ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Среди больных первой группы без маркеров вирусов гепатитов основ ным поводом для обращения к врачу были наличие астеновегетативного (60,4%) и болевого (35,4%) синдромов. Раковая интоксикация выявлена у 26,4% больных. При динамическом наблюдении у 18,8% пациентов ди агностированы признаки печеночной недостаточности.

Желтуха как признак неблагоприятного прогноза и показатель обшир ности поражения печени была обнаружена у больных второй группы в 44,8% случаев, высокая частота гепатомегалии — в 60,8% случаев. При этом среди больных первой группы желтуху выявили у 13,2% боль ных, увеличение печени у 32,1% пациентов. Частота признаков декомпен сации цирроза печени достоверно была высокой у больных второй группы по сравнению с первой группой (спленомегалия — 24,8 и отечно асцити ческий синдром — 35,2% против 16,9 и 9,4% соответственно, р<0,05).

Сравнительный анализ основных показателей лабораторных исследо ваний между изучаемыми группами показал статистически значимое раз личие по ряду показателей. У больных второй группы с маркерами виру сов гепатитов выявили достоверное повышение активностей аминотран сфераз, показателей общего билирубина и щелочной фосфатазы, а также тромбоцитопению и гипоальбуминемию в сравнении с больными из пер вой группы без маркеров вирусов гепатитов.

Важнейшим диагностическим признаком гепатоцеллюлярной карци номы является повышение сывороточной концентрации a фетопротеи на — белка, продуцируемого в больших количествах в фетальной печени плода с последующим быстрым снижением. При неоднократном опреде лении онкомаркера уровень a фетопротеина у больных второй группы

смаркерами вирусов гепатитов существенно был высоким в сравнении

спервой группой без маркеров вирусов гепатитов.

Для изучения метаболических изменений в печени, наблюдающихся при воздействии алкоголя и вирусов гепатитов, нами была определена ак тивность алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АльДГ). Активность дегидрогеназ и их соотношение у больных раком печени изменялись в зависимости от этиологии заболевания. У 41,5% больных без маркеров вирусов гепатитов соотношение АДГ/АльДГ было ниже, чем у 59,6% пациентов с вирусными гепатитами. Отмечено, что по вышение соотношения АДГ/АльДГ приводит к увеличению вероятности

260

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

длительной репликации вирусов, и соответственно, более массивному цитолизу вирусинфицированных клеток печени. Установлено, что актив ность этих ферментов определяет высокий риск развития алкогольной болезни печени у коренного населения Якутии.

О значительной выраженности портальной гипертензии свидетельст вовали наличие III степени варикозно расширеных вен пищевода и асци та у второй группы с маркерами вирусных гепатитов в сравнении с пер вой группой без маркеров вирусов гепатитов (14,4 против 5,7% и 35,2 про тив 9,4%). Осложнением портальной гипертензии явилось кровотечение из ВРВП, которое привело к летальному исходу 18,4% больных второй группы. Данные ультразвукового исследования и компьютерной томо графии с контрастным усилением ткани печени установили злокачест венную природу образования в печени и распространенность опухолево го процесса. У 44,9% больных биоптаты печени подтвердили клиничес кий диагноз. Обобщенные данные лабораторно инструментальных ис следований показали, что достоверно чаще 3 я и 4 я стадии заболевания по системе TNM выявляли у больных второй группы, а 3 ю стадию рака печени у больных первой группы.

Больные второй группы с маркерами вирусов гепатитов с момента обнаружения злокачественного новообразования в печени наблюдались не более 3 месяцев. Причинами ранней смерти явились декомпенсация цирроза печени, кровотечение из ВРВП, опухолевый тромбоз воротной и нижней полой вен и разрыв опухолевых узлов. Сроки наблюдения больных из первой группы без маркеров вирусов гепатитов были более продолжительными (год и 1,5 лет).

По результатам серологических и молекулярно биологических ис следований высокую частоту гепатоцеллюлярной карциномы отметили у больных в исходе хронического гепатита В и С (38,4 и 32,8% соответ ственно). Низкая частота обнаружения рака печени у больных хрониче ским вирусным гепатитом D (28,8%) свидетельствовала о быстро про грессирующем течении заболевания, при котором пациенты не дожива ли до формирования рака печени.

