ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

кальных изменений в височных областях у больных в обеих исследуемых груп пах статистически достоверно отличалась от контрольной группы (pЈ0,05).

У больных 1 й группы со значительно меньшей частотой регистриро вались локальные изменения в лобных и теменно затылочных областях по сравнению со 2 й группой, а во 2 й группе частота встречаемости ло кальных изменений в лобных, теменных и затылочных областях стати стически достоверно отличалась от группы контроля.

При исследовании когнитивных слуховых вызванных потенциалов P300 изменения временных (латентный период) и/или амплитудных параметров были выявлены у 12 (60%) из 20 обследованных больных. Увеличение ЛП компонента Р300 было выявлено у 58% больных 1 й группы и 63% больных 2 й группы. У больных с измененным латентным периодом компонента Р300 степень его увеличения статистически достоверно не отличалась в 1 й

и2 й группах и в среднем составила + 11% от индивидуальной возрастной нормы в обеих группах. Максимальное увеличение ЛП компонента Р300 от индивидуальной возрастной нормы составляло 16,5% в 1 й группе и 21 % во 2 й группе. Изменения амплитудных параметров Р300 носили более разно направленный характер. Снижение амплитуды Р300 наблюдалось у 5 из 20 обследованных больных и составило в среднем 45% от индивидуальной воз растной нормы. Увеличение амплитуды Р300, отражающее гиперсинхрони зацию процессов возбуждения в слуховой коре, подтвержденное данными ЭЭГ исследования, регистрировалось у 6 из 20 обследованных больных

ипрактически в 2 раза превышало нормативные показатели.

По данным ПЭТ исследований в 1 й группе гипометаболизм глюкозы отмечался у 11 больных (85%) и у всех больных 2 й группы. Из 18 больных, у которых был выявлен гипометаболизм глюкозы, наибольшая частота встречаемости изменений наблюдалась в височных долях и в стволе мозга

вравной степени в 13 (72%) случаях. Односторонний гипометаболизм глю козы височной локализации был выявлен у 9 (69%) больных, с меньшей ча стотой определялся гипометаболизм глюкозы в мозжечке — у 7 больных (38%) и в других структурах головного мозга: в лобных долях — у 3 (17%),

втеменных долях — у 2 (11%), в подкорковых ядрах — у 3 (17%) больных. При проведении МРТ исследования головного мозга отсутствие стру

ктурных изменений наблюдалось у 5 (25%) больных в 1 й группе. Грубые очаговые изменения вещества мозга на МРТ в 1 й группе не были выяв

290

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

лены, во 2 й группе только у двух больных выявлялось распространенное вторичное поражение головного мозга, обусловленное токсоплазменным энцефалитом и лейкоэнцефалопатией. У остальных пациентов обеих групп определялись единичные субкортикальные очаги в лобных долях сосудистого генеза (n=6), в одном случае был выявлен мелкий очаг глио за в лобной доле, расширение височных рогов боковых желудочков было отмечено у 6 больных, начальная наружная или внутренняя заместитель ная гидроцефалия — у 3 больных.

По результатам комплексного обследования ПЭТ, ЭЭГ, ВП исследова ния, ориентированные на выявление функциональных нарушений головно го мозга оказались наиболее информативными в диагностике субклиничес ких стадий ВИЧ ассоциированной энцефалопатии. Позитронно эмиссион ная томография выявила нарушения энергетического метаболизма глюкозы на уровне коры головного мозга, подкорковых и стволовых структур у 85% больных 1 й группы и в 100% случаев во 2 й группе, с преимущественной ло кализацией зон гипометаболизма глюкозы в височных долях (72%) и в ство ле (72%) головного мозга. Выявленные нарушения энергетического метабо лизма глюкозы тесно коррелировали с изменениями биоэлектрической ак тивности головного мозга. Диффузные изменения биоэлектрической актив ности на ЭЭГ на фоне дисфункции срединных стволовых структур наблюда лись у 85% больных 1 й группы и в 100% случаев во 2 й группе. Локальные изменения БЭА на ЭЭГ присутствовали у 92% больных 1 й группы и в 100% случаев во 2 й группе, с наибольшей частотой — в височных областях коры головного мозга в обеих группах. Распространенность локальных изменений на ЭЭГ коррелировала с длительностью заболевания и стадией ВИЧ инфек ции и была выше у больных 2 й группы по сравнению с 1 й группой. Сте пень выраженности эпилептиформной активности (острые волны) также преобладала во 2 й группе больных (1 я группа — редуцированные формы у 54%, 2 я группа — редуцированные формы у 57%, типичная локальная эпилептифморная активность — у 43% больных).

