Глава 5. Применение антипсихотических препаратов 143

Таблица 5.6.

Эффективность антипсихотических препаратов*

Больные, Больные,

принимавшие принимавшие

лекарство, % плацебо, %

Степень изменений

Качество ремиссии

Сформировавшаяся ремиссия	Очень значительное улучшение	16	1
Наличие только пограничных
остаточных симптомов	Улучшение	29	11
Улучшение с умеренными
остаточными симптомами	Улучшение	16	10
Болезненное состояние
средней тяжести	Незначительное улучшение	31	31
Болезненное состояние
средней тяжести	Без улучшения	6	15
Тяжелое болезненное состояние	Ухудшение	2	33

* Взято из: Cole JO, Daw's JM. Antipsychotic drugs. In: Bellak L, Loeb L, eds. The schizophrenic syndrome. New York: Grune & Stratton. 1969; 478-568.

хического здоровья (NIMH), которые объединя­ют оба варианта оценки [1,2]. В обобщенном виде эти результаты выглядят следующим образом:

• Состояние полной ремиссии или очень зна­чительного улучшения наблюдалось у 16% больных в группе получавших лекарственную терапию, по сравнению со всего лишь 1% в группе принимавших плацебо.

• У 29% больных, принимавших лекарствен­ные средства, и у 11% — из группы плацебо было отмечено улучшение с проявлениями только пограничной симптоматики.

• У 16% больных основной группы и у 10% — группы плацебо было отмечено улучшение с умеренной остаточной симптоматикой.

• У 8% больных на фоне активной лекарствен­ной терапии отмечались неудовлетвори­тельные результаты (описываемые как от­сутствие улучшения или же прежнее бо­лезненное состояние), по сравнению с 48% больных, получавших плацебо.

• Состояние ухудшилось за 6-недельный пери­од только у 2% больных, получавших нейро-лептические средства, и у 33% больных, при­нимавших плацебо.

• Наибольшие различия между группами боль­ных с активными назначениями и с плацебо отмечены на обоих полюсах данного конти­нуума полученных результатов.

В данных исследованиях было также обнаружено, что при назначении плацебо час­то в течение шести недель вновь возникают симптомы шизофрении, в то время как приме­нение антипсихотических препаратов предот­вращает ухудшение состояния. Heinz Lehmann в целях описания свойства фенотиазинов предотвращать возобновление психотичес­кой симптоматики предложил термин "психостатическая способность" [3].

Наиболее выраженный терапевтический эффект у тяжелых психотических больных в процессе лечения этими препаратами (рис. 5.4) проявляется в течение первых шести недель, хотя дальнейшее улучшение может быть выяв­лено и значительно позже (например, при ле­чении клозапином). При этом улучшение у не­которых больных наступает очень быстро в те­чение нескольких дней, а у других — разви­вается постепенно на протяжении нескольких месяцев. Не имеется никаких доказательств существования клинической толерантности, по­скольку, если бы она формировалась, то в про­цессе лечения приходилось бы наращивать до­зировки препаратов. Исследования с использо­ванием фиксированной дозировки препарата показали, что эффективность препарата оста­ется неизменной в течение всего курса лечения. Более того, спустя несколько недель лечения больным не только не требуется увеличивать

дозировки препарата, а наоборот — приходит­ся их понижать. Совершено ясно также, что ан­типсихотические препараты не вызывают фор­мирования зависимости, как в случае употреб­ления барбитуратов, стимуляторов или нарко­тиков.

Стремление биохимиков разработать либо более эффективные препараты, либо препараты с меньшим количеством побочных свойств при­вело к синтезированию ряда новых химических соединений. Доклинические испытания на жи­вотных проводятся для того, чтобы выбрать по­тенциально наиболее полезное лекарственное средство. При этом подбираются профили фар­макологических свойств, которые отражают различные варианты блокады дофамина или других нейротрансмиттерных систем (напри­мер, 5-НТ). Эти исследования, как было отме­чено выше в этой главе, привело к разработке нескольких новых классов лекарств.

Тут же возникает вопрос, превосходят ли препараты этих классов хлорпромазин в лече­нии типичного больного или специфической диагностической подгруппы больных или в ле­чении определенных психопатологических признаков.

Все типичные нейролептики, за исключе­нием промазина и мепазина, несомненно, пре­восходят плацебо или неспецифические се-

дативные средства (например, фенобарбитал; см. табл. 5.7—5.10). Контролируемые испытания хлорпромазина в сравнении с мепазином и

Таблица 5.7.

Сопоставление эффективности нейро-лептических средств при шизофрении в контролированных испытаниях*

Лекарственное средство	Число исследований, в которых препарат
	более эффекти­вен, чем плацебо	равен по эффек­тивности плацебо
Хлорпромазин	55	11
Резерпин	20	9
Трифлупромазин	9	1
Перфеназин	5	0
Прохлорперазин	7	2
Трифлуоперазин	16	2
флуфеназин	15	0
Бутаперазин	4	0
Тиоридазин	7	0
Мезоридазин	3	0
Карфеназин	2	0
Хлорпротиксен	4	0
Тиотиксен	2	0
Галоперидол	9	0
Пимозид	2	2
Молиндон	1	0
Локсапин	5	1
фенобарбитал	0	3

"Адаптировано по: Klein D, Davis JM. Diagnosis and drug treat­ment of psychiatric disorders. Baltimore: Williams & Wilkins, 1969; 54.

Глава 5. Применение антипсихотических препаратов 145

Таблица 5.8.

