Добавил:

Medprofi Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Предмет:

Патологическая физиология

Файл:

Атлас по патфизиологии Войнов В.А

..pdf

Скачиваний:

104

Добавлен:

08.11.2017

Размер:

27.56 Mб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 264 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Общая патофизиология клетки

Повреждение клетки — ЭТО генетически детерминированные или приобретенные ИЗМЕНЕНИЯ

метаболизма, физико-химических параметров, конформации макромолекул, структуры клетки, ведущие к нарушению ее жизнедеятельности.

Этиологические факторы

Физические	Химические
воздействия:	факторы:
• механические,	• производственные
• температурные,	вещества,
• лучевые,	• пестициды, гербициды;
• электрические,	• кислоты, щелочи;
• электромагнитные,	• лекарственные препара-
• осмотические...	ты…
	Клетки в поле
	разнообразных воздействий

Оценку таких изменений [их патогенетическое (–) и/или саногенети-

ческое (+) значение] для жизнедеятельности организма больного, в конечном итоге, осуществляет врач

в зависимости от конкретных обстоятельств развития болезни: эти-

ологических факторов, реактивности организма, а также — масштабности повреждений клеток, выпол-

няемой ими функции и т. д.

Делящаяся клетка весьма уязвима

Биологические

факторы:

•вирусы,

•бактерии,

•простейшие однокле-

точные,

•прионы,

•инфекционные экзо- и эндотоксины,

•биологически актив-

ные вещества организ-

ма человека.

Условные (в т.ч. психогенные) раздражители

Этиологические факторы могут реализовать свое патогенное влияние на клетку прямым путем или опосредован-

но: через нервную систему,

изменения кровоснабжения клетки, биологически активные вещества, отклонения рН среды и других физико-хими-

ческих параметров…

Первичные

(наследственные)

Специфические

(только при данных воздействиях)

Тотальноклеточные

Обратимые

(отек клетки, набуха- ние митохондрий...)

Виды повреждения клеток

Вторичные

(приобретенные)

Неспецифические

(при различных воздействиях)

Парциальные

(отдельных

структур)

Необратимые

(фрагментация, некроз, апоптоз)

Примеры

противоречивости интрацеллюлярных изменений, характеризующих повреждение клетки:

В условиях гипоксии переход на анаэробный гликолиз (энергодефицит), с одной стороны, приводит к снижению функциональной активности (–), а с другой — обуславливает возможность более продолжительного сохранения структурной целостности клетки (+);

В условиях патогенного воздействия ксенобиотиков активация процессов перекисного окисления липидов, с одной стороны, способствует их обезвреживанию

(+), а с другой — может вызывать повреждение собственных мембран (–);

Активация лизосомальных ферментов при воздействиях повреждающих факторов, с одной стороны, может способствовать их инактивации(+),ас другой—вызыватьау- токаталитические процессы (–); Набухание митохондрий, с одной стороны, приводит к увеличению теплообразования и активации ферментов (+), а с другой — к уменьшению образования макроэргов (–)…

Общетиповая реакция клетки на повреждающие воздействия

нс

по

рт

ный

-тра

ница

ро

(

)

гетичес

ер

ма

ро

)

(

«circulus vitiosus» в клеточной патологии

«Вся патология — есть патология клетки…» Р. Вирхов

иче ки

ит

ац

из

ия

)

(

й мех

ан

ны

жания

)

(

орный м

ех

ства и св

че

ные

ра

тв

ор

сс

)

(

Из

	т
не
ге
я
и
н
е
н

про г р

м м ы

Их — 6!!! общетиповых механизмов реагирования клеток на различные воздействия:

•Каждый из них в отдельности «противоречив» для жизнедеятельности клетки (т.е. одновременно может иметь патогенетическое и саногенетическое значение — при различных критериях оценки).

•Все они взаимосвязаны (формируют так наз. «circulus vitiosus» — порочный круг в клеточной патологии).

•Вхождение в порочный круг — это и есть общая неспецифическая реакция клетки на патогенные воздействия!!! (в отличие от 5 и 6 1, 2, 3 и 4 механизмы всегда патогенетически значимы).

•Попадание в порочный круг возможно через любой из 6 «входов».

•Патогенетическая терапия (на клеточном уровне!) самых разнообразных болезней заключается в прерывании общетипового порочного круга.

