Лекции Шилко УГМА 2 том

ся хронической гипергликемией и поражением сосудов.

Частота СД в популяции достигает 2-5% и в последние годы увеличивается. У детей до 14 лет в нашей стране заболеваемость составляет 28:100000 (от 5,5 до 68,0 в разных регионах). СД чаще встречается у детей от 6 до 14 лет (хотя имеются случаи заболевания детей первых месяцев жизни).

Различают два типа СД: инсулинзависимый (ИЗСД тип I) и инсулиннезависимый (ИНЗСД тип II). ИЗСД (тип-I) – это заболевание, которое клинически проявляется при разрушении примерно 80% b- клеток поджелудочной железы. В детском возрасте преимущественно встречается тип I.

Говоря о сахарном диабете у детей, следует отметить его особенности. Как правило, это первично панкреатический диабет, он инсулинодефицитный. Далее диабет у детей – лабильный «хрупкий» (frittle). В связи с постоянным ростом, развитием, изменением объема органов и объема циркулирующей крови постоянно меняется потребность организма в инсулине. Диабет у детей имеет тяжелое течение. При нарушении диетотерапии, правильности введения инсулина быстро развивается кетоацидоз, гипогликемия. А длительное существование диабета (при раннем возникновении) приводит к таким осложнениям как синдром Мориака, Киммельстил-Уилсона, диабетическим ангиопатиям.

Этиология. ИЗСД – полигенное заболевание. Установлена связь чувствительности к заболеванию с шестнадцатью локусами, расположенными на коротком плече шестой хромосомы. Основной причиной ИЗСД считают аутоиммунное поражение b-клеток островков Лангерганса. В происхождении ИЗСД имеет значение дефект иммунитета, вероятно, снижение активности Т-лимфоцитов-супрессоров.

Инсулинзависимый сахарный диабет развивается в 3 раза чаще у лиц, имеющих лейкоцитарные антигены (HLA-) В8, В15, В18, DR3, DR4, DRw, DRw4, а при сочетании двух из них риск возникновения СД возрастает в 10 раз. Напротив, риск развития СД у носителей антигена В7 снижается в 14-15 раз.

У большинства больных с ИЗСД в крови обнаруживаются антитела к нормальным антигенам мембран b-клеток, цитоплазматические антитела, а при морфологическом исследовании поджелудочной железы – лимфоидная инфильтрация островков с поражением b-клеток.

Факторы, провоцирующие развитие аутоиммунного процесса неизвестны. Считается, что ими могут быть некоторые антигены коровьего молока, по структуре идентичные антигенам мембраны b-

111

клеток. В этом случае сенсибилизация происходит при раннем (до трех месяцев) начале искусственного вскармливания. В ряде случаев диабет может быть обусловлен нарушением иммунного ответа на некоторые экзогенные антигены, например, вирусные (краснухи, Коксаки В4, ветряной оспы, цитомегалии, гриппа, гепатита, паротита). При наследственной предрасположенности возможно непосредственное поражение инсулинового аппарата (вирусный инсулит). У некоторых больных, особенно при ранней манифестации заболевания, причиной является врождённая, иногда наследственная, гипоплазия или аплазия островков Лангерганса; или врождённая гипоплазия поджелудочной железы со снижением не только инкреторной, но и внешнесекреторной функций.

Патогенез. В развитии ИЗСД I типа выделяют шесть стадий:

I стадия – генетическая предрасположенность, ассоциированная с HLA-системой. Клинически симптомов нет. Лабораторно более 95% больных имеют аллели HLA В8, В15, DRW3 DRW4 DR3 или DR4. I стадия – воздействие провоцирующих факторов. Симптомов нет. Роль провоцирующих факторов в развитии сахарного диабета 1 типа окончательно не выяснена. Это может быть вирусная инфекция, в том числе внутриутробная, воздействие химических веществ (медикаментов), но иногда аутоиммунная реакция против b-клеток развивается спонтанно.

II стадия – развитие активного аутоиммунного инсулита в результате воздействия провоцирующего фактора. Клинических симптомов сахарного диабета нет.