Известно, что формирование эпилептогенного очага недостаточно для возникновения эпилептического приступа. Дальнейшим этапом в эпилепто генезе является формирование эпилептической системы, т.е. вовлечение в эпилептический разряд определенных путей и образований мозга. Однако эпилептогенный очаг формирует и систему антиэпилептической защиты,

291

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

вкоторую входят мозжечок, ретикулярное ядро моста, хвостатое ядро, фрон то орбитальная кора. По механизму отрицательной обратной связи через указанные структуры эпилептогенный очаг оказывает подавляющее влияние на эпилептогенез, в результате чего он может быть полностью блокирован. Баланс между эпилептической системой и системой противоэпилептической защиты в значительной степени зависит от базового функционального состо яния мозга — баланса активирующих и синхронизирующих влияний.

Мы предполагаем, что у обследованных нами больных, имеющих субкли нические стадии ВИЧ ассоциированной энцефалопатии, сохраняется ба ланс между эпилептической системой и системой противоэпилептической защиты мозга, что обуславливает отсутствие судорожных пароксизмов в кли нической картине. Зона функционального дефицита в эпилептогенном очаге

вмежприступный период характеризуется энергетическим гипометаболиз мом при проведении ПЭТ, что позволяет нам на основе данных ЭЭГ и ПЭТ диагностировать формирование зон функционального дефицита (область ко ры, функция которой отличается от нормы в межприступный период) и ир ритативной зоны (область коры, в которой при ЭЭГ регистрируется эпилеп тическая активность) эпилептогенного очага у ВИЧ инфицированных боль ных на субклинических стадиях ВИЧ ассоциированной энцефалопатии.

Вряде исследований было показано, что судорожным пароксизмам различного генеза подвержено от 2 до 20% ВИЧ инфицированных, и эти пароксизмы в основном обусловлены вторичным поражением ЦНС оп портунистическими инфекциями. В исследованиях S.Sinha (2005) у 93,9% обследованных больных оппортунистические инфекции лежали в основе вторичного поражения ЦНС и судорожных приступов: туберкулез — у 44%, криптококкоз — у 41% и токсоплазмоз — у 23% больных. При ис следовании 100 ВИЧ инфицированных больных с судорожными паро ксизмами M.C.Wong (1990) среди основных оппортунистических инфек ций сообщил о герпетическом энцефалите (46%), токсоплазмозе (26%), бактериальном менингите (10%). По данным D.M.Holtzman (1989) среди оппортунистических инфекций, которые привели к развитию эпилепти ческих приступов у ВИЧ инфицированных больных, герпетический эн цефалит составил 45,7%, токсоплазмоз — 15,7%, бактериальный менин гит — 10%. Идиопатические судорожные пароксизмы у ВИЧ инфициро ванных больных наблюдались в 23–30,7% случаев.

292

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Полученные нами данные подтверждают результаты, полученные S.Sinha (2003) при проведении электрофизиологического и нейропсихо логического исследования ВИЧ инфицированных больных в субклини ческих стадиях ВИЧ инфекции. Из 19 больных у 8 (42%) авторы отмеча ли изменения БЭА головного мозга на ЭЭГ: диффузные изменения БЭА, вспышки медленно волновой активности и острые волны.

W.Enzenberger и соавт. (1985) нашли в 50% случаев неспецифические из менения на ЭЭГ у 26 ВИЧ инфицированных, у 5 из них впоследствии раз вилась подострая энцефалопатия. Однако в литературе существует мнение, что, несмотря на то, что легкие и неспецифические изменения на ЭЭГ на ранних стадиях имеют тенденцию к нарастанию на фоне прогрессирова ния заболевания, невозможно спрогнозировать вероятность развития ВИЧ ассоциированной энцефалопатии или судорожных пароксизмов.

Заключение. Таким образом, электрофизиологические изменения в функциональном состоянии головного мозга у ВИЧ инфицированных больных в субклинических стадиях заболевания, были выявлены на фоне отсутствия первичных структурных нарушений, не были связаны с втори чным поражением ЦНС вследствие оппортунистических инфекций (больные 1 й группы) и имели определенные особенности. Диффузные

илокальные изменения БЭА на ЭЭГ сочетались с нарушением энергети ческого метаболизма глюкозы и локализовались на ранних стадиях ВИЧ инфекции (2–3 стадии) преимущественно в области височных долей

иствола головного мозга, что подчеркивает первичный тропизм ВИЧ к данным областям. У больных умеренно снижалась скорость когнитив ных процессов при дифференциации слуховых стимулов, в среднем в 60% случаев. На 4 стадии заболевания была выявлена более выраженная рас пространенность локальных изменений на ЭЭГ и зон нарушения энерге тического метаболизма глюкозы, а также большая степень проявлений эпилептиформных изменений на ЭЭГ, что позволило нам предположить формирование ирритативной зоны и зоны функционального дефицита эпилептогенного очага у ВИЧ инфицированных больных на субклини ческих стадиях ВИЧ ассоциированной энцефалопатии. Тем не менее, вопрос о возможности прогнозирования вероятности развития ВИЧ ас социированной энцефалопатии или судорожных пароксизмов по преж нему остается открытым для дальнейших исследований ВИЧ.

