Гипоинсулинизм (снижение эффектов инсулина)
Разрушенные
β-КЛЕТКИ
(инсулинозависимый сахарный диабет)
Экспериментальный диабет вызван дитизоном, который блокирует
Zn в панкреатических островках и вызывает их
повреждение
ДЕФИЦИТ ИНСУЛИНА
УМЕНЬШЕНИЕ УТИЛИЗАЦИИ ГЛЮКОЗЫ
ЖИРОВАЯ
ТКАНЬ
УВЕЛИЧЕНИЕ
ЛИПОЛИЗА
УВЕЛИЧЕНИЕ
КАТАБОЛИЗМА
БЕЛКА
Цитохимическая люминесцентная реакция с селективным реагентом на Zn
Интактные β-КЛЕТКИ островка Лангерганса
ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
ПЕЧЕНЬ
≠ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ
≠ КЕТОГЕНЕЗ
КЕТОАЦИДОЗ
ПОЛИФАГИЯ
ГЛЮКОЗУРИЯ КЕТОНУРИЯ КЕТОАЦИДОТИЧЕСКАЯ
КОМА
ПОЛИУРИЯ
ПОЛИДИПСИЯ |
|
ОБЕЗВОЖИВАНИЕ |
|
ОРГАНИЗМА |
|
|
Абсолютная («панкреатическая») инсулиновая недостаточность (причины и механизмы развития)
1. Дефицит субстратов |
|
2. Дефицит стимулов биосинтеза инсулина |
(аминокислот) для |
|
(аминокислот — аргинина, лейцина; жирных кислот, |
синтеза инсулина |
|
гормонов — СТГ, Т3, Т4, глюкагона, АКТГ; глюкозы |
|
|
|
b-клетка островкового аппарата
поджелудочной железы |
ГЛЮТы |
1 |
|
|
|
3 |
|
|
|
|
глюкозо-6-фосфат |
|
|
|
|
|
+ |
4 |
|
5 |
гексокиназа-IV |
|
|
|
|
экспрессия |
|
|
|
|
гена |
|
|
|
|
инсулина |
|
|
|
|
Синтез препроинсулина |
|
6 |
на полирибосомах |
|
|
связанных с ЭПР |
|
|
|
|
Образование |
|
|
|
|
проинсулина в аппарате |
|
|
Гольджи и секреторных |
|
7 |
гранулах |
|
|
|
Конверсия проинсулина |
|
|
в инсулин и его |
|
|
|
|
депонирование |
|
|
|
|
+ |
|
|
|
8 |
|
|
|
|
Zn |
|
|
|
|
Освобождение инсулина |
|
|
глюкоза, |
|
|
|
|
Са2+, цАМФ |
|
|
|
|
+ |
|
9 |
|
|
|
|
|
|
3. Дефицит трансмембранных «транспортеров» (рецепторов)
глюкозы — ГЛЮТ-2, ГЛЮТ-1
2
ГЛЮКОЗА
4.Дефицит гексокиназы IV
5.Мутации генов инсулина
(проинсулина)
6.Уменьшение синтеза проинсулина
7.Уменьшение образования инсулина из проинсулина
8.Нарушение депонирования инсулина в секреторных гранулах
9.Снижение освобождения инсулина из секреторных гранул
(процесс экзоцитоза)
10.Уменьшение количества b-клеток
Снижение содержания инсулина в крови
Относительная инсулиновая недостаточность. Феномен инсулинорезистентности
ИНСУЛИН
Рецептор инсулина (РИ) = тирозиновая протеинкиназа
a-субъединицы
b-субъединицы
Аутофосфорилирование b-субъединиц РИ
Фосфорилирование белков: РИ-С1, РИ-С2, Shc, аннексина II
Активация фосфатидил- инозитол-3-киназы
Активация
протеинкиназ
Изменения
Изменения активности
активности ферментов генов
Транслокация ГЛЮТ-4 из цитозольных
везикул
Инсулинорезистентность — «ареактивность» клетокмишеней к инсулину (причины и механизмы развития)
А.Дефицит РИ:
1.повышенное использование РИ
2.недостаточный синтез РИ
вследствие:
• генетических дефектов
• ингибирующего действия ФНО-a
3.«расхождение» РИ по поверхности гипертрофированных клеток (напри-
мер адипоцитов)
Б.
Афинность РИ к инсулину:
1.конформационные генетически детерминированные
дефекты РИ
2.блокирование РИ антителами
В.Пострецепторные механизмы:
1.дефицит цитоплазматических
белков-субстратов РИ
2.нарушения протеинкиназного каскада
3.нарушения синтеза и транслокации ГЛЮТ-4
ГЛЮКОЗА |
Гидрофильные каналы увеличивают |
|
внутриклеточное поступление |
|
глюкозы в 30–40 раз |
Микро- и макроангиопатии при сахарном диабете
Примерно 20%
всех больных с недостаточностью
кровообращения — это больные сахарным
диабетом
Высокий риск развития сосудистых осложнений
(микро-и макроангиопатий) при сахарном диабете II типа явился основанием для Американской
Кардиологической Ассоциации причислить диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям
Микроангиопатии
(поражения микрососудов различных органов и тканей: почек, сетчатки, нервной ткани и др.)