III стадия – хронический аутоиммунный инсулит. Симптомов нет. Как правило, начинается за несколько лет до появления лабораторных или клинических симптомов заболевания. Лабораторно возможно обнаружение антител к антигенам b-клеток поджелудочной железы.

IV стадия – нарушенная толерантность к углеводам, латентный сахарный диабет. Жалобы на недомогание, рецидивирующий фурункулез, конъюнктивит. В результате частичной деструкции b-клеток сниженная секреция инсулина на глюкозу при сохранённой нормогликемии натощак.

V стадия – клиническая манифестация инсулинзависимого сахарного диабета с остаточной секрецией инсулина. Симптомы сахарного диабета – полиурия, полидипсия, снижение массы тела. Заболевание быстро прогрессирует, и без лечения через 2-4 недели обычно развивается кетоацидоз.

VI стадия – явный сахарный диабет с абсолютной недостаточностью инсулина.. Клинически характеризуется тяжелым латентным

112

течением. Секреция эндогенного инсулина прекращается полностью, полная деструкция b-клеток, абсолютная инсулинная недостаточность.

При дефиците инсулина снижается доставка глюкозы в клетки печени, жировой и мышечной ткани и нарастает гипергликемия. При снижении активности ряда ферментов аэробного и анаэробного гликолиза, цикла Кребса, уменьшается синтез АТФ и НАДФ-Н2. Чтобы компенсировать энергетическую недостаточность, увеличивается образование эндогенной глюкозы в печени. Контринсулярные гормоны (глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды) активируют гликолиз, глюконеогенез, протеолиз, липолиз. Это приводит к нарастанию гипергликемии, повышению содержания в крови аминокислот, холестерина, свободных жирных кислот и одновременно к увеличению энергетического дефицита. При уровне гликемии 9 ммоль/л появляется глюкозурия и развивается осмотический диурез. Недостаток инсулина и гиперглюкагонемия способствуют превращению жирных кислот в кетоны. Накопление кетонов, в свою очередь, способствует развитию метаболического ацидоза. Кетоны, выделяясь с мочой вместе с катионами, увеличивают потери воды и электролитов. Нарастающая дегидратация, ацидоз, гиперосмолярность и кислородная недостаточность провоцируют развитие диабетической комы.

Клиника. Клиника ИЗСД характеризуется триадой так называемых «больших» симптомов: жаждой, полиурией, снижением массы тела. Аппетит может быть повышенным, но снижается при развитии кетоацидоза. Дети жалуются на повышенную утомляемость, нарастающую слабость, снижение физической и умственной работоспособности. У детей младшего возраста появляется ночной и дневной энурез, моча бесцветная, оставляет на белье «крахмальные» пятна. Снижение иммунитета и дегидратация вызывают сухость кожи и слизистых оболочек, присоединение грибковых и гнойных поражений. Выражено истончение подкожно-жирового слоя, снижение тургора тканей. У девочек всегда проявляются симптомы вульвита (зуд вульвы).

Считают, что в 1/3 случаев первые клинические симптомы ИЗСД являются первыми признаками диабетического кетоацидоза. Причём от появления первых симптомов СД до развития кетоацидоза у детей школьного возраста проходит 2-4 недели, а у детей младшего возраста – от нескольких дней до нескольких часов.

Диабетический кетоацидоз развивается в 3 стадии:

Первая стадия (кетоз) характеризуется жалобами на слабость, головную боль, головокружение. На фоне эксикоза и накопления кетоновых тел отмечаются симптомы токсического глоссита, гастрита,

113

энтерита. Характерен диабетический румянец (рубеоз). В выдыхаемом воздухе запах прелых фруктов.

Вторая стадия – прекома. Появляется токсическое шумное дыхание (Куссмауля), что объясняется раздражением дыхательного центра избытком ионов водорода при нарастании дегидратации и декомпенсированного ацидоза.