Сопоставление современных нейролептиков с плацебо при активной терапии

шизофрении

шизофрении

Лекарственное средство	Число исследо­ваний	Число больных	Число больных, %, реагировавших		Среднее квадратическое	I
			на лекарство на плацебо
Локсапин/плацебо Молиндон/плацебо	5 1	197 29	61 34 20 0	27 20	16,8 3,12	4х10-5 0,08

Таблица 5.9.

Сопоставление эффективности антипсихотических средств с фенобарбиталом при активной терапии шизофрении

Число исследований	Число больных	Число больных,	%, реагировавших	«. Различие	Среднее % квадратическое Значение ρ отклонение
		на антипсихотик	на фенобарбитал
2	153	50	14	36	17,4 Зх10-5

Таблица 5.10.

Эффективность антипсихотических средств по отношению к хлорпромазину, тио-ридазину и трифлуоперазину*

Лекарственный препарат	Более эффективен, чем хлорпромазин	Эффект равный	Менее эффективен, чем хлорпромазин
Мепазин	0	0	4
Промазин	0	2	4
Трифлупромазин	0	10	0
Перфеназин	0	6	0
Прохлорперазин	0	10	0
Трифлуоперазин	0	11	0
Бутаперазин	0	2	0
Тиоридазин	0	12	0
Мезоридазин	0	7	0
Флуфеназин	0	9	0
Карфеназин	0	2	0
Ацетофеназин	0	1	0
Тиопропазайт	0	1	0
Хлорпромазин	0	6	0
Тиотиксен	0	4	0
Галоперидол	0	4	0
Молиндон	0	6	0
Локсапин	0	14	1
Фенобарбитал	0	0	6
	Более эффективен, чем тиоридазин	Эффект равный	Менее эффективен, чем тиоридазин
Мезоридазин	0	2	0
Карфеназин	0	1	0
Галоперидол	0	2	0
Пиперацетазин	0	3	0
	Более эффективен, чем трифлуоперазин	Эффект равный	Менее эффективен, чем трифлуоперазин
Мезоридазин	0	1	0
Карфеназин	0	3	0
Ацетофеназин	0	1	0
Бутаперазин	0	3	0
Хлорпротиксен	0	1	0
Галоперидол	0	4	0

* Адаптировано no: Klein D, Davis JM. Diagnosis and drug treatment of psychiatric disorders. Baltimore: Williams & Wilkins, 1969; 59.

146 Принципы и практика психофармакотерапии

Таблица 5.11.

Сравнение клозапина со стандартными антипсихотическими препаратами при ле­чении шизофрении — активная терапия (отдельные исследования)*

Число Число исследований больных	Число больных, %, реагировавших		Среднее квадрати- - Различие, % ческое отклонение Значение ρ
	на клозапин	на стандартный препарат
1 25	85	75	10
1 102	92	80	12
1 216	70	57	13
1 79	31	10	21
1 267а	30	4	26
1 50	92	60	32
6 739	57	36	21 41,7 1χ10-10

"Капе F, Homgfeld G, Singer J, Mellzer H. Ctozaril collaborative study group: closapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double blind comparison with chlorpromazine.. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789-796.

промазином показали его превосходство, но терапевтическая эффективность всех других препаратов была эквивалентна хлорпромазину (табл. 5.11). В контролированных исследовани­ях, где за стандартные препараты были взяты тиоридазин и трифлуоперазин, также было по­казано, что все другие нейролептики сопоста­вимы с этими стандартными препаратами (табл. 5.11). Время от времени появлялись тенденции отдавать предпочтение одному препарату перед другим. Однако, как правило, это не подкрепля­лось статистически значимыми данными, ана­лиз которых в действительности свидетельству­ет об относительной равноценности всех пре­паратов. Более того, эти препараты одинаково влияют на одни и те же симптомы. Такое подо­бие является поразительным свидетельством в пользу теории о том, что все эти препараты имеют одинаковый механизм действия (блокада дофамина), а их различия в первую очередь от­носятся к профилю побочных свойств.

Пимозид, препарат, одобренный Комите­том по пищевым и лекарственным продуктам (FDA) для лечения болезни Туретта, благодаря своему свойству высокоспецифичного антаго­ниста дофамина может представлять особый интерес, так как его побочное действие суще­ственно меньше, чем галоперидола. В открытых исследованиях по лечению острых состояний при шизофрении этот препарат при адекват­ных дозировках был достаточно эффективен. Несколько исследований с использованием

двойного слепого метода при сравнении пимо-зида с типичными нейролептиками подтверди­ли его равную с ними эффективность в процес­се поддерживающей терапии [4-9]. В сравнении с другими стандартными препаратами мы счи­таем этот препарат не менее эффективным, с таким же профилем побочных свойств, но, воз­можно, менее выраженных.

НОВЫЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Клозапин

Научные исследования рецепторного связывания

Клозапин является первым клинически эффек­тивным антипсихотическим препаратом с ати-пичными свойствами [10,11]. Используя данные позитрон-эмиссионной томографии,Farde и соавт. показали, что у больных, принимающих нейролептические средства, происходит связы­вание 70-89% D₂ рецепторов в области стриа-тум. При этом препараты, которые чаще вызы­вают появление экстрапирамидных симптомов (ЭПС), имеют более высокий уровень связыва­ния D₂ рецепторов (82+4% по сравнению с 74±4%). У больных, у которых уровень связы­вания остается ниже 75%, экстрапирамидная симптоматика не возникает [12]. Farde и соавт. показали затем, что уровень связывания D₂ ре­цепторов у клозапина (при суточной дозировке