Глава 5. Применение антипсихотических препаратов 151

Существует два основных типа мета-анали­за: один основан на подсчете числа больных, проявляющих и не проявляющих клиническую реакцию на лечение, другой — на оценке сред­него значения улучшения в группе больных, по­лучающих лекарство, и в контрольной группе. Первый тип можно представить как таблицу, состоящую из четырех показателей, т.е. коли­чество респондеров и нонреспондеров в экспе­риментальной терапевтической группе и в группе плацебо (или стандартного терапевти­ческого средства). Во втором варианте при­меняется методикаHedges иOklin, в которой среднее значение улучшения (с рассчитанным стандартным отклонением) среди больных, по­лучающих экспериментальное лекарство, срав­нивается с аналогичным показателем у боль­ных, принимающих типичный нейролептик. Мы провели оба типа подсчетов.

Во всех отобранных работах, по существу, используется одинаковое определение понятия респондер (20% улучшения по стандартной шкале измерения, обычно Шкале оценки про­дуктивного и негативного синдромокомплекса (Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS). Такой критерий респондера является стандарт­ным и признан оптимальным задолго до про­водимого нами исследования.

Прежде чем оценивать влияние на продук­тивную, негативную и общую симптоматику по отдельности, важно оценить вероятное преиму-

щество нового препарата перед типичным ней-ролептиком по общему показателю PANSS или BPRS. Возможна ситуация, когда общий эффект не выглядит статистически значимым потому, что высокие показатели по одной подшкале уравновешиваются меньшими показателями по другой. Проведенный нами мета-анализ чет­ко демонстрирует, что по показателям не­гативной и общей симптоматики риспери-дон обладает статистически значимым преимуществом [42] (табл. 5.13).

Применение у резидентных к терапии больных

Несколько работ посвящено сравнению эффек­тивности и безопасности рисперидона и кло-запина при лечении резистентных к терапии больных шизофренией [43-48]. Результаты ис­следований показывают, что оба препарата рав­ноценны по эффективности. Например, Ваn-dolfi иBaumann (1995) провели 8-недельное рандомизированное двойное слепое исследова­ние по сравнению рисперидона и клозапина у 86 хронических больных шизофренией без сопутствующей соматической патологии. Каж­дый из этих больных по шкалеPANSS имел об­щий показатель от 60 до 120 ед. [48]. После не­дельного вымывания на первом этапе двойно­го слепого исследования рисперидон повышали до 6 мг/сут, а клозапин — до 300 мг/сут. В кон­це лечения среднее значение суточной дози-

Таблица 5.13.

Сравнительные исследования рисперидона и плацебо при лечении шизофрении: активная терапия

*При мета-анализе показатели ρ в пределах 0,01-0,001 не считаются существенными, так как эта техника обеспечивает обычно гораздо более высокие показатели статистической значимости, и потому показатель 0,004 может представлять интерес, но не настолько убедителен, как достоверность плацебо контроля (10^-8).

152 Принципы и практика психофармакотерапии

ровки для рисперидона составило 6,4 мг (в диа­пазоне от 3 до 10 мг), для клозапина — 291,2 мг (в диапазоне 150-400 мг). Оценка состояния больных проводилась на 7-й, 14-й, 21-й, 28,-й 48-й и 56-й день поPANSS и Шкале оценки об­щего клинического состояния(Clinical Global Impression —CGI). Клиническим улучшением считалось снижение показателя по шкале PANSS (общая подшкала) на 20% и более. Оценивалась также ЭПС по Шкале оценки экстрапирамидных симптомов(Extrapyramidal Symptom Rating Scale — ESRS) и другие побочные эффекты по соответствующим шкалам(UKU side effect rating scale). Оба препарата — рисперидон и клоза-пин — в этом исследовании были эффективны и безопасны. Хотя общее число случаев побоч­ного действия лекарств было одинаковым в обе­их группах, больные, принимавшие клозапин, значительно чаще жаловались на астению, сла­бость или повышенную утомляемость, а также на повышение веса.

Аффективные расстройства

Имеются сообщения о положительном дейст­вии рисперидона при депрессивном расстрой­стве с психотической симптоматикой, при ши-зоаффективном расстройстве и при маниа­кальном состоянии в рамках биполярного расстройства [49-52].

У некоторых больных биполярным рас­стройством или шизоаффективным расстрой­ством активизация поведения предшествует развитию гипоманиакального или маниакаль­ного состояний [53]. По этому поводу Dwight и соавторы представили сообщение о восьми больных шизоаффективным расстройством по критериямDSM-III-R (у шести больных бипо­лярный тип, у двух депрессивный). Из шести больных с биполярным типом четыре получали только рисперидон, у одного рисперидон соче­тался с приемом лития (1200 мг/сут) и у одно­го - с вальпроатом (3000 мг/сут). Двое боль­ных с депрессивным подтипом шизоаффектив-ного расстройства получали рисперидон в виде монотерапии. Маниакальная симптоматики у шести больных в группе с биполярным подти­пом после семи дней приема рисперидона уси­лилась, а у больных с выраженными депрессив-

ными симптомами проявилась положительная динамика, согласно результатам оценки по шка­ле Гамильтона(Hamilton Depression Rating Scale — HDRS). Авторы предложили два возможных ва­рианта объяснения этого факта: рисперидон, возможно, не имел терапевтического влияния на маниакальную симптоматику в этой незна­чительной по численности группе больных, и происходило самостоятельное клиническое ухудшение; рисперидон, возможно, вызывал усиление признаков мании. Существует не­сколько свидетельств в поддержку последнего варианта. Во-первых, рисперидон является потенциальным антагонистом 5-НТ₂ рецепто­ров, что, вероятно, наделяет его антидепрессив­ными свойствами [54, 55]. Во-вторых, у трех больных с признаками депрессии после нача­ла лечения рисперидоном произошел явный пе­реход в маниакальную фазу, что проявилось снижением показателя HDRS и высокими пока­зателями по Шкале мании в молодом возрасте (Young Mania Rating Scale — YMRS). В-третьих, у двух больных, добавление вальпроата вызвало уменьшение признаков мании. И наконец, у всех больных с депрессивной симптоматикой клини­ческое состояние значительно улучшилось.

В других сообщениях, напротив, указывает­ся, что рисперидон имеет прямо противопо­ложный, т. е. антиманиакальный, эффект у боль­ных с биполярным и шизоаффективным рас­стройствами и показывает хорошие и отличные результаты как стабилизатор настроения и ан­типсихотический препарат, не вызывая призна­ков мании или гипомании. Например,Tohen и коллеги получили положительные результаты у 20 больных с биполярным расстройством I типа при лечении рисперидоном в течение шести недель при средней дозировке 5,1 ±1,6 мг/сут, без усиления маниакальной симптоматики [56]. Madhusoodanan и соавторы также сообщили о четырех больных пожилого возраста (двух с шизоаффективным расстройством биполярно­го типа и двух с биполярным расстройством), которые получали рисперидон на протяжении трех недель в средней дозировке 1,9±0,9 мг/сут без какой-либо индукции мании или гипома­нии [57]. Мы полагаем (осознавая ограни­ченность данных), что рисперидон остает-