Важно отметить, что репликация вирусов гепатитов наблюдалась в терминальной стадии цирроза рака печени. У большинства больных гепатоцеллюлярной карциномой в исходе ХГВ и С отметили активную

261

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

репликацию ДНК гепатита B и РНК гепатита С. Высокую активность проявила монорепликация РНК гепатита D среди больных раком пече ни в исходе гепатита D и в трети случаях обнаружили микстрепликацию двух вирусов: РНК гепатита D и ДНК гепатита B. При изучении геноти пов вирусов гепатитов у больных гепатоцеллюлярной карциномой уста новили высокую частоту формирования данной онкопатологии при ге нотипе Ib вирусного гепатита С, генотипе D вирусного гепатита B и ге нотипе I вирусного гепатита D.

Заключение. Позднее распознавание гепатоцеллюлярной карциномы обусловлено малосимптомным течением и отсутствием выраженных клинических проявлений в начальной стадии заболевания. У коренных жителей республики имеется определенный риск развития рака печени среди больных алкоголизмом в связи с низкой активностью ферментов алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы. Проведенный срав нительный анализ выявил более тяжелое прогрессирующее течение ге патоцеллюлярной карциномы при наличии маркеров вирусных гепати тов в сравнении с раковыми больными без вирусов гепатитов. Подавля ющее большинство пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в ис ходе вирусных гепатитов были госпитализированы в запущенной ста дии заболевания, что предопределило степень тяжести и течение забо левания. Полученные данные могут иметь прогностическое значение в исходе вирусных гепатитов В, С и D с данными генотипами.

262

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

РЕЗУЛЬТАТЫ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КОНТРОЛИРУЕМЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С*

Хронический гепатит С остается ведущей проблемой здравоохранения. В мире число инфицированных вирусом гепатита С (HCV) достигло около 170 млн, а в России этим вирусом инфицированы несколько миллионов чело век. У большинства из них развивается хронический гепатит, реже — цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Из за отсутствия эффективной вак цины вряд ли стоит ожидать значительного снижения заболеваемости хрони ческим гепатитом С, что определяет важность разработки и совершенствова ния схем противовирусной терапии. В настоящее время хронический гепатит С уже не считают неизлечимым заболеванием. В клинических исследованиях при применении пегилированных интерферонов и рибавирина в дозе, подоб ранной по массе тела, частота стойкого вирусологического ответа (т.е. авире мии, сохраняющейся через 6 месяцев после завершения противовирусной те рапии) составляла в среднем 50–60%. В российском многоцентровом иссле довании у 242 больных хроническим гепатитом С частота стойкого вирусоло гического ответа на комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа 2a (180 мкг/нед) и рибавирином (800–1200 мг/сут) достигла 65,5%, в том числе 55,9% у больных с генотипом 1 и 81% у пациентов с генотипами 2 и 3.

Результаты длительных исследований свидетельствуют о том, что стойкий вирусологический ответ можно считать критерием излечения от вирусной инфекции. Например, S.Maylin и соавт. в течение до 18 лет (медиана около 3 лет) наблюдали 344 больных гепатитом С, ответивших на интерферонотера пию. При повторных исследованиях с помощью высокочувствительного ме тода HCV RNA не была выявлена ни в одной из 1300 проб сыворотки, что подтвержало отсутствие рецидива виремии. Более того, элиминация вируса сопровождалась улучшением гистологической картины печени. Например, уменьшение стадии фиброза было отмечено более чем у половины пациен тов. Сходные результаты приводят и другие авторы. Данные неконтролируе

* — По материалам публикации: С.В.Моисеев. Лечение хронического гепатита С: результаты рандомизированных контролируемых исследований // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2010.— Т. 2—№ 4.— С. 91–97.

263

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

мых исследований указывают на то, что элиминация вируса снижает риск развития поздних осложнений хронического заболевания печени, в частно сти гепатоцеллюлярной карциномы. Параллельно с улучшением результатов лечения хронического гепатита С расширяются и показания к противовиру сной терапии (например, хронический гепатит с «нормальной» активностью печеночных ферментов, гепатит С у ВИЧ инфицированных и др.).

Клинические исследования противовирусных препаратов. Для лечения хро нического гепатита С применяют два пегилированных интерферона a, кото рые отличаются по химическому строению (массе и длине цепи полиэтилен гликоля, месту пегилирования), фармакокинетике, режиму дозирования. Пэгинтерферон альфа 2a (Пегасис) назначают в фиксированной дозе 180 мкг/нед, а пегилированный интерферон альфа 2b (ПегИнтрон) — в дозе, подобранной по массе тела,— 1,5 мкг/кг/нед. В последние годы были завер шены несколько сравнительных исследований, которые позволяют сопоста вить эффективность и безопасность двух пегилированных интерферонов.