293

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ВААРТ ПРИ ТЯЖЕЛОМ ТЕЧЕНИИ ОСТРОЙ СТАДИИ ВИЧ ИНФЕКЦИИ С ПОРАЖЕНИЕМ

ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ*

Клиническая картина первичной (острой) ВИЧ инфекции характери зуется неспецифической клиникой, описываемой как «мононуклеозопо добный синдром». Указанный симптомокомплекс, включающий лихо радку, слабость, сыпь, язвенное поражение слизистых оболочек, лимфа денопатию, диарею, фарингит и артралгии, был впервые описан в 1985 году. Позже было показано частое вовлечение в процесс нервной систе мы в виде асептического менингита, менингоэнцефалита, периферичес кой нейропатии, радикулопатии, синдрома Гийена Барре, плексита пле чевого сплетения, когнитивных нарушений и психоза.

Имеются отдельные клинические описания оппортунистических за болеваний, отражающих стадию СПИДа в период первичной ВИЧ ин фекции — пневмоцистная пневмония, кандидоз пищевода, токсоплаз моз, цитомегаловирусная инфекция.

Выраженность и продолжительность клинической картины первич ной ВИЧ инфекции является предиктором быстроты развития клиниче ски значимых проявлений ВИЧ инфекции, включая стадию СПИДа.

Лимфаденопатия является характерным клиническим проявлением любой стадии ВИЧ инфекции, кроме стадии инкубации. При объектив ном обследовании лимфоузлы умеренно увеличенные (до 3 см в диамет ре), мягкоэластичные, безболезненные, не спаянные с кожей и между со бой, без изменения цвета кожи над лимфоузлами.

Отличие от вышеуказанной характеристики лимфаденопатии у паци ентов является основанием для проведения дифференциального диагно за с другими клиническим состояниями (лимфопролиферативные забо левания, туберкулез, атипичный микобактериоз и другие). Проведение

* — По материалам публикации: В.Б.Мусатов, А.В.Колобов, В.Е.Карев. ВААРТ при тяжелом течении острой стадии ВИЧ инфекции с поражением центральной нервной системы // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2012.— Т. 4—№ 3.— С. 66–70.

294

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

морфологического исследования биоптатов лимфоузлов позволяет вери фицировать конкретную патологию, в том числе — ВИЧ инфекцию.

Тяжелое течение первичной ВИЧ инфекции с множественными бакте риальными и микотической инфекциями, наличие неврологической сим птоматики, проведение дифференциального диагноза между вирусной лимфаденопатией и лимфомой, включая выполнение биопсии лимфоузла, явились основанием представления данного клинического случая.

Описание клинического случая. Пациент С., 20 лет, поступил в инфек ционный стационар на 15 й день болезни (03.11.2008). Заболел остро с повышением температуры до 38,8° С, слабостью, головной болью, на сморком. Лечился амбулаторно, получал амоксициллин и нестероидные противовоспалительные средства. При рентгенологическом обследова нии на 9 й день болезни: органы грудной клетки — без патологии, выяв лено затемнение в проекции левой гайморовой пазухи.

В анализе периферической крови наряду с лейкоцитозом (19,7×109/л) выявлены атипичные мононуклеары (25%).

Эпиданамнез: употребление наркотических средств отрицает, в тече ние последнего года имелись незащищенные сексуальные контакты.

При поступлении отмечались жалобы на слабость, головную боль, на сморк, боли в горле при глотании. Состояние средней тяжести, темпера тура 38,0° С. На коже верхних конечностей и туловища была обильная бледно розовая сыпь, на груди — с шелушением.

При фарингоскопии выявлена яркая гиперемия, небные миндалины увеличены до I степени, в лакунах — гной. Были увеличены шейные, под мышечные, затылочные лимфоузлы, при пальпации плотноватые, разме ром до 0,5–1,0 см, безболезненные. Со стороны сердечно сосудистой и дыхательной систем без особенностей.

