- •Маркеры в-клеток
- •Леточный иммунный ответ. Гуморальный иммунный ответ. Защитные функции иммуноглобулинов ( антител ).
- •Гуморальный иммунный ответ
- •Механизм действия
- •Формирование и размножение цитотоксических т-лимфоцитов
- •8. Выброс продуктов деградации.
- •Антигенпрезентирующие клетки (апк)
- •Компоненты системы комплемента
- •Основные этапы активации системы комплемента.
- •Биологические функции
- •Классический путь
- •Альтернативный путь
- •Лектиновый (маннозный) путь активации системы комплемента
- •Роль системы комплемента при болезнях
- •Агаммаглобулинемия
- •Селективный IgA-дефицит
- •Вторичные иммунодефициты
- •Причины
- •Классификация
- •Стадии инфекционного процесса
- •Антитела к вич
- •Клинические стадии, классификация вич/спид
- •Клиническая классификация вич-инфекции в рф
- •Система ab0
- •Система Rh (резус-система)
- •Другие системы
- •Номенклатура Rh
- •Технология
- •Аллергия лекарственная : ложно-аллергические реакции
- •Ложная аллергия (псевдоаллергия)
- •Иммуноконфликтная беременность. Механизмы развития гемолитической болезни плода
- •Этиология и патогенез
- •Клиника
- •Лечение
- •Реакции гиперчувствительности третьего типа ( III типа ). Иммунокомплексный тип реакций. Феномен Артюса.
- •Реакции гиперчувствительности четвертого типа ( IV типа ). Гиперчувствительность замедленного типа. Реакции гиперчувствительности замедленного типа.
- •Классы hla
- •Отторжение трансплантанта. Реакция отторжения трансплантата. Клеточные реакции отторжения трансплантата. Аллоантитела. Типирование антигенов ( Аг ).
- •Клеточные реакции отторжения трансплантата
- •Аллоантитела
- •Типирование антигенов ( Аг )
- •Подбор тканей в системе «донор-реципиент»
- •Реакция трансплантат против хозяина. Кожные проявления реакции трансплантат против хозяина.
- •Механизм действия
- •Иммунологический надзор: преодоление его опухолевыми клетками
- •Опухолевые клетки и иммунитет: введение
- •Иммунный ответ противоопухолевый
- •Опухолеассоциированные антигены и иммунный ответ: введение
- •T-лимфоциты: роль в иммунологическом надзоре
- •Натуральные киллеры: роль в иммунологическом надзоре
- •B-лимфоциты: роль в иммунологическом надзоре
- •Ранняя диагностика
- •Возможные причины
- •Механизм развития
- •Прямая реакция Кумбса
- •Непрямая реакция
- •Реимущества
- •Иммунология
- •Сущность и классификация
- •Оценка иммунорегуляторного звена. Показатели иммунорегуляторного звена иммунитета
- •Методика определения групп крови
- •Определение резус-принадлежности крови
- •Клиническое значение определения циркулирующих иммунных комплексов (цик)
- •Кожные пробы
Альтернативный путь
Альтернативный путь запускается гидролизом C3 прямо на поверхности патогена. В альтернативном пути участвуют факторы В и D. С их помощью происходит образование фермента СЗbВb. Стабилизирует его и обеспечивает его длительное функционирование белок P. Далее РС3bВb активирует С3, в результате образуется С5-конвертаза и запускается образование мембраноатакующего комплекса. Дальнейшая активация терминальных компонентов комплемента происходит так же, как и по классическому пути активации комплемента. В жидкости в комплексе CЗbВb В заменяется Н фактором и под воздействием дезактивирующего соединения(Н) превращается в С3bi.Когда микробы попадают в организм комплекс СЗbВb начинает накапливаться на мембране. Он соединяется с С5, который расщепляется на C5a и C5b. C5b остается на мембране. Потом соединяются С6, С7, С8 и С9.После соединения С9 с С8, происходит полимеризация С9 (до 18 молекул сшиваются друг с другом) и образуется трубочка, которая пронизывает мембрану бактерии, начинается закачка воды и бактерия лопается.
Альтернативный путь отличается от классического следующим: при активации системы комплемента не нужно образование иммунных комплексов, он происходит без участия первых компонентов комплемента — С1, С2, С4. Он также отличается тем, что срабатывает сразу же после появления антигенов — его активаторами могут быть бактериальные полисахариды и липополисахариды(являются митогенами), вирусные частицы, опухолевые клетки.
