Глава 5-Применение антипсихотических препаратов 135

которые выполняют функцию отрицательной обратной связи. Эти ауторецепторы контроли­руют уровень концентрации нейромедиатора и по механизму обратной связи воздействуют на синтез и выброс дофамина. Таким образом, вы­сокая межсинаптическая концентрация дофа­мина возбуждает ауторецепторы, которые после этого вызывают замедление синтеза и выброса дофамина. И наоборот, блокада постсинапти-ческих рецепторов ведет к положительной об­ратной связи, при которой:

• Активизируется тирозин гидроксилаза в пре-синаптическом дофаминергическом нейроне.

• Увеличивается синтез дофамина.

• Увеличивается уровень обмена.

• Увеличивается уровень концентрации мета-болитов дофамина, таких как гомованилино- вая кислота (ГВК).

Дальнейшее усложнение картины заключа­ется в том, что длительный прием нейролепти-ков ведет к сверхчувствительности ауторецеп-торов, при том, что как минимум один тракт — мезокортикальный, проецирующийся в пре-фронтальные отделы коры, может не иметь таких ауторецепторов. Авторы провели предва­рительные исследования с однократной дози­ровкой апоморфина, который стимулирует пре-синаптические дофаминовые ауторецепторы. При этом уменьшался синтез и выброс дофами­на и, таким образом, апоморфин оказывал од­номоментное ощутимое антипсихотическое действие [3,4].

УМЕНЬШЕНИЕ

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ

Очень важно рассчитать время, необходимое для получения положительного эффекта в те­чение курса лечения. Это становится возмож­ным при учете среднего времени адаптации к биохимическому и электрофизиологическому действию антипсихотических препаратов на дофаминергические системы. Первичный кли­нический эффект может быть виден спустя пер­вые несколько часов после начала лечения. За­тем улучшение нарастает линейно в течение

первых 14 дней, после чего эта кривая вырав­нивается.

Изменения концентрации ГВК (основ­ного метаболита дофамина) в зависимости от длительности нейролептического лече­ния соответствуют теории, которая посту­лирует, что обмен этого вещества связан с постепенным уменьшением пресинапти-ческого синтеза и высвобождения дофа­мина. Уменьшение ГВК в плазме соответствует нарастанию терапевтической эффективности антипсихотического препарата, однако пери­ферические дофаминовые системы также могут влиять на уровень ГВК в плазме крови и моче. К тому же уровень концентрации ГВК в спино-мозговой жидкости может не отражать динами­ку психотического процесса вследствие воз­можных различий в развитии толерантности в некоторых областях мозга. Необходимо под­черкнуть, что данные исследований спиномоз-говой жидкости и сыворотки крови у людей в целом соответствуют результатам исследований на животных, и все они демонстрируют сход­ные результаты блокады действия дофамина. В дальнейшем требуется установить, насколько эти данные соотносятся с биологическими меха­низмами психотических состояний.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Представляется весьма существенным вопрос, насколько развитие толерантности является ответом на антипсихотическое действие этих препаратов. Например, Sharma и др. (1993) об­наружили, что психотические больные с отсут­ствием толерантности значительно хуже реа­гируют на антипсихотические препараты, в от­личие от больных, у которых эта толерантность впоследствии развивается [5]. Они также отме­тили более раннее начало болезни и выражен­ную резистентность к терапии у больных с низ­кой толерантностью. Хотя биохимическая и электрофизиологическая толерантность (т. е. возврат к обычному уровню ГВК и устранение деполяризации соответственно) развивается в большинстве дофаминовых систем, но все-таки не во всех. Так, префронтальную и сингулярную области коры головного мозга можно не учи-

136 Принципы и практика психофармакотерапии

тывать в плане толерантности из-за отсутствия ауторецепторов в трактах. Имеются также сви­детельства, что у приматов не во всех областях мозга развивается биохимическая толерант­ность к повышению ГВК, вызванному действием нейролептиков. Таким образом, в некоторых областях коры головного мозга (цингулярной, дорзофронтальной и орбитофронтальной) при длительном применении нейролептиков сохра­няется повышенный уровень ГВК. При посмерт­ных вскрытиях у больных, получавших дли­тельное время нейролептики, был обнаружен высокий уровень ГВК в некоторых зонах коры, таких как цингулярная и перифальциформная. Также интересно, что стрессовое воздействие и агонисты бензодиазепиновых рецепторов мо­гут избирательно стимулировать дофаминовые нейроны только в мезопрефронтальной зоне коры.

Можно получить изображение стриатума у больных, находящихся в психотическом состо­янии, с помощью ПЭТ и изотопов, блокирую­щих D₂ рецепторы. В одном из исследований с применением ПЭТ приводятся данные, что у больных шизофренией, еще не получавших ле­карственных препаратов, манифестация болез­ни совпадает с увеличением количества дофа-миновых D₂ рецепторов, но другое аналогичное исследование этого не подтвердило [6,7]. К оп­ределенным выводам на основании этих иссле­дований прийти трудно, так как в основе их ле­жали разные допущения, использовались раз­ные лиганды рецепторов и выборки в обоих случаях были незначительными. И наконец, было показано, что при проведении ПЭТ у боль­ных, получавших антипсихотические препара­ты в терапевтических дозировках, все эти пре­параты (включая клозапин, рисперидон, суль-пирид) вызывают блокаду D₂ рецепторов в стриатуме [8].

ПОВЫШЕНИЕ

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ

Если снижение дофаминергической активности положительно сказывается на психотической симптоматике, то к чему ведет ее повышение?

Потенцирование дофамина различными путями ведет к стимулированию параноид­ной симптоматики, галлюцинаций и дру­гих психотических проявлений. Например:

• L-Допа (3,4-дигидроксифенилаланин), преоб­разующееся в организме в дофамин, может вызывать осложнения в виде психотической симптоматики.

• Амантадин — дофаминергический препарат, также вызывает психотическую симптоматику.

• Такие стимуляторы, как амфетамин и метил-фенидат, потенцирует высвобождение дофа­мина, а кокаин влияет на его обратный захват, что в обоих случаях приводит к увеличению концентрации дофамина в синапсе и вызы­вает параноидные симптомы у некоторых наркоманов.

• Бромкриптин, апоморфин, лизорид и другие прямые агонисты дофамина ослабляют про­явления болезни Паркинсона, а в больших дозировках могут вызвать психотические ре­акции.

Большие дозы амфетамина, кокаина и дру­гих симпатомиметиков могут вызывать острые параноидные реакции либо спонтанно у наркоманов, либо в экспериментальных усло­виях у здоровых добровольцев. Например, вве­дение большой дозы амфетамина часто вызы­вает параноидную симптоматику в течение не­скольких часов. Частый прием небольших доз на протяжении нескольких дней также может вызывать параноидную психотическую реак­цию. Длительность психотического эпизода обычно соответствует времени, в течение кото­рого фармакологическое средство присутству­ет в организме.

Дополнительные доказательства предостав­ляют результаты исследований, указывающие на повышение активности дофамина у больных с психотической симптоматикой. Внутривенное введение незначительной дозы метилфенидата (например, 0,5 мг/кг веса) может вызвать явное обострение текущего эпизода шизофрении [9]. Для сравнения: назначение таких дозировок обычно не приводят к появлению психоти­ческих симптомов у здоровых людей или у больных в состоянии ремиссии. Явление ухуд-