо вирулентные штаммы вызывают генерализацию инфекции на более поздних сроках по сравнению с сильно вирулентны ми. Применение противогрибковых и антиретровирусных препаратов при криптококкозе у ВИЧ инфицированных лиц сопровождается изме нением размера криптококков (толщины капсулы и диаметра клетки), но не влияет на их форму:

—у умерших, не получавших при жизни антимикотической и противови русной терапии, размер криптококков в ткани легких достоверно больше, чем в мозговых оболочках;

—у получавших противогрибковую терапию размер клеток микромице тов в мозговых оболочках больше, чем в отсутствии терапии, а в лег ких, напротив, меньше;

—у умерших, получавших ВААРТ и противогрибковые препараты, толщина капсулы возбудителя в мозговых оболочках была значительно больше, чем у получавших только антимикотики, а диаметр клетки — меньше.

Целью исследования явилась характеристика поражений головного

мозга у умерших от ВИЧ инфекции на аутопсийном материале в услови ях полноценной прижизненной и посмертной диагностики.

Материалы и методы исследования. В настоящей работе проанализи рованы 122 летальных исхода (71 мужчина и 51 женщина) при ВИЧ ин фекции, произошедшие в КИБ им С.П.Боткина в 2012 г. и подвергшихся патологоанатомическому вскрытию. Возраст умерших колебался от 20 до 63 лет, но основная часть больных (101 чел.— 82,8%) умерли в возрасте до 40 лет. В подавляющем большинстве наблюдений в медицинской доку ментации имелись указания на наркоманию, алкоголизм, социальную дезадаптацию, высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) ли бо не проводилась, либо прерывалась пациентами.

343

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Длительность ВИЧ инфекции колебалась от нескольких месяцев до 12 лет. В 21 случае заболевание было выявлено при последней госпитали зации, либо непосредственно перед ней. Прогрессирование заболевания на фоне ВААРТ, которая проводилась не менее месяца, было отмечено лишь у 9 умерших. Вскрытия производились с детальным гистологичес ким, вирусологическим и бактериологическим исследованиями.

Результаты исследования и их обсуждение. В клинических диагно зах различные варианты поражений ЦНС фигурировали в 81 наблю дении. Чаще всего это были энцефалопатии смешанной природы, все остальные варианты клинических диагнозов чаще всего были альтер нативные и со знаком вопроса.

В патологоанатомический диагноз поражения ЦНС были вынесе ны прозекторами в 52 (46,2%) наблюдениях. Следует отметить, что в этот период времени отсутствовала возможность выявлять пораже ния, вызванные хламидиями, которые по результатам нашего выбо рочного исследования являются нередкими. Кроме того, не учитыва лись умеренно и слабо выраженные поражения, обусловленные не посредственно ВИЧ.

Среди диагностированных поражений наиболее часто выявлялись туберкулёзные поражения (4 базальных менингита, 4 энцефалита и 8 менингоэнцефалитов). Следует отметить, что всего по патологоанато мическим данным признаки различных клинико морфологических ва риантов туберкулеза были представлены в 63 наблюдениях (т.е у 51,6% умерших больных с ВИЧ инфекцией).

Следует отметить целый ряд особенностей туберкулеза у подавляющего большинства больных этой категории:

1)крайне быстрое прогрессирование патологического процесса;

2)резкое преобладание альтеративного компонента воспаления над про дуктивным;

3)слабая выраженность гигантоклеточной трансформации в эпителиоид но клеточных гранулемах;

4)распространение туберкулезного процесса всеми известными путями (часто — с сочетанием разных механизмов распространения у одного больного);

5)обильное бактериовыделение, осуществляемое самыми разными путями.

344

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Туберкулез может, как предшествовать, так и вновь развиваться уже на фоне ВИЧ инфекции. В исследовании наблюдалось поражение всех групп периферических и висцеральных лимфатических узлов — средос тения, брюшной полости, шеи и других. Они лежали в виде крупных па кетов, состоящих из многих узлов. При этом отмечались и признаки ге нерализации туберкулёза с вовлечением почек, селезенки, печени и дру гих органов. Обращает на себя внимание, что внелегочные поражения прижизненно практически не диагностируются. Довольно часто (до по ловины случаев) отмечается поражение кишечника в виде язвенного иле околита. Клиническая диагностика туберкулеза, даже в условиях наблю дения пациентов высококвалифицированными фтизиатрами, объектив но затруднена и во многом базируется на предположениях.

При исследовании мазков и срезов, окрашенных по методу Циля Нельсена, обычно выявляется значительное количество кислотоустойчи вых палочек. Необходимо также помнить о вероятности развития морфо логически очень сходных с туберкулёзом поражений, обусловленных ати пичными микобактериями, например, M. avium/intracellulare, которые

ванализируемый период были диагностированы у одного умершего.