Лектиновый (маннозный) путь активации системы комплемента
Основная статья: Лектиновый путь активации системы комплемента
Лектиновый путь гомологичен классическому пути активации системы комплемента. Он использует лектин, связывающий маннозу, (MBL) — белок, подобный C1q классического пути активации, который связывается с маннозными остатками и другими сахарами на мембране, что позволяет распознавать разнообразные болезнетворные микроорганизмы. MBL — сывороточный белок, принадлежащий к группе белков коллектинов, который синтезируется преимущественно в печени и может активировать каскад комплемента, непосредственно связываясь с поверхностью патогена.
В сыворотке крови MBL формирует комплекс с MASP-I и MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, связывающие MBL сериновые протеазы). MASP-I и MASP-II весьма схожи с C1r и C1s классического пути активации и, возможно, имеют общего эволюционного предшественника. Когда несколько активных центров MBL связываются с определенным образом ориентированными маннозными остатками на фосфолипидном бислое болезнетворного микроорганизма, MASP-I и MASP-II активируются и расщепляют белок C4 на C4a и C4b, а белок С2 на C2a и C2b. Затем C4b и C2a объединяются на поверхности болезнетворного микроорганизма, формируя C3-конвертазу, а C4a и C2b действуют как хемоаттрактанты для клеток иммунной системы.
Роль системы комплемента при болезнях
Система комплемента играет большую роль во многих болезнях, связанных с иммунитетом.
При болезнях иммунных комплексов комплемент провоцирует воспаление главным образом двумя путями:
c C3b и C4b, фиксированными на иммунных комплексах, связываются лейкоцитами, активируемые и привлекаемые в места отложения этих комплексов образовавшимися здесь анафилатоксинами. Так начинается повреждение тканей при синдроме Гудпасчера (системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу гемморагических пневмонита и гломерулонефрита). Для подавления воспалительной реакции на экспериментальных моделях этого заболевания достаточно уменьшить содержание в крови комплемента или нейтрофилов.
МАК (мембраноатакующий комплекс), внедряясь в мембрану собственных клеток организма, повреждает мембрану. При этом происходит высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты — простагландинов. Этим обусловлено повреждение тканей при мембранозном нефрите, который в эксперименте удается вызвать антителами к субэпителиальным антигенам. Воспалительную реакцию в этом случае не подавляет устранение нейтрофилов, однако она полностью отсутствует у животных, дефицитных по C5.
Первичные иммунодефициты— это врожденные (генетические или эмбриопатии) дефектыиммунной системы. В зависимости от уровня нарушений и локализации дефекта они бывают:
гуморальные или антительные — с преимущественным поражением системы В-лимфоцитов)
Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона)
Гипер-IgM синдром
Х-сцепленная
аутосомно-рецессивная
делеция генов тяжелых цепей иммуноглобулинов
дефицит k-цепей
селективный дефицит субклассов IgG с или без дефицита IgA
дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов
общая вариабельная иммунная недостаточность
дефицит IgA
клеточные
синдром Ди Джоржи
первичный дефицит CD4 клеток
дефицит CD7 Т-клеток
дефицит ИЛ-2
множественная недостаточность цитокинов
дефект передачи сигнала
комбинированные:
синдром Вискотта-Олдрича
атаксия-телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар)
тяжелая комбинированная иммунная недостаточность
Х-сцепленная с полом
аутосомно-рециссивная
дефицит аденозиндезаминазы
дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы
дефицит молекул II класса МНС (синдром лысых лимфоцитов)
ретикулярная дизгенезия
дефицит CD3γ или CD3ε
дефицит СD8 лимфоцитов
недостаточность системы комплемента
дефекты фагоцитоза
наследственные нейтропении
инфантильный летальный агранулоцитоз (болезнь Костмана)
циклическая нейтропения
семейная доброкачественная нейтропения
дефекты фагоцитарной функции
хроническая гранулематозная болезнь
Х-сцепленная
аутосомно-рециссивная
дефицит адгезии лимфоцитов I типа
дефицит адгезии лейкоцитов 2 типа
дефицит глюкозо-6-дегидроегназы нейтрофилов
дефицит миелопероксидазы
дефицит вторичных гранул
синдром Швахмана
Клиника имеет ряд общих черт:
1. Рецидивирующие и хронические инфекции верхних дыхательных путей, придаточных пазух, кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта, часто вызываемыеоппортунистическимибактериями,простейшими, грибами, имеющие тенденцию к генерализации, септицемии и торпидные к обычной терапии.
