Глава 3. Фармакокинетика 97

• Экзогенные эстрогены также могут усилить абсорбцию.

• Более медленное прохождение лекарств в тонком кишечнике пролонгирует процесс всасывания и достижения пика концентра­ции в крови, а также снижает его абсолют­ную величину.

• Объем распределения (О_р):

• Концентрация препарата и его распределе­ние у молодых женщин выше, чем у мужчин.

• Процесс связывания с белками у женщин менее интенсивен, чем у мужчин.

• Экзогенные гормональные вещества и бере­менность могут влиять на процесс связыва­ния с белками.

• Процесс обмена и выведения:

• Эстрадиол и прогестерон (используются в качестве оральных контрацептивов) снижают активность некоторых CYP ферментов (со­ответственно могут повышаться уровни кон­центрации таких антипсихотических средств, как галоперидол, клозапин и рисперидон).

• Влияние беременности:

• Повышение уровня эндогенных гормонов во время лютеиновой фазы ослабляет пери­стальтику кишечника и тем самым способ­ствует процессу всасывания.

• Увеличение объема плазмы крови и межкле­точной жидкости может вести к увеличению объема распределения и снижению уровня концентрации препаратов.

• Увеличение минутного объема сердца и снижение уровня альбуминов и α1-кислот­ных гликопротеинов может вызвать сниже­ние уровня концентрации лекарств [30].

ВЛИЯНИЕ

НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ

ВОЗРАСТА И ХАРАКТЕРА

ЗАБОЛЕВАНИЯ

Фармакокинетика лекарственного веще­ства может меняться в зависимости от воз­раста и заболевания больного [31-44]. Су­ществует несколько факторов, которые могут влиять на этапы фармакокинетики у больных пожилого возраста, делая их более чувствитель­ными к действию психотропных веществ:

• Уменьшение внутриклеточной жидкости.

• Снижение процесса связывания с белками.

• Уменьшение массы тканей организма.

• Увеличение относительного веса жировой ткани.

Сочетанное появление этих изменений по­вышает чувствительность к действию психо­тропных препаратов в пожилом возрасте. Уве­личение жировой ткани повышает способность к накоплению лекарственных веществ. В резуль­тате лекарство присутствует в организме более продолжительное время.

Происходит также увеличение свободной фракции лекарственного вещества при любом уровне его концентрации в крови в отношении каждого введенного миллиграмма в связи со

•снижением процесса связывания с белками. Дополнительно можно отметить, что в пожилом возрасте снижается интенсивность обмена лекарственных веществ (что вызвано умень­шением печеночного кровотока, уменьшением массы печени, сокращением количества и ак­тивности CYP ферментов). Снижение функции почечного выведения, связанное с возрастом, означает большее накопление активных мета­болитов и их возможное отрицательное дей­ствие. Тем не менее существует два вида возра­стных изменений, которые ведут к снижению накопления лекарственных веществ в организ­ме и их действия: уменьшение интенсивности всасывания из просвета кишечника и повыше­ние значения рН в желудке.

В целом можно сказать, что в пожилом воз­расте период, необходимый для выведения пре­парата из организма, значительно увеличивается для тех лекарственных веществ, у которых про­цессу выведения предшествует значительная биотрансформация. Таким образом, у больных старшего возраста процесс выведения лекарств происходит медленнее, чем у более молодых больных. При одних и тех же дозировках по­жилые больные более восприимчивы к различ­ным побочным эффектам, связанным с уровнем дозировки/концентрации препарата [45-59].

Подобный феномен может также появлять­ся при заболеваниях, влияющих на физиологи­ческие механизмы различных фаз фармакоки­нетики.

|