Печень и селезёнка выступали на 1,0 см из под края реберной дуги. Менингеальных и очаговых симптомов нет.

В анализе периферической крови: лейкоциты — 19,7×109/л, нейтро филы — 14%, лимфоциты — 53%, атипичные мононуклеары — 26%. Ре акция Гофф Бауэра — отрицательная.

При первичном обследовании (16 й день болезни) выявлены антитела к ВИЧ в реакции ИФА и антитела к отдельным белкам ВИЧ в реакции иммуноблота (gp160+, gp120 +, p55+,p40+ , p24+, p68+, p52 +, p34 +).

295

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Иммунный блот сохранялся неопределенным вплоть до 45 го дня болез ни. Минимальный уровень CD4 лимфоцитов — 5% (670 кл/мкл), макси мальная вирусная нагрузка ВИЧ РНК — 242 515 копий/мл.

Всоскобе со слизистой полости рта обнаружены грибки рода Candida,

впосеве с миндалин — Str.viridans.

Рентгенография грудной клетки выявила очаговую инфильтрацию в проекции нижней доли левого легкого. При ультразвуковом исследова нии отмечены спленомегалия, хронический холецистит и полилимфаде нопатия в воротах печени.

При поступлении в стационар назначена антибактериальная тера пия (цефтриаксон), патогенетическое и симптоматическое лечение. На этом фоне сохранялись лихорадка до 38,5° С и жалобы общеинток сикационного характера, появились клинические проявления орофа рингеального кандидоза.

Втечение 10 дней наблюдалось дальнейшее нарастание явлений поли аденита — увеличение лимфоузлов до 1,5–2,0 см, которые стали умерен но чувствительными при пальпации. На этом фоне отмечено быстрое увеличение размеров печени и селезенки — к 26 му дню болезни печень выступала ниже края реберной дуги до 6 см, селезенка — до 5 см, край се лезенки плотный при пальпации.

Учитывая лихорадку, общеинтоксикационные жалобы, нарастаю щий полиаденит, выраженную гепатоспленомегалию на 35 й день бо лезни была произведена биопсия шейного лимфоузла с последующим морфологическим исследованием его структуры, дополненным имму ногистохимическим анализом экспрессии белков с использованием моноклональных антител к CD4 (Novocastra, 1:40), CD8 (Novocastra, 1:40), CD31 (Novocastra, 1:100), CD68 (1:50, клон КР1, Dako), р24 ВИЧ (1:10, клон Kal 1, Dako).

Врезультате исследования было отмечено, что капсула и структура лимфатического узла сохранены. Фолликулярность слабо выражена за счет диффузной убыли CD4+ лимфоцитов и преобладания CD8+ лимфо цитов. Фолликулы мелкие, с размытыми контурами. Отмечается выра женная пролиферация CD68+ ретикулоэндотелия с позитивной слабо выраженной реакцией с антителами р24.

296

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Морфологическая картина соответствует исходу острого вирусного лимфаденита с признаками выраженного лимфоидного опустошения.

С4 й недели болезни наблюдалось усиление головной боли на фоне сохраняющейся лихорадки фебрильного характера, с 36 го дня болезни — нечеткость зрения при взгляде вправо, появление положительных ме нингеальных симптомов (положительный симптом ригидности затылоч ных мышц, неяркий симптом Кернига с обеих сторон). Проведена люм бальная пункция — цитоз 536/3, лимфоциты 100%, белок 1,3 г/л.

Наблюдалась медленная положительная динамика ввиде регресса клинических проявлений и нормализации лабораторных показателей — прекращение головной боли только к 42 му дню болезни, исчезновение менингеальных симптомов — к 53 му дню болезни. Невысокий лимфо цитарный цитоз (76/3) сохранялся вплоть до 86 го дня болезни. Умерен но выраженная лимфоаденопатия и незначительная гепатоспленомега лия сохранялись до выписки.

С67 го дня болезни назначена антиретровирусная терапия (зидову дин, ламивудин и бустированный атазанавир) с четкой положительной лабораторной динамикой. Наблюдались увеличение относительного

иабсолютного числа CD4 клеток (через 4 недели — 22%/959 кл/мкл, 32 недели — 24%/737 кл/мкл) и быстрая супрессия ВИЧ вплоть до неопре деляемой (вирусная нагрузка ВИЧ через 4 недели — 2385 коп/мл, через 32 недели — менее 50 коп/мл).

Окончательный диагноз: ВИЧ инфекция, стадия 2В (А1 по CDC) — се розный менингит, орофарингеальный кандидоз, мононуклеозоподобный синдром, острый правосторонний гайморит, левосторонняя очаговая ни жнедолевая пневмония, острый двусторонний тонзиллит, ремиссия на фоне АРBТ. Сопутствующая патология: Отрубевидный лишай.