В первое проспективное рандомизированное исследование, которое про водилось в Италии, были включены 320 первичных больных с различными генотипами HCV. Пациентов рандомизировали на две группы и назначали пэгинтерферон альфа 2a (180 мкг/нед) или пегилированный интерфенон альфа 2b (1,5 мкг/кг/нед). Все больные получали также рибавирин по оди наковой схеме (1000–1200 мг/сут). Длительность лечения в обеих группах составляла 48 недель при наличии генотипов 1 и 4 HCV и 24 недели у паци ентов с генотипами 2 и 3 вируса. Соотношение числа пациентов с различны ми генотипами вируса в двух группах было одинаковым (примерно у 60% оп ределялся генотип 1). У всех пациентов, включенных в исследование, часто та стойкого вирусологического ответа в группе пэгинтерферона альфа 2а была достоверно выше, чем в группе пегилированного интерферона альфа 2b (р=0,008). Эта разница была достигнута в основном за счет пациентов с генотипами 1/4 и высокой вирусной нагрузкой, которые в целом хуже от вечают на интерферонотерапию. В этих двух выборках пэгинтерферон аль фа 2а по частоте стойкого вирусологического ответа достоверно превосхо дил пегилированный интерферон альфа 2b (р=0,04 и р=0,002, соответствен но). У пациентов с генотипами 2/3 частота стойкого вирусологического от вета также была выше в группе пэгинтерферона альфа 2а (88,1% и 74,6%, со ответственно; р=0,046). Следует отметить, что преимущество этого препара

264

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

та определялось только у пациентов с генотипом 2, в то время как у больных с генотипом 3 вируса результаты лечения оказались одинаковыми. Побоч ные эффекты были сходными в двух группах, как и частота модификации доз пегилированных интерферонов и рибавирина. Однако частота прекра щения лечения оказалась выше в группе пегилированного интерферона a 2b

упациентов как с генотипами 1/4, так и генотипами 2/3.

Воткрытом рандомизированном исследовании MIST, которое также про водилось в Италии, рандомизировали 431 первичного пациента с хроническим гепатитом. 212 из них получали пэгинтерферон альфа 2a + рибавирин, а 219 — пегилированный интерферон альфа 2b + рибавирин [9]. Как и в предыдущем исследовании, длительность лечения у пациентов с генотипами 1/4 составляла 48 недель, а у больных с генотипами 2/3 — 24 недели. Дозы рибавирина в груп пе пэгинтерферона альфа 2a равнялись 1000–1200 мг у пациентов с генотипа ми 1/4 и 800 мг у больных с генотипами 2/3, а в группе пегилированного ин терферона альфа 2b — 800–1400 мг и 800–1400 мг, соответственно. Дозу риба вирина при необходимости снижали ступенями по 200 мг. Примерно у 40% па циентов двух групп имелся генотип 1 HCV. По другим демографическим, кли ническим и вирусологическим показателям две группы также были сопостави мыми. Результаты исследования MIST оказались сходными с результатами предыдущего исследования. У всех рандомизированных пациентов пэгинтер ферон альфа 2a по частоте вирусологического ответа достоверно превосходил пегилированный интерферон альфа 2b (66% и 54%, соответственно; р=0,02). Преимущество пэгинтерферона альфа 2a по эффективности определялось

упациентов с генотипами 1/4 (р=0,02) и генотипом 2 (р=0,01) вируса, в то вре мя как при наличии генотипа 3 эффективность двух схем противовирусной те рапии была одинаковой. Независимыми предикторами повышения частоты стойкого вирусологического ответа были генотипы 2/3 HCV (p<0,0001), воз раст менее 40 лет (р=0,0004), лечение пэгинтерфероном альфа 2a (p=0,01) и низкая вирусная нагрузка (<600000 МЕ/мл; р=0,04). Переносимость двух схем противовирусной терапии существенно не отличалась. Так, частота пре кращения лечения из за нежелательных явлений составила 7% в группе пэгин терферона альфа 2a и 6% в группе пегилированного интерферона альфа 2b. Характер нежелательных реакций также был практически одинаковым.

Висследовании PRACTICE были ретроспективно проанализированы ре зультаты лечения двумя пегилированными интерферонами и рибавирином

265

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

у 3470 первичных больных хроническим гепатитом С, получавших противо вирусную терапию в обычной практике. Чтобы избежать искажения резуль татов за счет отсутствия рандомизации, исследователи подбирали пары паци ентов по различным показателям. Первую выборку составили больные (n=2378), подобранные по возрасту, генотипу HCV, вирусной нагрузке, инде ксу массы тела и др., вторую выборку — больные (n=1672), подобранные по дозе рибавирина. В обеих выборках преобладали пациенты с генотипом 1 ви руса (около 60%). У всех пациентов, включенных в ретроспективное исследо вание, частота стойкого вирусологического ответа была сходной в группах пэгинтерферона альфа 2a и пегилированного интерферона альфа 2b (52,9%