диабетическая ангионефропатия |
|
диабетическая ретинопатия |
Глазное дно больной |
диабетическая нейропатия |
сахарным диабетом |
Механизмы развития микроангиопатий: |
II типа |
•отложение в сосудистой стенке многоатомных сахароспиртов — сорбита, маннита и др. (активация альдозоредуктазы)
•гликозилирование сосудистой стенки
•инфильтрация сосудистой стенки белками острой фазы
•снижение образования эндотелиального релаксирующего фактора — оксида азота
•снижение активности Na+/K+ и Са2+ — зависимых АТФ-аз (ионный дисбаланс)
стойкая вазоконстрикция
•снижение анионного заряда эндотелиальных клеток, способствующее адгезии тромбоцитов
•уменьшение соотношения простациклины/тромбоксаны
микротромбозы
|
Относительный риск развития осложнений сохарного диабета зависимости от содержания HbA1c в крови |
|
|
в |
|
|
|
|
Экспресс – определение |
|
Макроангиопатии |
|
гликилированного |
|
(атеросклеротическое поражение |
|
гемоглобина (метод |
|
сосудов головного мозга,сердца, |
ионнообменной |
|
почек, нижних конечностей…) |
хроматографии) |
|
|
|
|
|
• инсульты |
диабетическая |
|
• инфаркты |
стопа |
• «диабетическая стопа»
Механизмы развития макроангиопатий:
1.Отложение холестерина в сосудистой стенке вследствие :
•гиперхолестеринемии;
•уменьшения в крови фосфолипидов ;
•повышения в крови липопротеидов низкой плотности;
•снижения липолитической активности сосудистой стенки;
•уменьшения липокаина в крови…
2.Активация тромбообразования.
3.Пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стен-
Диабетические коматозные состояния
Прибор для определения уровня глюкозы в крови
|
|
|
|
Виды |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гиперосмолярная |
Кето-ацидотическая |
Лактат- |
|
|
|
ацидотическая |
|
|
|
|
|
|
патогенетические |
факторы |
Гиперосмия |
Гипер- |
Гипер- |
|
(резко выраженная!) |
кетонемия |
лактацидемия |
|
|
|
|
|
|
• Дегидратация |
• Кетоацидоз |
• Лактатацидоз |
|
|
|
головного мозга |
• Дегидратация |
• Ионный дисбаланс |
|
|
|
• Ионный дисбаланс |
головного мозга |
• Гипергликемия |
|
|
|
• Нарушения мозгового |
• Ионный дисбаланс |
(незначительная) |
|
|
|
кровообращения |
• Энергодефицит |
• Энергодефицит |
|
|
|
• Энергодефицит |
|
головного мозга |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сухость кожи |
Запах ацетона |
Двигательное |
|
проявления |
и слизистых оболочек |
в выдыхаемом воздухе |
возбуждение |
|
Мышечная гипертония |
Сухость кожи |
Диспептические |
|
|
|
|
|
|
Судороги |
и слизистых оболочек |
явления (тошнота, |
|
|
|
Арефлексия |
Мышечная гипотония |
рвота) |
|
|
|
Артериальная |
Гипорефлексия |
Артериальная |
|
характерные |
гипотензия |
Артериальная |
гипотензия |
|
Тахипноэ |
гипотензия |
(м.б. коллапс) |
|
|
|
|
|
|
Миоз |
Дыхание Куссмауля |
Брадикардия |
|
|
|
Гипотония глазных яблок |
Миоз |
Дыхание Куссмауля |
|
|
|
|
Гипотония глазных |
|
|
|
|
|
яблок |
|
|
|
|
|
|
|
Инсулиновая шприц-ручка
Жировой обмен и его расстройства
Типовые нарушения липидного обмена
|
|
|
|
|
По этиологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вторичные: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Первичные: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I. Алиментарные (при перееда- |
• Моногенные (напр., дефицит |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нии, субстратном голодании, |
липопротеинлипазы, рецепторов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
авитаминозах А, В) |
к липопротеинам) |
Алиментарный |
|
|
|
|
II. Эндогенные |
•Полигенные(примультифактори- |
|
|
|
|
• Нарушения переваривания и |
жир |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
всасывания липидов (при ахо- |
альныхболезнях—сахарномдиабе- (ª70 г/cутки) |
|
|
|
|
те,алкоголизме…) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
лии, панкреатической ахилии, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
синдроме мальабсорбции) |
|
|
|
|
Гепатоцит |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
• Увеличение перемещения |
• Ферментативное превращение |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
жира из депо в печень — |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
«транспортная форма» (при го- |
