Глава 3- Фармакокинетика 109

дить об истинности данной реакции как отве­та на действие лекарства, а не плацебо эффекта. С помощью этих данных можно определять длительность лечения и решать вопрос о необ­ходимости других методов лечения.

У больных, которые отличаются очень ин­тенсивным уровнем метаболизма, клиническая реакция может появляться в ответ только на необычно высокие дозировки препарата, при которых тем не менее уровень концентрации в плазме остается безопасным. Подобные данные, объясняющие фармакокинетические особенно­сти, могут умерить опасения по поводу исполь­зования высоких дозировок. С другой стороны, у некоторых больных положительная реакция, формирующаяся только при высоких дозиров­ках, коррелирует с высоким уровнем концент­рации препарата в крови. При этом значитель­но увеличивается риск токсического действия. В таких случаях благоразумнее использовать альтернативные способы лечения или, по край­ней мере, более внимательно следить за состо­янием больного. Примером может служить де­прессивный больной, у которого уровень кон­центрации ТЦА в плазме крови должен быть не менее 450 нг/мл [109]. Несмотря на то что зна­чительная часть больных хорошо переносит такие концентрации препарата (в тех случаях, когда нельзя применить другие виды антидеп­рессантов), желательно было бы назначить ЭКГ и электроэнцефалограмму (ЭЭГ) для объектив­ной физиологической оценки возможной ток­сичности даже в том случае, когда клинические данные этого не требуют.

ВРЕМЯ ЗАБОРА КРОВИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА

Пробы крови для TDM должны быть взяты в фазе выведения лекарственного препарата, так как уровень концентрации в этой фазе надежнее воспроизводится, чем уровни концентрации в фазе всасывания или распределения. Для опре­деления фазы выведения необходимо знать вре­мя достижения К_max, а также время резкого па­дения концентрации в результате перерас­пределения. Ошибки в определении времени

забора крови (например, раньше времени до­стижения состояния равновесной концентра­ции или слишком рано после приема очеред­ной дозы препарата) могут вводить в заблужде­ние при выборе дозировки.

ЧАСТОТА ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА

Частота мониторинга зависит от фармакокине-тических особенностей лекарственного сред­ства. Многие полагают, что TDM требует доста­точно частых заборов крови, что прежде всего связано с опытом применения лития. Это лекар­ственное средство в какой-то мере уникально тем, что уровень его концентрации определя­ется различными независимыми факторами. Отсюда следует, что уровень концентрации ли­тия в плазме крови зависит не только от дози­ровки и состояния почечной функции, но также и от состояния межтканевой жидкости, всасы­вания и выведения солей.

Для большинства лекарственных средств концентрация является производным дозировки, а также индивидуального уровня метаболизма и выведения, которые относительно устойчивы. Примерами опосредованного действия других переменных являются заболевания, которые влияют на органы, важные для метаболизма или выведения (например, печень или сердце), или другой лекарственный препарат, получаемый больным и способный стимулировать или по­давлять CYP ферменты, ответственные за био­трансформацию лекарственных средств.

Лекарственный мониторинг рекомендует­ся как стандартное исследование в тех случаях, когда препарат имеет относительно узкий те­рапевтический индекс и его клиренс в значи­тельной степени зависит от индивидуальных особенностей. Для большинства лекарственных препаратов такой контроль рекомендуется про­водить после того, как больной получает ста­бильную дозировку препарата на протяжении 5-7 периодов его полувыведения. Повторный контроль обычно проводится только по необ­ходимости. Причинами для повторного контро­ля могут стать изменения в эффективности ле­карственного средства или его переносимости,

110 Принципы и практика психофармакотерапии

а также любые обстоятельства, которые могут повлиять на клиренс препарата (например, добавление второго лекарственного средства, которое может усиливать или подавлять мета­болизм первого препарата, или развитие бо­лезненного состояния, которое может отрица­тельно влиять на функцию левого желудочка сердца, печени или почек).