Основные механизмы повреждения клетки

Модель клеточной мембраны

гликолипиды полисахариды



						интегральный
периферические						интегральный
периферические						белок
белки				белковая		белок
белки			холестерин	белковая
			холестерин	глобула
				глобула

	молекулы фосфолипидов
			Механизмы прямого
			Механизмы прямого			Механизмы развития ионного
Механизмы активации			повреждения мембран:			дисбаланса:
Механизмы активации		1. Активация перекисного				дисбаланса:
аутокаталитических		1. Активация перекисного				• Нарушение проницаемости
аутокаталитических			окисления липидов;			• Нарушение проницаемости
процессов (дестабили-			окисления липидов;			мембран;
процессов (дестабили-		2. Активация эндогенных				мембран;
зации лизосом):			фосфолипаз;			• Развитие энергодефицита;
Проницаемость мем-			фосфолипаз;			• Нарушение метаболизма
Проницаемость мем-		3. Растяжение (осмотичес-				• Нарушение метаболизма
бран;			кое) мембран;			( распад гликогена,
Энергодефицит.			кое) мембран;			катаболизм белка,
Энергодефицит.		4. Адсорбция на мембра-				катаболизм белка,
		4. Адсорбция на мембра-				расстройства кислотно-
			нах поликатионов и ам-			расстройства кислотно-
			фифильных соединений.			основаниевого равновесия…)
Так выглядит поверхность клетки, «атакованной»						А так выглядит лунная поверхность
фактором роста (Ин-т цитологии АН РФ)					(Крымская астрофизическая обсерватория)

			Механизмы развития
	Механизмы нарушения		энергодефицита:
		рецепции:	Снижение транспорта О2	Механизмы
•	Синтез/разрушение ре-		и субстратов окисления через ци-	нарушения генома:
	цепторов		толемму	• Мутации;
• Изменения свойств рецеп-			Нарушение депонирования	• Внедрение
	торов (конформация, блок		субстратов окисления и их моби-	чужеродной
	лигандами, нарушения		лизации	генетической
	среды — ионный дисба-		Уменьшение процессов	информации;
	ланс,	рН)	окисления	• Эпигеномный
• Пострецепторные измене-			Разобщение процессов окисления	механизм
	ния (	внутриклеточная	Нарушение транспорта	( активность
	передача рецепторного		макроэргов	нормальных
	сигнала)		Снижение утилизации макроэргов	генов).

Перекисное (свободно-радикальное) окисление липидов

Пути использования	Оксидазный = О2 + 4ē				Н2О
кислорода:					Н2О
кислорода:
О2		АТФ		АТФ	АТФ
О2 О2			Активные формы кислорода
			Активные формы кислорода
Оксигеназный = О2 + 1ē; О2 + 2ē; О2 + 3ē
Антиоксидантная	Оксидантная
система	система			Источники электронов:

			+1ē
			+1ē	гидрохиноны, тиолы, флавины,
Акцепторы электронов				гидрохиноны, тиолы, флавины,
Акцепторы электронов				катехоламины, ксантин…
(витамин К, токоферол)	Ō2	Ферменты образования активных форм О2:
Акцепторы Ō2 (метионин)		Ферменты образования активных форм О2:
Акцепторы Ō2 (метионин)			НАДФ-оксидазы, ксантиноксидаза, Р450,
супероксидный анион радикал				альдегидоксидаза…
супероксидный анион радикал
Супероксиддисмутаза —	+ 2ē
ингибитор Ō2				Факторы-активаторы ПОЛ:
Каталаза, пероксидаза —	Н2О2			• гипоксия (ишемия);
Каталаза, пероксидаза —	Н2О2			• ионизирующая радиация;
инактиваторы Н2О2	перекись водорода			• стресс;
Эндогенные ловушки ОН–	+ 2ē			• авитаминоз Е;
Эндогенные ловушки ОН–	+ 2ē			• гипервитаминоз Д;
(алифатические спирты,				• гипервитаминоз Д;
(алифатические спирты,				• гипербарическая оксигенация.
токоферол, стероидные гормоны,				• гипербарическая оксигенация.
токоферол, стероидные гормоны,
витамин С)	ОН–

гидроксильный

радикал

HОО

образование гидроперекисей фосфолипидов — начальный этап процесса ПОЛ

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) — это разветвленная цепная реакция, идущая с участием активных форм

кислорода (свободных радикалов):

•участвует в обновлении клеточных мембран (регуляции липидного состава мембран);