и50,5%, соответственно). Однако в первой выборке пэгинтерферон альфа 2a по эффективности превосходил препарат сравнения (частота стойкого виру сологического ответа составила 59,9% и 55,4%, соответственно, p<0,05). Час тота стойкого вирусологического ответа у пациентов с генотипом 1 также бы ла выше при лечении пэгинтерфероном альфа 2a, однако разница не достиг ла статистической значимости. Обратная картина наблюдалась во второй вы борке, в которой пэгинтерферон альфа 2a достоверно превосходил пегили рованный интерферон альфа 2b по эффективности у больных с генотипом 1 вируса (частота стойкого вирусологического ответа 49,6% и 43,7%, p<0,05), в то время как во всей выборке достоверная разница между двумя препарата ми отсутствовала. Предикторами более высокой частоты стойкого вирусоло гического ответа были генотипы 2 и 3 вируса, низкая вирусная нагрузка и ле чение пэгинтерфероном альфа 2a, а предикторами неэффективности проти вовирусной терапии — возраст старше 40 лет, повышение активности g глю тамилтранспептидазы и число тромбоцитов <150 000 в мм3. Раньше срока ле чение прекратили 21,8% пациентов группы пэгинтерферона альфа 2a

и29,6% больных группы пегилированного интерферона альфа 2b. Частота прекращения противовирусной терапии из за плохой переносимости была сходной (18,5% и 14,5%, соответственно). Очевидным недостатком этого ис следования является его ретроспективный характер и, соответственно, отсут ствие рандомизации. Авторы частично нивелировали этот недостаток путем попарного подбора пациентов двух групп по различным показателям, кото рые могли отразиться на эффективности лечения. Это, несомненно, повы шает информативность полученных данных. С другой стороны, преимущест вом исследования можно считать то, что оно проводилось в обычной клини

266

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ческой практике и было лишено некоторых недостатков рандомизированных клинических исследований (например, жесткие критерии включения и иск лючения и т.п.). Частота стойкого вирусологического ответа при лечении пе гилированными интерферонами и рибавирином была достаточно высокой у пациентов с различными генотипами HCV и сопоставимой с таковой в ран домизированных клинических исследованиях. Таким образом, противовиру сная терапия в реальной практике позволяла достичь похожих результатов.

В открытом проспективном исследовании PROBE также анализирова ли эффективность пегилированных интерферонов в обычной клиничес кой практике у 1351 больного с генотипом 1 HCV (167 центров в Италии). В отличие от рандомизированных контролируемых исследований, крите рии отбора не были жесткими, поэтому в анализ могли быть включены па циенты старшего возраста и больные с различными сопутствующими за болеваниями. Пациентам проводили 48 недельную противовирусную те рапию пэгинтерфероном альфа 2a и рибавирином в дозе 1000/1200 мг/сут или пегилированным интерфероном альфа 2b и рибавирином в дозе 800–1400 мг/сут. Как и в Германии, частота стойкого вирусологического ответа оказалась выше при лечении пэгинтерфероном альфа 2a и рибави рином (41% и 34%; р=0,004). С помощью логистического регрессионного анализа были установлены 4 фактора, которые повышали вероятность стойкого вирусологческого ответа: генотип 1а (р=0,01), отсутствие сопут ствующих заболеваний (р=0,01), исходная вирусная нагрузка менее 1 млн МЕ/мл (р=0,05) и лечение пэгинтерфероном альфа 2a (р=0,04).

Еще одно крупное ретроспективное когортное исследование было про ведено в США в 121 центре Администрации по делам ветеранов. Авторы проанализировали результаты противовирусной терапии у 5944 больных с различными генотипами вируса. 35% из них начали лечение с пэгинтерфе рона альфа 2a/рибавирина, а 65% — с пегилированного интерферона аль фа 2b/рибавирина. В целом частота стойкого вирусологического ответа в этих двух группах составила 31% и 24%, соответственно (p<0,001), в том числе у пациентов с генотипом 1–25% и 18% (p<0,001). Интепретировать эти данные следует критически, так как сравнение двух препаратов не было целью исследования. Соответственно, две группы могли значительно отли чаться не только по числу пациентов, но и другим показателям, способным повлиять на эффективность противовирусной терапии. Тем не менее,

267

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

по данным многофакторного анализа, лечение пэгинтерфероном альфа 2a

упациентов с генотипом 1 было одним из факторов (наряду с низкой виру сной нагрузкой, повышенной активностью АЛТ), повышавших вероят ность стойкого вирусологического ответа. У пациентов с генотипом 3 при менение этого препарата также способствовало увеличению вероятности стойкого вирусологического ответа, в то время как при наличии генотипа 2 HCV выбор препарата пегилированного интерферона не имел значения.