Характерен абдоминальный синдром вследствие развития эрозивного гастроэнтерита. Появляются жалобы на боли в животе, многократная рвота, напряжение мышц передней брюшной стенки. Кожа пациента сухая, дряблая, бледная, отмечается акроцианоз. Определяются тахикардия, низкое АД, приглушение тонов. Сознание сопорозное.

Третья стадия – кома. Характеризуется отсутствием сознания, постепенным угнетением рефлексов, снижением диуреза вплоть до анурии, прекращением рвоты, нарастанием гемодинамических расстройств. Дыхание редкое шумное. Выражена гипотония мышц.

Значительно реже у детей клиническая манифестация СД может закончиться развитием некетотической гиперосмолярной комы (при дополнительных потерях жидкости, кроме полиурии, при кишечных инфекциях, ожогах, при назначении гиперосмолярных растворов). Клинически она проявляется выраженной гипергликемией (свыше 40 ммоль/л), отсутствием кетоза, дегидратацией при отсутствии ацидоза, отсутствием сознания. Осмолярность крови свыше 350 мосм/л.

Лактатацидоз. Развивается у детей с СД и гипоксемией при врождённых пороках сердца, тяжёлой анемии, пневмонии, у получавших бигуаниды! Характеризуется быстрым развитием ацидоза вследствие накопления лактата с симптомами псевдоперитонита, дыханием Куссмауля при минимальной дегидратации.

Диагностика ИЗСД в манифестную стадию или при развитии кетоацидоза не сложна. Она основывается на показателях стандартной пробы на толерантность к глюкозе (CGNU) (рекомендации Комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету, 1999).

1. Уровень глюкозы в плазме венозной крови:

•натощак – выше 7 ммоль/л,

•в течение дня – выше 11,1 ммоль/л,

•через 2 ч после еды – выше 11,1 ммоль/л. 2. Кетонурия.

3. Глюкозурия более 2%.

В диагностике доклинической стадии СД (нарушение толерант-

ности к глюкозе) используют стандартный глюкозотолерантный тест:

•определение глюкозы в капиллярной крови натощак,

•нагрузка глюкозой (1,75 г/кг массы тела, не более 75 г),

114

• определение уровня глюкозы в капиллярной крови через 2 ч после нагрузки глюкозой.

Критерии оценки стандартной пробы на толерантность к глюкозе (ВОЗ, 1985) приведены в таблице8.

Таблица 8 Оценка результатов классической стандартной пробы

на толерантность к глюкозе (СПТГ)

Лечение ИЗСД 1 типа. Основная задача терапии – достижение

иподдержание стойкой компенсации. Критерии компенсации:

•стойкая нормогликемия (натощак – не выше 5,5 ммоль/л, через 1 ч – не выше 8,9 ммоль/л),

•аглюкозурия,

•уровень гликолизированного гемоглобина (уровень 6-9% свидетельствует об адекватном метаболическом контроле, более 12% - о длительной декомпенсации СД),

•нормальное содержание холестерина, липидов,

•отсутствие осложнений,

•физиологическое, физическое и половое развитие.

Достижение компенсации СД возможно только при использовании комплекса мероприятий:

•диета,

•инсулинотерапия,

•обучение больного и самоконтроль,

•дозированные физические нагрузки,

•профилактика и лечение поздних осложнений.

Диета больного СД должна быть физиологической и сбалансированной по белкам, жирам и углеводам (стол №9). Оптимальной считается диета, содержащая 15% белков, 30% жиров и 55% углеводов. Режим распределения суточной калорийности включает в себя три основных приёма пищи (завтрак – 25%, обед – 25-30%, ужин – 20-25% суточной калорийности) и три дополнительных приёма пищи (второй завтрак – 10-15%, полдник – 5-10%, второй ужин – 5-10% суточной калорийности).

Особенности диеты:

• исключение легкоусвояемых углеводов (сахар, мёд, пшеничная мука, крахмал, виноград и др.) и замена их на углеводы, содержа-

115

щие больше клетчатки, замедляющей всасывание глюкозы (ржаная мука, гречневая, перловая, пшённая крупы, картофель, овощи и др.);

•фиксированное по времени и количеству распределение в течение суток в зависимости от получаемого инсулина;

•эквивалентная замена продуктов по углеводам в зависимости от индивидуальных потребностей. Подсчёт углеводов ведётся по так называемым хлебным единицам.