•влияет на активность мембрано-

связанных ферментов;

•участвует в синтезе простагландинов,

лейкотриенов;

•участвует в процессах эндоцитоза,

фагоцитоза…

ПОЛ играет существенную роль в патогенезе опухолей, атеросклероза, ишемических повреждений сердца, мозга, почек,

в развитии стресса — «свободно-радикальные болезни»

«Порочные круги» в клеточной патологии

Гипоксия,			Вход Н+ в МХ
Гипоксия,	Набухание		Вход К+ в МХ
ишемия…	Набухание		Вход К+ в МХ
	митохондрий (МХ)			Катионная проницаемость
	Разобщение
	биоокисления		«Сirculus	Разрушение липидного
Вхождение	Синтез	АТФ		Разрушение липидного
				бислоя мембран
			vitiosus»	бислоя мембран
в порочный			vitiosus»	митохондрий
круг				митохондрий
круг	Выключение			Активация
	ионных			Активация
	ионных			фосфолипаз
	насосов			фосфолипаз
	насосов
		Внутриклеточная [Са++]
	(просачивание Са++ из внеклеточной среды,
Мицеллы детергентов		Депонирование Са++ в ЭПР)
Мицеллы детергентов				Кинк = дефект бислоя
(жирные и желчные кислоты,				Кинк = дефект бислоя
билирубин…)	Белок в мембранном бислое			низкомолекулярные
	Белок в мембранном бислое			вещества

Комплекс белка

с детергентом, удаленным из мембраны

Поликатионные белки (гистоны...), Са++ и др.

каналоформеры

Кластер =

ионный канал

Механизмы повышения

проницаемости мембран

Разрушение липидного бислоя лизосом

Высвобождение
фосфолипаз
	«Сirculus	Высвобождение
	«Сirculus	жирных кислот,
	vitiosus»	жирных кислот,
Дестабилизация лизосом	vitiosus»	лизофосфатидов
Дестабилизация лизосом		лизофосфатидов
	Активация ПОЛ

Внутриклеточные эффекты кальция

Са++ — маркер тяжести

повреждения клетки

(чем больше содержание

Стресс

кальция в клетке, тем тяжелее

ее повреждение)

Опосредованное

патогенное воздействие

на клетку

Гормоны, медиаторы

Са++

b-адрено-

Са++-мобилизи-

b-адрено-

рецептор

рующий рецеп- Фосфолипиды

рецептор

тор

АЦ

Фосфолипаза С

Аденилат-

фосфатидилинозитол

циклаза (АЦ)

АТФ

инозитол-

фосфатидилхолин

диацил-

трифосфат

глицерол

цАМФ

арахидоновая кислота

цАМФ-зависимая

ЭПР

протеинкиназа

(Са++)

простагландины

фосфолипаза А2

цито-

ограничение актива-

протекторное

липазы

Са++

ции адренергической

(мембрано-

системы ( высвобож-

стабилизи-

дение медиатора из

рующее)

терминалей)

действие

Стимулирует аутокаталитические процессы (активность фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз и др. ферментов)

Активирует процесс перекисного окисления липидов (образование эндоперекисей простагландинов)

Увеличивает проницаемость мембран для ионов Nа+, К+, Н+

Уменьшает образование макроэргов (разобщает процессы биоокисления)

Активирует процесс сокращения и задерживает процесс расслабления сократительных белков

Воздействует на активность мембраносвязанных белков

Синтез и эффекты оксида азота (NO)

Активация эндотелиальной, нейрональной, макрофагальной NO-синтазы

Ишемия, гипоксия головного мозга,

«NO — фактор

стресс и т.д

Увеличение синтеза возбуждающих

патогенеза!»

аминокислот (глутамат, аспартат,

L-гомоцистеинат и др.)

Нитраты/нитриты

образования

Активация

(пищевые продукты,

питьевая вода…),

NMDA-рецепторов

медикаменты

(подкласс глутаматных рецепторов)

(нитроглицерин …)

путь

Раскрытие NMDA-зависимых

+е–

Ca++/Na+ каналов

NO3 (нитратный ион)

зный

Синтазный

Увеличение поступления Са++

NO2–

нитроредукта

в нейроны

ния

Активация Са++-кальмодулин

+е–

образова

зависимой NО-синтазы

(нейрональной)

L-аргинин

+ супероксидный анион

радикал

Пероксинитрит (ОNОО–)

Базовые (физиологические) эффекты

супероксиддисмутаза

[при конститутивной NO-синтазы]:

• расслабление гладких мышц сосудов сердца и др.

