Атлас по патфизиологии Войнов В.А

Скринирование как метод выявления наследственных форм патологии

Скринирование (от англ. screen — решето) — метод массового обследования («просеивания») населения

спомощью простых диагностических (как правило, биохимических) тестов

сцелью выявления наследственных расстройств метаболизма.

Некоторые наследственные нарушения обмена веществ,

манифестирующиеся:

Частота генных болезней:

высокая — 1 на 10000 человек средняя — 1 на 10000–40000 человек низкая — 1 на > 40000 человек

Выявленные болезни

Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера) —

рецессивная, сцепленная с Х-хромосомой форма патологии,

воснове которой — ферментативный дефицит расщепления

гликозаминогликанов /ГлАмГ/ (нерасщепленные ГлАмГ накапливаются в различных органах и тканях). Диагноз

основан на идентификации выделяющихся с мочой ГлАмГ. Основные проявления: черепно-мозговые аномалии, деформация позвоночника и грудной клетки, умственная

отсталость, гепатоспленомегалия, поражения сердца, отставание в росте, помутнение хрусталика.

23

Дерматоглифический метод

Дерматоглифика (от греч. derma — кожа, glypho — гравирую, вырезаю) — изучение деталей рельефа кожи ладоней и стоп.

Метод применяется для диагностики хромосомных и ряда моногенных заболеваний.

Анализу подвергаются:

1.Анатомические особенности дермы (состояние потовых пор и эпидермальных гребешков);

2.Сгибательные складки пальцев, ладоней и стоп;

3.Собственно дерматоглифические признаки, т. е. узоры дермы (дуги, петли, завитки).

Самый первый отпечаток

пальца вместо подписи — первый шаг метода

Складки

E F G

Наличие 5 и более дуг — диагностический признак синдрома ХХУ, триплоидии Х, трисомии 18, псевдогипопаратиреоидизма, ломкой Х-хро- мосомы и др.

5 дуг Дуги (Arches) 3 дуги

Диссоциация эпидермальных гребешков (гребешки прерываются в виде коротких, деформированных сегментов, хаотично образующих узорные поля, вместо плавного хода более или менее паралелльных линий нормальных узоров).

Встречается при альбинизме, семейной амавротической идиотии, хромосомных болезнях — трисомии 13, 18, 21 и т.д.

24

Цитогенетический и молекулярноцитогенетический методы

1. Исследование кариотипа

(т. е. количества и структуры хромосом)

p p

Хромосомный набор здоровой женщины

(Денверская q q классификация)

рестрикционные эндонуклеазы

ДНК

ДНК

ДНК-полимеразы

Блоты

Праймеры —

(искусственно синтезированные участки ДНК) — «зонды» для выявления последовательностей ДНК, характерных

для диагностируемых форм патологии

Амплификация копий ДНК

25

Генетические «портреты»

Электрофоретическое разделение фрагментов ДНК и их исследование методом гибридизации с «зондами»

Генные «портреты»:

сердца,

печени,

желудка,

щитовидной

железы одного и того же (все «портреты» совершенно одинаковы!)

человека.

(Медико-генетический научный центр РАМН, М.)

26

Хромосомные болезни (общие сведения)

Хромосомные аномалии наблюдаются примерно в 1% случаев на 180 живорожденных. Они возникают как в аутосомах, так и в гоносомах.

2.Далее указывается состав половых хромосом — ХХ, XY, XXY.

3.Добавочная аутосома — «+» (например, 47, ХХ, 21+ — трисомия по 21 паре). Утрата целой аутосомы — «–» (например, 45, ХХ, 21– — моносомия по 21 паре).

4.Короткое плечо хромосомы — «p» (например, 46, ХХ, 5р — делеция короткого плеча хромосомы 5), длинное плечо хромосомы — «q».

5.Районы и сегменты плеча нумеруются арабскими цифрами от центромеры к теломере (например, символ 1р22 — это второй сегмент в районе 2 короткого плеча аутосомы 1.

