Глава 3. Фармакокинетика 103

ного количества связанного лекарственного вещества. При условии неизменной свободной фракции может создаться впечатление, что в крови находится чрезмерное количество веще­ства, но на самом деле происходит увеличение связанной (но биологически инертной) фракции.

Абсолютная и относительная величины жи­ровой ткани могут изменяться с возрастом или в связи с ожирением, вызванным болезненны­ми причинами [31, 33,41,42]. Как указывалось выше, с возрастом понижается общее количе­ство жидкости в организме и содержание белка, а процент жировой ткани повышается, что уве­личивает резервуар для накопления психотроп-ных веществ. Это объясняет, почему в пожилом возрасте психотропные препараты имеют более продолжительное действие. У больных, страда­ющих ожирением, также увеличивается это на­копление и растягивается действие психотроп-ных препаратов в зависимости от массы жировой ткани.

По достижении состояния устойчивой кон­центрации формируются определенные про­порции между концентрацией препарата в плазме крови и его концентрацией в тканях [5, 72, 73]. На этом базируются методики лекар­ственного мониторинга, при которых опреде­ляется концентрация препарата в крови, что позволяет подтвердить адекватность дозировки лекарственного вещества и избежать возможно­го токсического действия. Психотропные пре­параты не оказывают своего действия, находясь в кровеносном русле, но их концентрация в крови уравновешивает концентрацию препара­та в тканях. Хотя концентрация препарата в тканях может в 10-100 раз превышать концентрацию в плазме крови (в зависи­мости от конкретного органа), измерение последней концентрации позволяет кос­венно судить о первой.

МЕТАБОЛИЗМ

Клинический пример: Больной, 62 года, на приеме у терапевта обнаруживает признаки депрессивного расстройства. В анамнезе отме­чаются два инфаркта миокарда и связанная с ними сердечная недостаточность, проявления

которой хорошо корригируются приемом ди-гоксина. В прошлом отмечается также злоупот­ребление алкоголем (последние 4 года алкоголь не употребляет). Врач назначил 75 мг амитрип-тилина на ночь per os. На повторном приеме, спустя неделю, у больного обнаруживается зна­чительное усиление депрессивной симптомати­ки и врач увеличивает дозировку амитрипти-лина до 100 мг. Состояние больного продолжает ухудшаться, и его направляют к психиатру, который госпитализирует больного. При по­ступлении в больницу у больного отмечается подозрительность, настороженность, раздражи­тельность и его госпитализируют с диагнозом психотической депрессии. Дополнительно ему назначают 10 мг галоперидола перорально на ночь. Пять дней спустя больной стал жаловать­ся на слабость и сердцебиения и вскоре был об­наружен у себя в палате без сознания. Его не­медленно перевели в кардиологическую реани­мацию, где при электрокардиографии была диагностирована неполная (2:1) атриовентри-кулярная блокада и периодически возникающие экстрасистолы. Лабораторный контроль общего уровня ТЦА в плазме крови показал концентра­цию в 950 нг/мл. Все назначения психотропных препаратов были отменены. С падением содер­жания препаратов в крови устранилась кардио­логическая и психотическая симптоматика.

В данном случае у больного существовало несколько факторов риска, предопределивших развитие токсического эффекта ТЦА, несмотря на относительно низкую дозировку амитрипти-лина. Ниже мы переходим к обсуждению этих факторов.

Процесс биотрансформации

Большинство психотропных препаратов под­вергается значительной биотрансформации с помощью процессов окисления, ведущих к обра­зованию полярных метаболитов, которые затем выводятся с мочой. Обязательными этапами этой биотрансформации будет один или не­сколько из приведенных ниже типов:

• Гидроксилирование.

• Деметилирование.

104 Принципы и практика психофармакотерапии

• Окисление.

• Образование сульфоксидов.

Большинство лекарственных препаратов до выведения подвергаются окислению в процес­се биотрансформации (I фаза метаболизма), некоторые просто соединяются с такими час­тицами, как глюкуроновая кислота (II фаза ме­таболизма), а третьи выделяются без изменений (например, литий) [8,9,74]. II фаза метаболиз­ма не зависит от функции печени, поскольку процесс конъюгации может происходить в большинстве органов. Таким образом, болез­ни печени не влияют на клиренс препаратов, которые проходят процесс глюкуронидизации. Это относится ко всем 3-гидроксибензодиазе-пинам (лоразепам, оксазепам, темазепам), кото­рые при нормальной функции почек одинако­во выводятся как в пожилом, так и в молодом возрасте. То же самое можно сказать и в отно­шении больных с выраженными нарушениями функции печени, что является основанием для применения 3-гидроксибензодиазепинов при раннем лечении алкогольного делирия. Если у таких больных и появятся признаки печеноч­ной недостаточности, эти препараты по-преж­нему будут без задержки выводиться из орга­низма, не приводя к изменению когнитивных функций и психической активности. В проти­воположность этому для такого препарата, как диазепам, необходима обширная биотрансфор­мация как обязательный элемент его выведения. Поэтому при печеночной недостаточности он может надолго задерживаться в организме [75]. Более того, метаболиты диазепама имеют сход­ные фармакологические свойства и, накаплива­ясь в организме, могут оказывать дополнитель­ное фармакологическое действие.

Биотрансформация путем окисления ведет к образованию метаболитов, чье фармакологи­ческое действие может быть сходным или от­личаться от действия изначального соединения. В любом случае действие этих метаболитов проявляется при формировании конечного фармакологического эффекта. Так, например, действие норфлуоксетина, по сути, не отлича­ется от флуоксетина как в плане блокирования захвата серотонина, так и в плане ингибирова-ния некоторых CYP ферментов, но при этом

данный метаболит выводится из организма на­много медленнее [27, 28, 76]. В результате при длительном приеме флуоксетина происходит значительное накопление в организме норфлу­оксетина, который в конечном счете опреде­ляет клинический эффект в большей степени, чем изначальное химическое соединение.

Фармакологический профиль основного метаболита кломипрамина — дезметилкломи-прамина значительно отличается от профиля изначального соединения [77]. Тогда как кло-мипрамин является мощным ингибитором за­хвата серотонина, то дезметилкломипрамин — более мощный ингибитор захвата норадрена-лина. И поскольку значение кломипрамина при лечении обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) связано с его способностью блокировать захват серотонина, а не норадреналина, то это терапевтическое действие будет зависеть от со­отношения между кломипрамином и дезметил-кломипрамином. Следовательно, если бы у больного процесс деметилирования кломипра­мина происходил более интенсивно, то эффек­тивность этого препарата при лечении ОКР была бы утрачена.

Другая значимая ситуация возникает, когда в результате трансформации появляется мета­болит, не имеющий столь же эффективного те­рапевтического действия, но при этом являю­щийся более токсичным соединением, чем из­начальный препарат. Например, если бы уровень концентрации гидроксилированного метаболита имипрамина (2-гидроксиимипрамин) был бо­лее высоким, то этот трициклический антиде­прессант был бы терапевтически малоэффектив­ным и отличался бы высокой токсичностью [78].

Индуцирование CYP ферментов

Алкоголь, никотин и большинство анти-конвульсантов индуцируют ряд CYP фер­ментов [25, 79-84]. Барбитураты и карбама-зепин по тому же механизму усиливают мета­болизм других лекарственных веществ, также как и собственный (так называемая аутоиндук-ция). Достигнутый за первые 3-4 дня уровень концентрации названных препаратов в крови зависит в основном от скорости их выведения за это время. Однако в процессе дальнейшего