Одна хлебная единица (ХЕ) – это количество продукта, в котором содержится примерно 12 г углеводов. 12 г углеводов повышают уровень глюкозы в крови на 2,8 ммоль/л и требуют для усвоения 1-1,3 ЕД инсулина. Эквивалентная замена продуктов по углеводам представлена в справочниках. Так, 1 ХЕ равна примерно 25 г ржаного хлеба, или 60 г картофеля, или 100 г яблок, или 250 мл молока и т.д.

Ориентировочное суточное количество углеводов для детей 1-3

лет – 10 ХЕ, 4-6 лет – 12-13, а 7-10 лет – 15-16 ХЕ.

•уменьшение доли животных жиров в питании пациента осуществляется за счёт жиров растительного происхождения, так как жиры увеличивают риск сосудистых осложнений.

Инсулинотерапия. В настоящее время для лечения детей используются так называемые «человеческие» инсулины, воспроизводящие структуру инсулина человека (синтетические и биосинтетические). Инсулины подразделяются по длительности действия на препараты короткого действия, средней продолжительности, длительного и смешанного действия (миксты), представленные в таблице 2.

Инсулинотерапия проводится в сочетании препаратов короткого и пролонгированного действия, что имитирует физиологическую секрецию инсулина.

Лечение больного СД без кетоацидоза начинают с инсулина короткого действия в суточной дозе 0,5-0,7 ЕД/кг, разделённой на 4-5 инъекций за 30 мин до еды. 1 ЕД инсулина снижает гликемию на 2,2 ммоль/л.

Соотношение инсулинов короткого и длительного действия подбираются индивидуально. Начальная доза базального инсулина может составлять от 1/3 до 2/3 от суточной дозы инсулина и вводится

водной или двух инъекциях. Препараты короткого действия предназначены для коррекции посталиментарной гликемии. Инсулины короткого действия назначаются из расчёта 1,3 ЕД на 12 г съеденных углеводов (1 ХЕ).

Обученные подростки и взрослые, осуществляющие контроль гликемии и расчёт дозы инсулина самостоятельно, могут изменить

116

режим введения инсулина и питание в зависимости от обстоятельств и вести обычный образ жизни.

Таблица 9 Характеристика наиболее распространенных препаратов инсулина

Физические нагрузки, при условии достаточной дозы базального инсулина, способствуют снижению гликемии после еды, поэтому занятия физкультурой включаются в лечебные мероприятия при СД.

Под гипогликемией понимают снижение уровня глюкозы ниже

3ммоль/л. Это состояние развивается при:

•введении избыточной дозы инсулина;

•снижении поступления глюкозы в организм (нарушение диеты);

•повышенном расходе глюкозы (физические нагрузки). Клиника. Бледность кожи и слизистых, слабость, повышенное

потоотделение, чувство голода, судороги, может быть агрессивное или неадекватное поведение и др. Иногда потеря сознания может быть и без предвестников. Содержание сахара в крови резко снижено, в моче сахар отсутствует.

Лечение данного осложнения. Если ребёнок в сознании, его необходимо напоить сладким чаем или дать любой продукт, содержащий углеводы, примерно на 2 ХЕ. При тяжёлой гипогликемии с поте-

117

рей сознания в/м вводится глюкагон. При сохранении гипогликемии вводится 40% раствор глюкозы.

Прогноз. Полное излечение больного ИЗСД невозможно, но следует стремиться к достижению стойкой компенсации, что является возможным при осуществлении постоянного контроля течения СД, с коррекцией инсулинотерапии и диеты. При стойкой компенсации прогноз для жизни и работоспособности пациента благоприятный.

Разработка новых направлений в лечении СД связана с:

•улучшением методов введения инсулина (шприц-ручки, биостатор, дозатор инсулина);

•трансплантацией поджелудочной железы или островковых

клеток;

•попыткой иммунокоррегирующей терапии, дающей неплохие результаты у взрослых.