И, наконец, в американском многоцентровом исследовании IDEAL были рандомизированы 3070 первичных больных хроническим гепатитом С (гено тип 1). Первичной целью этого исследования было сравнение безопасности и эффективности двух доз пегилированного интерферона альфа 2b (1,0 и 1,5 мкг/кг/нед) в сочетании с рибавирином в дозе 800–1400 мг/сут. Пациен ты третьей группы получали пэгинтерферон альфа 2a в сочетании с рибавири ном в дозе 1000–1200 мг/сут. Частота стойкого вирусологического ответа ока залась практически одинаковой в трех группах — 38%, 39,8% и 40,9%. По без опасности три схемы противовирусной терапии также не отличались. Частота серьезных нежелательных явлений составляла от 8,6 до 11,7%. У пациентов,

укоторых не определялся HCV RNA через 4 и 12 недель, частота стойкого ви русологического ответа достигала 86,2% и 78,7%, соответственно. Таким обра зом, исследование IDEAL не подтвердило преимущество какой либо схемы комбинированной противовирусной терапии у пациентов с генотипом 1 HCV.

Новые подходы к противовирусной терапии. Комбинированная противо вирусная терапия пегилированными интерфероном и рибавирином — это единственный метод, который сегодня позволяет вылечить хроническую HCV инфекцию. Однако противовирусная терапия имеет очевидные недос татки: она эффективна не у всех пациентов, часто вызывает нежелательные реакции, проводится в течение длительного срока. В связи с этим на протя жении последних лет предпринимаются попытки усовершенствования ком бинированной противовирусной терапии. Один из возможных путей повы шения эффективности противовирусных средств — увеличение длительно сти их применения при наличии медленного вирусологического ответа. В многоцентровом исследовании TeraVIC 4 были рандомизированы 326 больных, у которых определялась HCV RNA, через 4 недели после начала ле чения пэгинтерфероном альфа 2a и рибавирином. Пациентам проводили 48 или 72 недельный курс противовирусной терапии. У больных с геноти

268

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

пом 1 частота стойкого вирусологического ответа на 72 недельный курс про тивовирусной терапии достоверно превышала частоту ответа на 48 недель ное лечение (44% и 28%, соответственно; р=0,003). Это преимущество было достигнуто за счет значительного снижения частоты рецидивов виремии по сле завершения более длительного лечения. Потенциальными кандидатами на более длительную противовирусную терапию считают также ВИЧ инфи цированных больных с хроническим гепатитом С и пациентов, которые не ответили на предыдущий курс противовирусной терапии. С другой стороны, в части случаев длительность противовирусной терапии может быть сокра щена. Например, при наличии быстрого вирусологического ответа (авире мия через 4 недели) у пациентов с генотипом 1 HCV достаточным считают 6 месячный курс комбинированной противовирусной терапии.

Еще один возможный подход к улучшению результатов противовирус ной терапии — увеличение доз противовирусных препаратов. Попытки при менения пегилированного интерферона в более высокой (индукционной) дозе пока не увенчались успехом. В исследовании CHARIOT у 896 больных с генотипом 1 HCV изучали эффективность пэгинтерферона альфа 2а в до зе 360 мкг/нед. Эту дозу применяли в течение первых 12 недель, после чего пациенты продолжали лечение препаратом в дозе 180 мкг/нед. Хотя индук ционная терапия привела к увеличению частоты быстрого и раннего вирусо логического ответа, тем не менее, частота стойкого вирусологического отве та достоверно не отличалась у пациентов основной и контрольной групп (последние получали стандартную 48 недельную терапию пэгинтерфероном альфа 2a и рибавирином). В то же время результаты применения более вы соких доз рибавирина у больных хроническим гепатитом С, которые хуже отвечают на лечение, оказались более обнадеживающими.

Нередкими препятствиями к адекватной противовирусной терапии явля ются побочные эффекты противовирусных средств. Они вынуждают снижать дозы или отменять препараты, что приводит к ухудшению результатов лече ния. В связи с этим большое внимание уделяется изучению методов коррек ции нежелательных эффектов пегилированных интерферонов и рибавирина. К их числу относят применение стимуляторов эритропоэза при анемии, вы званной рибавирином, колониестимулирующих факторов при нейтропении, индуцированной интерфероном, антидепрессантов при психических рас стройствах, развивающихся при лечении пегилированным интерфероном.

269