Нитротирозин

органов и тканей (вазодилатация);

• активация растворимой гуанилатциклазы тромбоци-

тов ( адгезии/агрегации тромбоцитов);

• активация синтеза «белков теплового шока» HSP-

Патогенные эффекты

70 (цитопротекторное действие);

[при индуцибельной NO-син-

• ингибирование клеточной пролиферации в стенке

тазы ]:

сосудов (антисклеротическое действие);

•

окисление белков, липи-

• влияние на пластические процессы, синтез и сек-

дов;

рецию нейромедиаторов в нейронах;

• инактивация ферментов

• цГМФ выход Са++ (из нейрона)

(в т.ч. митохондриальных);

YES

«NO — фактор

•

проницаемость мембран

(набухание нейронов);

саногенеза!»

• повреждение ДНК (апоптоз,

Дефицит

опухолевая трансформация

клетки).

YES

#Артериальная гипертензия (системная)

#Легочная гипертензия (прекапиллярная)

#Диабетическая ангиопатия…

Апоптоз

Апоптоз — генетически программируемая энергозависимая форма гибели клеток.

Избыточность/недостаточность апоптоза рассматривается как важный патогенетичес-

кий фактор развития самых разнообразных болезней: аутоиммунных форм патологии

(тиреоидит Хашимото, сахарный диабет), опухолей, инфекционных болезней (вирусный гепатит…), СПИДа, нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера и Паркинсона, боковой амиотрофический склероз), инфаркта миокарда…

I стадия

Инициация апоптоза

вне- и внутриклеточными сигналами

II стадия

Включение генетической программы апоптоза

Сигналы — инициаторы апоптоза

•Дефицит факторов роста (цитокины, гормоны)

•Возбуждение FAS-рецепторов белками семейства ФНО (фактор некроза опухолей)

•Повреждение ДНК (ионизирующая радиация, вирусы, активные формы кислорода)

•Нарушения метаболизма (цитохром С, АТФ поврежденной клетки) …

Экспрессия генов — индукторов апоптоза:

Репрессия генов —

Bad, Bcl-xS, Bax,

ингибиторов апоптоза:

c-jun, Apaf-1, P53

Bcl-2, Bcl-XL, Bc12…

III cтадия

G-белок фосфолипазаС диацилглицерол/инозитол-

Реализация

трифосфат

вхождение Са++ в клетку

генетической

программы

Активация аспартатспецифи-

Активация

апоптоза

ческих цистеиновых протеаз —

эндонуклеаз

(«caspases»)

фрагментация ДНК,

деградация пуринов

деструкция

разрушение ядерных

фагоцитоз

белков цитоскелета

белков (структурных и ре-

апоптозных тел

гуляторных )

без повреждения

Флюоресцентная микроскопия:

тканей

Апоптозные тела

(фрагментация

Нормальные

ядер гепатоцитов

ядра

и конденсация

гепатоцитов

хроматина)

Признаки

апоптоза

Нормальная ДНК

Фрагментация ДНК при апоптозе — «ДНК-лестница», выявляемая с помощью электрофореза

Перекисное (свободно-радикальное) окисление липидов

Пути использования

Оксидазный = О2 + 4ē

Н2О

кислорода:

О2

АТФ

О2 О2

Активные формы кислорода

Оксигеназный = О2 + 1ē; О2 + 2ē; О2 + 3ē

Антиоксидантная

Оксидантная

система

+1ē

Источники электронов:

Акцепторы электронов

гидрохиноны, тиолы, флавины,

катехоламины, ксантин…

(витамин К, токоферол)

Ō2

Ферменты образования активных форм О2:

Акцепторы Ō2 (метионин)

НАДФ-оксидазы, ксантиноксидаза, Р450,

супероксидный анион радикал

альдегидоксидаза…

Супероксиддисмутаза —

+ 2ē

ингибитор Ō2

Факторы-активаторы ПОЛ:

Каталаза, пероксидаза —

Н2О2

• гипоксия (ишемия);

• ионизирующая радиация;

инактиваторы Н2О2

перекись водорода

• стресс;

Эндогенные ловушки ОН–

+ 3ē

• авитаминоз Е;

• гипервитаминоз Д;

(алифатические спирты,

• гипербарическая оксигенация.

