Глава 5. Применение антипсихотических препаратов 1 s3

ся весьма привлекательным препаратом в плане стабилизации настроения, а риск инверсии фазы может быть существенно снижен при использовании низких дози­ровок и при условии их постепенного на­ращивания.

Другие расстройства

Попытки применения рисперидона, показав­шие неоднозначные результаты, предпринима­лись при следующих состояниях:

• Тиках.

• Олигофрениях и тяжелых расстройствах раз­вития.

• Психических расстройствах вследствие со­матических заболеваний (например, синдром приобретенного иммунодефицита, бредовые расстройства при органических заболеваниях).

• Состояния возбуждения и агрессивности, в том числе при деменции.

• Нервная анорексия.

• Личностные расстройства (например, по­граничные и шизотипальные).

• Обсессивно-компулъсивные расстройства.

• Посттравматические стрессовые расстрой­ства.

• Другие психотические расстройства, такие как кратковременное психотическое рас­стройство, индуцированное психотическое расстройство, бредовое расстройство, психоти­ческое расстройство, вызванное злоупотреб­лением наркотических препаратов, и психо­тическое расстройство без дополнительных указаний.

Смена назначений

с клозапина на рисперидон

Больные часто самостоятельно высказывают просьбу перевести их с клозапина на риспери­дон по причине:

• Субъективно неприятных побочных дейст­вий клозапина.

• Еженедельных процедур забора крови для ге­матологического контроля.

• Надежды на то, что рисперидон будет более безопасен и, как минимум, столь же эффек­тивен.

У многих из этих больных при лечении клозапином наблюдаются положительные ре­зультаты, которые могут быть утрачены при резком переключении на рисперидон. Следова­тельно, врач, до того как переводить больного с положительными результатами лечения кло­запином и устойчивостью к нейролептикам в анамнезе, должен взвесить риск отмены клоза­пина и вероятность более безопасной эффек­тивной терапии рисперидоном.

В инструкции к рисперидону содержится следующее утверждение: "Хотя немедленная от­мена предыдущего антипсихотического препа­рата может быть вполне приемлема для неко­торых больных, для других наиболее подходящим способом является постепенная отмена". Такая отмена лучше всего производится путем пере­крестного и накладывающегося назначения кло­запина и рисперидона, когда по мере уменьше­ния дозировки первого происходит наращи­вание второго, начиная с 0,5 мг/сут. Обратная процедура также вполне допустима, и в обоих случаях такое переключение достаточно безопас­но, эффективно и не ведет к значительному риску острого ухудшения клинической симптома­тики или усиления побочных эффектов [60].

Смена назначений

с рисперидона на клозапин

Как уже отмечалось, такое переключение долж­но быть перекрестным и с наложением назна­чений рисперидона и клозапина. Мы предла­гаем начальную дозировку клозапина 25 мг/сут или 50 мг/сут с постепенным ее наращивани­ем и последующим постепенным снижением рисперидона до его полной отмены.

Клинические данные свидетельствуют, что сочетанное назначение клозапина и рисперидона может давать положительные результаты и не ведет к серьезным ослож­нениям [61,62]. Подобная тактика уже была ус­пешно применена при купировании остаточных продуктивных симптомов при терапии клозапи­ном, а также при купировании обострений, про­изошедших после отмены типичного нейролеп-тика в курсе сочетанной терапии с клозапином. Фактически до 60% больных, принимающих кло­запин, имеют еще и дополнительные назначения,

в том числе 30-35% больных дополнительно принимают типичные нейролептики [62].

Сочетанное назначение клозапина и рисперидона

В сообщениях о сочетанной терапии клозапи-ном и рисперидоном можно найти указания на их фармакокинетическое взаимодействие [61, 63-66]. Больному с частичной клинической ре­акцией после пяти месяцев лечения клозапином (по 600 мг/сут) дополнительно назначался рис-перидон (начальная дозировка 0,5 мг 2 раза в сутки, а со второй недели 1 мг 2 раза в сутки). Первоначально уровень концентрации клоза­пина в крови составлял 344 нг/мл, спустя 2 недели после добавления рисперидона он уве­личился до 598 нг/мл, что сопровождалось кли­ническим улучшением без появления осложне­ний. В другом сообщении приводится случай увеличения уровня стабильной концентрации клозапина в крови после добавления рисперидо­на (2 мг/сут) у больной, которая принимала кло-запин в течение двух лет в дозировке 675 мг/сут. В этом случае до добавления рисперидона уров­ни клозапина и его активного метаболита нор-клозапина составляли 829 мг/мл и 1384 нг/мл соответственно. Спустя два дня после добав­ления рисперидона эти уровни возросли до 980 нг/мл и 1800 нг/мл. Дозировка клозапина была снижена до 500 мг/сут и после пяти дней комбинированной терапии с рисперидоном (4 мг/сут) уровни клозапина и норклозапина составили 110 нг/мл и 760 нг/мл соответствен­но. Кроме некоторых умеренных явлений оку-логирического криза в этот период у больной не отмечалось особых клинических изменений или признаков токсического действия клозапи­на. При сочетанной терапии клозапином и рисперидоном в связи с возможным повы­шением концентрации клозапина и нор­клозапина должен проводиться контроль их содержания в крови.

Увеличение уровня концентрации клозапина при добавлении рисперидона происходит не у всех больных. В открытом клиническом исследо­вании 12 больных, принимавших клозапин (сред­несуточная дозировка 479 ±121,5 мг, в диапазо­не от 250 до 700 мг/сут), дополнительно полу-

чали рисперидон (среднесуточная дозировка 3,8+1,4 мг, в диапазоне от 2 до 6 мг) [66]. У семи больных уровень концентрации клозапина до и после четырех недель добавления риспери­дона увеличился статистически незначимо — на 2,2% (с 374,6 ±143,9 нг/мл до 382,9*218,3 нг/мл). Комбинация рисперидона с клозапином хоро­шо переносилась больными и приводила к су­щественному снижению симптоматики соглас­но BPRS (как по общей шкале, так и по отдель­ным подшкалам — психотических, негативных симптомов и депрессии). Никто из больных не жаловался на головокружения или изменения АД и пульса.

В другом случае лечения клозапином рис­перидон был дополнительно назначен после того, как у больного появились признаки обо­стрения на фоне отмены флуфеназина и отсут­ствия реакции на клозапин. Дополнительное назначение рисперидона привело к быстрому формированию ремиссии [67]. Сочетание рис­перидона и электросудорожной терапии суще­ственно улучшило клиническое состояние больной с рефрактерной депрессией, но при этом вызвало возобновление наблюдавшихся у нее признаков поздней дискинезии [61]. Добав­ление клозапина к сочетанной терапии риспе­ридоном и ЭСТ с дальнейшей постепенной от­меной рисперидона привело к ослаблению при­знаков поздней дискинезии и формированию положительной реакции на комбинацию ЭСТ/ клозапин.

Оланзапин

Исследования рецепторного связывания

Оланзапин (Зипрекса) является производным тиенобензодиазепина, у которого характерис­тики связывания с рецепторами аналогичны клозапину (см. табл. 5.2) [68]. Действие оланза-пина при поведенческих тестах на животных (например, условная реакция избегания; караб­канье, вызванное апоморфином; подергивание головой, связанное с 5-НТР; реакция на наказа­ние; исследования с лишением некоторых хи­мических веществ), нейроэндокринные лабора­торные пробы, электрофизиологические иссле­дования свидетельствуют, что его фармаколо-