Обсуждение. Относительная невысокая специфичность симптомов при первичной ВИЧ инфекции затрудняет постановку указанного диаг ноза врачами. Довольно частыми ошибочными диагнозами являются следующие — инфекционный мононуклеоз, вирусная инфекция, герпе тическая инфекция и другие.

Обычно симптомы при острой (первичной) ВИЧ инфекции разрешают ся в течение 2–3 недель от начала заболевания. Удлинение периода выздо

297

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ровления, медленная динамика развертывания иммунного блота может свидетельствовать о более быстром темпе иммунодефицита в последующем.

Биопсия лимфоузла с последующим морфологическим исследовани ем является высокоинформативным методом диагностики различных клинических состояний, протекающих с синдромом лимфаденопатии.

При обследовании 1066 пациентов с ВИЧ инфекцией установлено на личие лимфаденопатии, являющейся основанием для проведения био псии, у 126 больных (11,8%). По данным морфологического исследова ния наиболее часто выявлялся туберкулез (60 случаев), на втором месте — неспецифическое вирусное поражение (56 случаев), также были диагно стированы лимфома, атипичный микобактериоз, грибковое поражение.

Большинство авторов в настоящее время считают, что в период перви чной ВИЧ инфекции отмечается выраженное падение уровня CD4 кле ток. При этом в работе T.Schacker и соавт., выполненной на небольшой выборке пациентов (46 человек), показано, что только 7% из них имели уровень CD4 клеток ниже 300 кл/мкл.

Всоответствии с российским протоколом лечения больных с ВИЧ инфекцией (2011) антиретровирусная терапия (АРТ) показана больным на стадии 2А и 2Б при уровне CD4 клеток ниже 200 кл/мкл, при 2В ста дии — при наличии инфекций и заболеваний, соответствующих 4Б и 4В стадиям, независимо от уровня CD4 клеток, а если они соответствуют 4А стадии, то при CD4 клеток ниже 350 кл/мкл. Бактериальные и гриб ковая инфекции, имеющиеся у пациента, соответствовали 2В стадии. Однако, несмотря на относительно высокое абсолютное содержание CD4 клеток (670 кл/мкл), больному была назначена комбинированная ВААРТ. Основанием для этого явилось выраженная и длительная кли ническая картина, вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы с формированием асептического менингита, низкий уровень относительного содержания CD4 клеток и «медленное» разво рачивание полного иммунного блота.

Внастоящее время в Российской Федерации зарегистрировано более 12 лекарственных препаратов, что позволяет индивидуализировать АРТ, в том числе для пациентов с поражением нервной системы. В пе риод первичной (острой) стадии ВИЧ инфекции отмечается высокая концентрация вируса в спинномозговой жидкости. Шкала, оцениваю

298

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

щая степень проникновения препаратов в спинномозговую жидкость, позволяет оптимизировать их назначение и использовать средства с ма ксимальным проникновением через гематоэнцефалический барьер, что укладывается в современную концепцию механизмов повреждения го ловного мозга при ВИЧ инфекции.

Преимущества и недостатки назначения ранней ВААРТ продолжают оставаться одним из острых вопросов. Теоретическим обоснованием ран него старта является сохранение функциональной характеристики им мунной системы, предупреждение ее «истощения» в процессе естествен ного течения ВИЧ инфекции, предупреждение клинического прогресси рования и развития оппортунистических заболеваний. Потенциальным недостатком раннего старта является возможность формирования побоч ных (токсических) реакций, отсутствие до настоящего времени клиниче ских рекомендаций, основанных на полноценных хорошо спланирован ных исследованиях, имеющих высокую степень доказательности.

Заключение. Таким образом рассмотрен клинический случай тяжелого течения острой ВИЧ инфекции (2В), характеризующийся множественны ми инфекциями бактериальной и грибковой этиологии в сочетании с пора жением центральной нервной системы. Заболевание характеризовалось длительным сохранением клинической симптоматики (более 85 дней), про грессирующей с максимумом к концу 4 й недели лимфоаденопатией и ге патоспленомегалией. С целью проведения дифференциальной диагностики произведено морфологическое исследование лимфоузла, при котором вы явлена картина острого вирусного лимфоаденита в сочетании с признаками лимфоидного опустошения. Выраженность и длительность клинической картины, специфическое ВИЧ поражение центральной нервной системы, изменения в иммунограмме обусловили раннее начало ВААРТ.

299