токоферол, стероидные гормоны,

витамин С)

ОН–

гидроксильный

радикал

HОО

образование гидроперекисей фосфолипидов — начальный этап процесса ПОЛ

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) — это разветвленная цепная реакция, идущая с участием активных форм

кислорода (свободных радикалов):

•участвует в обновлении клеточных мембран (регуляции липидного состава мембран);

•влияет на активность мембрано-

связанных ферментов;

•участвует в синтезе простагландинов,

лейкотриенов;

•участвует в процессах эндоцитоза,

фагоцитоза…

в развитии стресса — «свободно-радикальные болезни»

Эмбриональная стволовая клетка (общие сведения)

ЭМБРИОНАЛЬНУЮ СТВОЛОВУЮ КЛЕТКУ (ЭСК) впервые выделил из внутриклеточной массы четырехдневного человеческого эмбриона Джеймс Томпсон.

(Университет штата Висконсин, США; 1998)

Наряду с открытием двойной спирали ДНК и расшифровкой генотипа человека открытие ЭСК вошло в числотрехглавныхсобытийбиологииХХвека.Применение ЭСК в медицине позволит, по мнению специалистов,

«Адам и Ева» справиться со многими «проблемными» заболеваниями человечества, включая рак, сахарный диабет, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, инсульт, травматические разрывы спинного мозга, острые лейкозы, аутоиммунное бесплодие, инфаркт миокарда и др.

Оплодотворенная

Этапы развития ЭСК

яйцеклетка

На самом первом этапе ЭСК

В странах, где искусственное прерыва-

характеризуется тотальной

ние беременности не запрещено, ЭСК

полипотентностью (тотипотентностью):

получают

из абортивного материала.

из двух таких клеток может развиться

В других странах для этого используют

весь организм человека.

эмбрионы, выращенные in vitro (впер-

Выделяют также этапы

мульти-,

вые искусственно выращенные ЭСК по-

лучил Рональд Мак-Кей, Национальный

плюри- и полипотентности. На пос-

институт неврологических расстройств,

леднем из них ЭСК может диффе-

штат Мериленд, США).

ренцироваться в различные органы

и ткани. Мульти- и плюрипотентные

Где-то в этой клеточной массе нахо-

клетки используют для выращива-

дятся

ЭСК-клетки, наделенные «бес-

ния специализированных клеток (но

смертием», которое можно

выявить

не органов!). ЭСК обладают неогра-

при

их

культивировании

in vitro.

ниченным потенциалом пролифера-

В настоящее время удача выделения

ции и способностью встраиваться в

таких клеток не превышает 5%.

любые ткани, имеющие т. н. «стволо-

вые» пространства.

ЭСК

Это провизорные клетки

(своеобразные кассеты

с генетической програм-

На этом этапе

ЭСК — это «слепые,

мой) — облигатный этап

экспрессируются

глухие, немые, не

развития ЭСК.

судьбоносные для ЭСК

имеющие своего лица»

(genes homeotiques):

клетки

Нох А,В,С и D

	йр
е
Н

он

Группе Мак-Кея впервые с помощью ЭСК

удалось вылечить болезнь Паркинсона в эксперименте на мышах. Выращенные

нейроны синтезировали большое количество дофамина, дефицит которого приводит к развитию данной болезни.

Внесение этих нейронов в мозг больных мышей привело к восстановлению их двигательной активности.

				р
			о
		в
	т
е
в
о

ные

летк и

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 264 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете Патологическая физиология

#
08.11.201795 Mб23S_Zilbernagl_-_Naglyadnaya_Fiziologia.pdf
#
08.11.2017530 Кб25Анемии.pdf
#
08.11.201727.56 Mб104Атлас по патфизиологии Войнов В.А..pdf
#
08.11.2017119.3 Кб15Вопросы компьютерных тестов по Пат физиологии на занятии № 25 к Колло.doc
#
08.11.2017247.95 Кб17Вопросы компьютерных тестов по Пат.физиологии на занятии № 25 к Колло.pdf
#
08.11.2017130.05 Кб31Вопросы компьютерных тестов по Патологической физиологии на занятии № 25 к Колло.doc
#
08.11.2017200.19 Кб17Вопросы компьютерных тестов по Патологической физиологии на занятии № 25 к Коллоквиуму № 3.doc
#
08.11.2017478.37 Кб15Гемобластозы.pdf