Впроанализированном материале туберкулез на фоне ВИЧ инфек ции привел к поражению ЦНС в 25,4% наблюдений.

В10 наблюдениях были диагностированы токсоплазменные энцефа литы, заметно участившиеся в последнее время. Возбудителем этого забо левания является облигатный внутриклеточный паразит Toxoplasma gondii. При ВИЧ инфекции для токсоплазмоза наиболее характерны по ражения головного мозга. При остром течении процесса, как в нервных клетках, так и внеклеточно при PAS реакции или с помощью иммуногис тохимической реакции обнаруживаются токсоплазмы. Возникают некро тические изменения при слабо выраженной экссудативной, преимущест венно микроглиальной реакции. В кровеносных сосудах отмечается стаз, набухание эндотелия, разрастание клеток адвентиции и нередко тромбоз. При этом возможен вторичный очаговый асептический колликвацион ный некроз. Очаги некроза могут быть одиночными и множественными, располагаясь в коре больших полушарий и в субэпендимарной зоне боко вых желудочков, как в сером, так и белом веществе. В дальнейшем некро тизированная ткань рассасывается с образованием кист. В полостях нахо

345

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

дится спинномозговая жидкость, а на их стенках обнаруживаются макро фаги, содержащие в цитоплазме продукты распада мозговой ткани. Участ ки некроза отграничены глиальным валом. Весьма характерным для ток соплазмоза является закономерно определяемый в зоне поражения каль циноз, который может быть как пылевидным, так и довольно массивным.

Кроме головного мозга при токсоплазмозе могут поражаться также лимфатические узлы, печень и другие органы, но на нашем материале они были исключительно редки.

В6 наблюдениях были диагностированы криптококковые менингоэн цефалиты, а в 4 случаях — на фоне генерализованного криптококкоза, при этом в одном наблюдении были одновременно выявлены и пораже ния, обусловленные вирусом герпеса. Характер выявленных изменений соответствовал нашим ранее опубликованным данным.

ВИЧ энцефалит в качестве ведущей (или одной из ведущих) причин смерти был выявлен в 4 наблюдениях. Наиболее выраженные морфоло гические изменения в наших наблюдениях этого и предшествующих лет, связанные с ВИЧ, локализовались в белом веществе, в том числе периве нтрикулярно и в оболочках мозга. Отмечается увеличение степени неспе цифических изменений (отек мозговых оболочек, коры, эпендимы желу дочков, губчатая трансформация белого и серого вещества; сателлитоз, нейронофагия) параллельно нарастанию тяжести заболевания.

Визученных случаях, были также весьма характерны вирус индуциро ванные васкулиты головного мозга, наиболее часто определявшиеся

воболочках и сосудистых сплетениях желудочков.

Вбольшинстве наблюдений имелись сосуды с частично слущенным эндотелием, периваскулярным отеком, наличием «ВИЧевских» клеток.

Типичные по литературным данным многоядерные гигантские клетки на нашем материале не определялись. Тяжесть поражения эндотелия со судов в большинстве случаев коррелировала со степенью ВИЧ энцефало патии, что подтверждают имеющиеся в литературе данные о прямом по ражении эндотелиоцитов ВИЧ.

Вотдельных наблюдениях поражение головного мозга, обусловлен ное непосредственным воздействием ВИЧ, было подтверждено при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании с выявлением вирус специфичного антигена р24.

346

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Некротические энцефалиты герпетической и вероятно герпетичес кой этиологии наблюдались в 7 случаях. У умерших от ВИЧ инфекции людей, у которых в разных отделах головного мозга были документиро ваны различные сочетания процессов, обусловленных вирусами просто го герпеса 1 го и 2 го типов, характер структурных изменений, которые можно было бы связать с этими возбудителями, был сходным. Он заклю чался в весьма умеренно выраженном гиперхроматозе отдельных ядер нервных и глиальных клеток.

Менингоэнцефалиты неуточненной этиологии, по морфологической картине не укладывающиеся в вышеперечисленные наблюдения, были обнаружены в 6 случаях; эмболические бактериальные поражения (при эндокардитах) — у 2 умерших ВИЧ инфицированных больных.

Следует отметить, что в 2012 году ни в одном из наблюдений не выяв лялись первичные лимфомы и цитомегалические поражения головного мозга, которые ранее были нередкими патологическими процессами.

Заключение. Поражения ЦНС как клинически, так и морфологичес ки выявляются у большинства умерших от ВИЧ инфекции и имеют важ ное танатологическое значение. Возможности их прижизненной вери фикации в реальной практике ограничены. Посмертная диагностика поражений ЦНС при ВИЧ инфекции требует специальной подготовки патологоанатомов, широкое взятие материала для гистологического ис следования из различных отделов головного мозга и использование им муногистохимических сывороток.