6.Транслокация — «t» с расшифровкой в скобках /например, 45, ХХ, t(14, 21) — транслокация с 14 на 21/.

Аутосомные хромосомные болезни (примеры):

..1q4 Monosomy: микроцефалия, брахицефалия, умственная отсталость, гипоспадия, крипторхизм, эпикант, пороки сердца;

..4p Monosomy (синдром Вольфа): низкий вес при рождении (<2000 г), микроцефалия, долихоцефалия, короткие руки, гипоспадия, крипторхизм, задержка психомоторного развития, тетрада Фалло и др. пороки сердца;

..5р: брахидактилия, синдактилия, дисплазия тимуса, сложные пороки сердца;

..10q2 Trisomy: тяжелое отставание в умственном и физическом развитии, аномалии почек, пороки сердца;

..12q: расщепление губы и неба, дефект межжелудочковой перегородки.

Хромосомные болезни, сцепленные с полом:

Синдром Шерешевского–Тернера 45, Х; Cиндром Клайнфельтера 47, ХХY; Синдром трисомии Х; 49, ХХХХY; 49, ХХХХХ; ХYY и др.

Синдромы орофациальных расщелин

27

Хромосомные болезни, сцепленные с Х-хромосомой

Синдром трисомии-Х

Кариотип ХХХ

встречается с частотой ª 1–1,4 на 1000

2 тельца Барра

в ядре эпителия слизистой рта

(буккальная проба)

Основные проявления:

•недоразвитие яичников;

•гипоплазия матки;

•вторичная аменорея;

•бесплодие;

•преждевременный климакс;

•снижение интеллекта;

•наклонность к шизофрении.

Генетическая особенность синдрома Клайнфельтера: разнообразие цитогенетических варинтов и их сочетаний (мозаицизм). Возможные кариотипы:

47, ХХУ; 48, ХХХУ; 49, ХХХХУ;47, ХУУ; 48, ХУУУ; 49, ХХУУ; 49, ХХХУУ.

Наиболее частый вариант — 47, ХХУ: (2–2,5 случая на 1000 новорожденных мальчиков)

Основные проявления: высокий рост, непропорционально длинные конечности, habitus женского типа, евнухоидизм, гипоплазия яичек, нарушение сперматогенеза, бесплодие, гинекомастия, склонность к ожирению; начиная с периода полового созревания — увеличение

титра гонадотропинов в моче, выделение 17-кетостероидов с мочой — на нижней границе нормы; разнообразные нарушения психики (апатия, безынициативность, нередко — умственная отсталость).

28

Синдром Шерешевского–Тернера (синдром ХO)

29

Болезнь Дауна

Болезнь Дауна — хромосомная форма патологии; встречается с частотой 1:700–1:800

Больной 9 лет

XY

Больная 14 лет

t(21q22q)

со старением сперматозоидов

30

Аутосомно-доминантные формы патологии

Синдром Марфана

(Marfan-syndrom)

Родословная семьи с синдромом Марфана (вариант)

Характеризуется накоплением в организме свободных или слабо связанных с белками кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов) типа хондроитинсерной и гиалуроновой кислот, отражающим нарушение метаболических процессов в эластических и коллагеновых волокнах.

Основные проявления

31

Биологическое моделирование наследственных заболеваний. Таргетинг

Трансгеноз (перенос генов из одного организма в другой) позволяет:

1.Выключать («нокаутировать») обе аллели какого-либо гена с целью выяснения его роли в организме (метод потери функции [англ. loss of function]);

2.Вводить функционирующий ген, кодирующий синтез необычного для организма продукта (метод приобретения функции [англ. gain of function]). При этом возможно получить ответы на разные вопросы медицинской генетики: «Что произойдет в организме,

если нормальный ген лишится нормальной регуляции?»; «Что произойдет, если ген из-

менит свою структуру, т.е. мутирует, но останется под нормальным контролем?» и т.д. NB! Разрабатыватьпринципиальноновыеметодыпрофилактикиилеченияболезней!

32