118

ДИАГОНОСТИКА ВРОЖДЕННЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Проблема диагностики и коррекции хромосомных и наследственных болезней остается актуальной для практической медицины во всем мире. Так, среди причин перинатальной и младенческой смертности врожденные пороки развития и хромосомные аномалии в течение ряда лет занимают 2-3-е место. Более 40% спонтанных абортов и около 7% мертворождений обусловлены хромосомными аберрациями, а среди причин перинатальной и неонатальной заболеваемости около 30% приходится на долю врожденных пороков развития и наследственных заболеваний. Показатель детской инвалидизации имеет постоянную тенденцию к росту и также в большинстве случаев обусловлен врожденной и наследственной патологией. Врожденные пороки развития и хромосомные аномалии являются наиболее часто встречающимися заболеваниями среди больных детей с умственной отсталостью, задержкой психического развития, значительными нарушениями в эндокринной и иммунной системах. Частота этих аномалий незначительно варьирует в разных странах, и при отсутствии пренатальной диагностики (ПД) составляет 4-5% среди всех новорожденных. Пожизненное содержание одного ребенка с болезнью Дауна в США оценивается приблизительно в 250 000 долларов. В России содержание таких детей и по качеству, и по материальному уровню отстает от западных стандартов, но, тем не менее, составляет не менее 50000 рублей в год на аналогичного пациента. Суммарные затраты на их содержание, особенно с учетом средней продолжительности жизни – около 30 лет, несопоставимы с затратами на предупреждение рождения таких детей.

119

Говоря о нарушениях развития плода, можно выделить различного рода повреждения. (Позвольте напомнить уже полученную информацию на предыдущих курсах).

Гаметопатии. Понятие «гаметопатии» охватывает все виды повреждений мужской и женской гаметы (яйцеклетки и сперматозоида), возникающие во время ово- и сперматогенеза до оплодотворения. Гаметопатии обусловлены, главным образом, мутациями. Термин «мутации» широко используется для обозначения любых стабильных врожденных генетических изменений, несмотря на то, связаны они или нет с определяемыми структурными нарушениями в хромосомах. В зависимости от того, в каких структурах наследственного аппарата гаметы произошла мутация, возможно развитие различных мутаций: генных, хромосомных или геномных.

Гаметы являются носителями генов, унаследованных ими не только от родителей, но и от всех отдаленных предков. Тяжелые повреждения гамет могут вести к их гибели, развитию бесплодия, спонтанных абортов и выкидышей. Гаметы с дефектом гена или генов могут стать источником наследственных пороков развития или заболеваний.

Хромосомные аберрации. Механизмы хромосомных аберраций различны и обусловлены следующими факторами:

Нерасхождение гомологичных хромосом происходит при первом мейотическом делении, в результате которого образуются гаметы. Таким образом, одна гамета получает пары хромосом, а вторая не получает ни одной. После второго мейотического деления образующиеся гаметы содержат 24 или 22 хромосомы. Такие гаметы назы-

ваются анэуплоидными (количество хромосом в них не равно 23, нормальному гаплоидному набору человека). При оплодотворении анеуплоидной гаметы нормальной образуется анэуплоидная зигота, имеющая или три одинаковые хромосомы (трисомия), или только од-

ну (моносомия). Трисомия или моносомия половых хромосом обычно совместима с жизнью, например, синдром Кляйнфельтера (ХХY), синдром Тернера (ХО). При аутосомной моносомии теряется огромное количество генетического материала, поэтому она обычно летальна. Некоторые аутосомальные трисомии (21, 13 и 18) совместимы с жизнью, но связаны с тяжелыми нарушениями.

Нерасхождение хромосом на ранних этапах развития зиготы приводит к развитию мозаицизма – присутствию в организме человека двух или более генетически различных клеточных популяций. Фенотипические проявления нарушений колеблются от нормы к классическим проявлениям хромосомных аберраций. Так, например, у человека с мозаичным кариотипом Тернера (45, Х/46, ХХ) проявления

120