Многие аспекты, связанные с этиологией, частотой возникновения, пато и морфогенезом поражений ЦНС при ВИЧ инфекции, нуждаются в дальнейшем изучении. Среди наиболее актуальных вопросов следует указать на необходимость расшифровки механизмов спонгиоформной трансформации белого вещества, уточнение природы поражения сосу дов, установление частоты и морфологических особенностей поражений, обусловленных вирусами Эпштейна Барр и другими из группы герпеса, а также хламидиями. Не исключена роль и других микроорганизмов, воз можности диагностики которых отсутствуют.

347

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕЙРОКОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ ВИЧ ИНФЕКЦИИ*

В современный период применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) ВИЧ обусловленные поражения центральной нервной системы (ЦНС) более чем в половине случаев инфицирования вирусом им мунодефицита человека препятствуют длительному сохранению высокого качества жизни, профессиональной и социальной активности пациентов.

ВИЧ является нейротропным вирусом, который проникает в ЦНС в скором времени после заражения и инфицирует клетки, содержащие CD4 рецепторы и корецепторы CCR5 или CXCR4.

Остается нерешенным вопрос о том, на какой стадии ВИЧ инфекции начинают развиваться психоневрологические нарушения. У многих лю дей после длительного течения ВИЧ инфекции развивается деменция, однако недавние исследования показали, что более тонкие нарушения встречаются у 50% ВИЧ инфицированных больных даже в период приме нения ВААРТ, а также в первый год ВИЧ инфекции до начала терапии.

Вместе с тем, значительное снижение количества случаев ВИЧ ассоции рованной деменции при системном использовании антиретровирусной те рапии может свидетельствовать о ее вкладе в лечение и профилактику пора жений ЦНС, о чем свидетельствуют результаты многоцентровых исследо ваний: чем ниже минимальный уровень CD4 лимфоцитов, наблюдавший ся у пациента, тем выше риск возникновения неврологических нарушений. Таким образом, было предложено начинать ВААРТ как можно раньше, не дожидаясь снижения количества CD4 лимфоцитов до 200 кл/мкл.

Известны самые разнообразные проявления мозговых нарушений при ВИЧ инфекции, начиная от минимальных, не распознаваемых и непризнава емых самими пациентами, до тяжелых, приводящих к ранней инвалидизации.

Согласно Международной статистической классификации болезней десятого пересмотра (МКБ 10) В22.0 и проблем, связанных со здоровьем,

* — По материалам публикации: А.В.Гайсина, В.В.Рассохин, Н.Е.Дементьева, Н.А.Беляков. Патофизиология ВИЧ ассоциированных нейрокогнитивных расстройств // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2014.—Т. 6—№ 2.— С. 25–40.

348

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

для регистрации представлена только одна форма поражения ЦНС — «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями энцефалопатии» (вызванное ВИЧ слабоумие). К наиболее часто встречающимся клиническим прояв лениям энцефалопатии относятся когнитивные и некогнитивные (эмо циональные, двигательные, вегетативные).

ВИЧ ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (HIV associ ated neurocognitive disorders — HAND) являются серьезной проблемой

ив дебюте заболевания, и на фоне комбинированной ВААРТ, и в период иммунологического и вирусологического благополучия.

Наиболее часто употребляемая классификация ВИЧ ассоцииро ванных нейрокогнитивных расстройств была предложена в 2007 г.

ивключает 3 категории:

—бессимптомные HAND (ANI), которые мало влияют на повседнев ную жизнь и проявляются лишь при выполнении сложной профессио нальной деятельности;

—легкие HAND (MND), которые существенно мешают профессио нальной деятельности и осложняют выполнение бытовой работы и пове дение в социуме;

—тяжелые HAND — ВИЧ ассоциированная деменция (HAD), кото рая делает человека инвалидом, требующим за собой ухода.

По данным Samanta Simioni и соавт (2010) общая распространенность всех HAND у больных с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ (ВН) составляет 69%, распространенность асимптомных расстройств — 50%, легких — 17% и деменции — 2%.

В исследовании CHARTER из полутора тысяч человек при включении в исследование 1/3 имели проявления HAND. И.Грант и коллеги обнару жили, что люди с ANI имели повышенный относительный риск прогрес

сирования до появления симптомов HAND. Авторы предположили, что легкие нейрокогнитивные расстройства, которые протекают бессим птомно, могут отражать активный процесс в головном мозге при ВИЧ инфекции, который переходит к более существенным неврологическим нарушениям. Однако примерно 30% пациентов с ANI в исследовании не получали ВААРТ, и неясно, в какой степени у пациентов с ANI с полным подавлением репликации вируса могут возникнуть прогрессирования HAND во время продолжения лечения.

349