глицерина в a-глицерофосфат; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
лодании, гиперкортицизме, ги- |
• Жирные кислоты (НЭЖК) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
пертиреозе, сахарном диабете) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ацетил-КоА |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
• Задержка липидов в крови — |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
«ретенционная форма» (при де- |
|
Синтез |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фиците инсулина, холемии |
|
триглицеридов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
блок липопротеинлипазы) |
|
и фосфатидов b-окисление |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Образование ЛПОНП, ЛПНП |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Жировая ткань (адипоцит) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Желчные |
|
|
|
|
|
кислоты |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кислоты |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Поджелудочная |
|
|
Жирные |
|
Жирные кислоты |
Ресинтез |
PORTA |
|
|
|
|
железа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
триглицеридов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Липаза |
|
|
|
|
|
|
|
|
a-глицерофосфат |
(депо жира) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
V. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
из глюкозы |
|
|
|
Эмульгирование |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Липопротеинлипаза |
|
и ферментативное |
|
|
|
|
|
|
|
|
Жирные |
|
ХМ |
Кровеносный |
расщепление жиров |
|
|
|
|
|
|
|
|
кислоты. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
капилляр |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Глицерин |
|
|
|
|
в жировой ткани |
|
|
|
|
Глицерин Жирные кислоты |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Кишечный |
|
|
|
|
Гиперлипидемия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Жирные кислоты |
|
|
|
эпителий |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
алиментарная |
Водорастворимые мицеллы |
+ |
Жирные кислоты |
Хиломикроны(ХМ) |
|
• Нормализация- |
+ |
+ |
|
|
Моноглицериды |
+ |
|
|
ХМ в крови: |
|
+ |
Триглицериды |
|
|
• Появление через |
|
Фосфатиды |
+ |
|
|
2 ч после приема |
|
желчи |
Фосфатиды |
|
|
пищи; |
|
+ |
+ |
|
|
• Максимум –через |
|
Соли желчных кислот |
Холестерин |
|
|
4–6 ч. |
|
Холестерин желчи |
Белок |
|
|
через 10–12 ч |
|
|
|
|
|
|
|
лимфа |
По критерию содержания липопротеинов в крови:
•Гиперлипидемии ( общее содержания липидов
вплазме крови более 8 г/л).
•Гиполипидемии ( общее содержания липидов
вплазме крови ниже 0,4 г/л).
•Дислипопротеидемии (значительные изменения соотношения между отдельными классами липо-протеинов или появление их аномальных форм).
По характеру расстройств:
•Ожирение (избыточное накопление липидов в жировой ткани, приводящее к увеличению массы тела).
•Липидозы — избыточное накопление липидов в различных клетках (кроме адипоцитов).
Синтез, структура и роль липопротеидов
Экзогенные жиры
Хиломикроны
Эндотелий
кровеносного
капилляра
ТГ
Триглицериды — эфиры трехатомного
спирта глицерина и высших жирных кислот. По своей энергетической ценности вдвое превосходят глюкозу и
другие моносахариды.
Липопротеинлипаза
|
|
|
|
Ремнанты |
|
|
|
|
СИНТЕЗ |
|
ЛППП |
|
|
ЛПОНП ЛПНП |
|
|
|
Хиломикроновые |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ремнанты |
|
синтез |
|
|
|
(остаточные частицы) |
|
ЛПНП |
|
|
|
|
|
|
|
Синтез |
|
ЛПВП3 |
|
|
|
|
ХС |
кортикостероидов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Желчь |
|
ХС |
|
|
|
|
ХС |
|
Синтез |
|
|
|
|
|
|
|
ЛПВП 2 |
ХС |
|
вит. Д3 |
|
|
Излишки |
|
|
|
ТГ |
|
ХС |
|
|
|
|
холесте- |
|
|
ХС |
|
|
|
|
|
|
рина |
ХС |
|
|
|
Жировое депо |
|
|
ХС |
|
|
|
Атеросклеротические |
|
|
|
|
|
|
бляшки |
Модифицированные |
Синтез эстрогенов |
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛПНП |
и андрогенов |
|
|
|
Классы липопротеидов |
|
|
|
Хиломикроны |
ЛПОНП |
ЛПНП |
ЛПВП |
|
|
Фосфолипиды |
|
|
|
|
|
|
Аполипопротеиды |
Триглицериды (ТГ) |
|
|
В |
|
|
Холестерин (ХС) |
|
Е |
Е |
|
|
|
ТГ |
ТГ |
|
|
|
|
ТГ |
|
С |
|
|
|
|
|
ХС |
|
ХС |
ХС |
|
ХС |
А |
|
С |
В С |
В В |
|
А Е |
|
|
|