За исключением этих ситуаций TDM не требует повторения, так как полученный пока­затель определяется функциями метаболизма и выведения у конкретного больного, которые яв­ляются воспроизводимым и достаточно устой­чивым биологическим феноменом. Благодаря этому TDM используется для выявления нару­шений больным режима приема лекарств. Не­обходимо подчеркнуть, что для многих ле­карств подобный лабораторный анализ еще невозможен или данные об их фармакокинети-ческих свойствах недостаточны для интерпре­тации уровня концентрации лекарственного средства.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этой главе был сделан обзор важнейших фар-макокинетических принципов, имеющих отно­шение к большинству психотропных препа­ратов. Затем было показано различие между фармакодинамикой и фармакокинетикой. По­нимание фармакокинетики лекарственного сред­ства может способствовать безопасности и эффективности применения лекарственного препарата. Эти принципы как неотъемлемая часть планирования лечения и его контроля рассматриваются в следующих главах в связи с определенными видами лекарственной те­рапии.

литература

1. Drayer DE. Pharmacologically active drug meta­bolites: therapeutic and toxic activities, plasma and urine data in man, accumulation in renal fai­lure. Clin Pharmacokinet 1976; 1:426-443.

2. Ross EM, Gilman AG. Pharmacodynamics: mecha­nisms of drug action and the relationship be­tween drug concentration and effect In: Gilman AG, Goodman LS, Rall TW, Murad F, eds. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of the-

rapeutics, 7th ed. New York: Macmillan, 1985: 35-48.

3. Weisman А, КоеBK. Contributions of industrial research to basic neuropsychopharmacology: preclinical screening and discovery. In: Metzler HV, ed. Psychopharmacology: the third genera­tion of progress. New York: Raven Press, 1987: 1649-1658.

4. Preskorn S. The future and psychopharmacolo-gy: needs and potentials. Psychiatr Ann 1990;20 (11): 625-633.

5. Holford NHG, Sheiner LB. Understanding the dose-effect relationship: clinical application of pharmacokinetic-pharmacodynamic models. Clin Pharmacokinet 1981; 6:429-453.

6. Kenakin TP. Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction. New York Raven Press, 1987.

7. Meyer UA. Molecular genetics and the future of pharmacogenetics. Pharmacol Ther 1990; 46: 349-355.

8. Greenblatt DJ, Shader RJ. Clinical pharmacoki-netics of the benzodiazepines. In: Smith DE, Wes­son DR, eds. The benzodiazepines: current stan­dards for medical practice. Lancaster, UK: MTP Press, 1985:43-50.

9. Bellantuono C, Reggi V, Tognoni G, Garattini S. Benzodiazepines: clinical pharmacology and the­rapeutic use. Drugs 1980; 19:195-219.

10. Ladewig D. Dependence liability of the benzodia­zepines. Drug Alcohol Depend 1984; 13:139-149.

11. Kitanaka I, Ross RJ, Cutler NR, Zavadil AP III, Pot­ter WZ. Altered hydroxydesipramine concentra­tion in elderly depressed patients. Clin Pharma­col Ther 1982; 31: 51-55.

12. Nelson JC, Jatlow P. Nonlinear desipramine kine­tics: prevalence and importance. Clin Pharmacol Ther 1987; 41:666-670.

13. Brosen K. Recent developments in hepatic drug oxidatioa Clin Pharmacokinet 1990; 18:220-239.

14. Benfield P, Heel RC, Lewis SP. Fluoxetine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness. Drugs 1986; 32:481-508.

15. Tasker T, Kaye C, Zussman D, et al. Paroxetine plasma levels: lack of correlation with efficacy or adverse effects. Acta Psychiatr Scand 1990; 80 (Suppl 350): 152-155.

16. Greenblatt DJ, Ehrenberg BL, Gunderman JS, et al. Pharmacokinetic and electroencephalographic study of intravenous diazepam, midazolam, and placebo. Clin Pharmacol Ther 1989; 45:356-365.