2. Гематологические дефициты: лейкоцитопении, тромбоцитопении,анемии(гемолитические и мегалобластические).
3. Аутоиммунные расстройства: СКВ-подобный синдром,артриты,склеродермия, хронический активныйгепатит,тиреоидит.
4. Нередко ИДС сочетается с аллергическими реакциями 1 типа в виде экземы, отека Квинке, аллергическими реакциями на введение лекарственных препаратов, иммуноглобулина, крови.
5.Опухоли и лимфопролиферативные заболевания при ИДС встречаются в 1000 раз чаще, чем без ИДС. [1]
6. У больных с ИДС часто отмечаются расстройства пищеварения, диарейный синдром и синдром мальабсорбции.
7. Больные с ИДС отличаются необычными реакциями на вакцинацию, а применение у них живых вакцин опасно развитием сепсиса.
8. Первичные ИДС часто сочетаются с пороками развития, прежде всего с гипоплазией клеточных элементов хряща и волос. Кардиоваскулярные пороки описаны, главным образом, при синдроме Ди-Джоржи.
Этиотропная терапия заключается в коррекции генетического дефекта методами генной инженерии. Но такой подход является экспериментальным. Основные усилия при установленном первичном ИДС направлены на:
профилактику инфекций
заместительную коррекцию дефектного звена иммунной системы в виде трансплантациикостного мозга, замещения иммуноглобулинов, переливания нейтрофилов.
заместительную терапию ферментами
терапию цитокинами
витаминотерапию
лечение сопутствующих инфекций
Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность- это редкий вид первичного иммунодефицита, сочетающий отсутствие функций Т- и В-лимфоцитов. Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность может быть вызвана многими различными генетическими нарушениями. Эти нарушения приводят к чрезвычайной чувствительности к очень тяжелым инфекциям. Это состояние считается самым тяжелым из всех первичных иммунодефицитов. К счастью, для лечения этого нарушения существуют эффективные методы, например, трансплантация костного мозга, а в будущем возможно применение генной терапии.
Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) является редким смертельным синдромом, обусловленным различными генетическими факторами, и сочетающим отсутствие функций Т- и В- лимфоцитов (а во многих случаях также отсутствие функции естественных киллеров или NK-лимфоцитов). Эти нарушения приводят к чрезвычайной чувствительности к тяжелым инфекциям. В настоящее время известны двенадцать генетических причин ТКИН. Несмотря на их различие в конкретных дефектах, приводящих к иммунной недостаточности, некоторых данных лабораторных исследований и типах наследования, для всех из них характерны тяжелые нарушения функций Т- и В-лимфоцитов.
Недостаточность общей гамма-цепи 6 различных цитокиновСамая частая форма ТКИН, на долю которой приходятся примерно 45% всех случаев, обусловлена мутацией гена в Х-хромосоме, кодирующего компонент (или цепь), который имеется в рецепторе фактора роста Т-клеток, а также в рецепторах других факторов роста. Этот компонент обозначается как cγ, или общая гамма-цепь. Мутации этого гена приводят к очень низкому числу Т-лимфоцитов и NK-лимфоцитов при большом количестве В-лимфоцитов (так называемый T-, B+, NK- фенотип). Несмотря на большое количество B-лимфоцитов, их функция отсутствует, так как Т-клетки не могут “помочь” В-клеткам функционировать правильно. Это нарушение наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак. Этот тип ТКИН бывает только у мужчин, однако женщины могут быть носителями этого гена и передают его каждому сыну с вероятностью 1 из 2 (50%).
Недостаточность аденозиндезаминазыДругой вид ТКИН вызывается мутациями гена, кодирующего фермент аденозиндезаминазу (АДА). АДА необходима для метаболизма многих клеток организма, особенно Т-клеток. Отсутствие этого фермента приводит к накоплению в лимфоцитах токсичных продуктов метаболизма, в результате чего эти клетки погибают. Недостаточность АДА является второй по частоте причиной ТКИН, на долю которой приходится 15% случаев. Новорожденные с этим видом ТКИН имеют самые низкие количества всех лимфоцитов, а также очень низкие количества T, B и NK-лимфоцитов. Эта форма ТКИН наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Она встречается как у мальчиков, так и у девочек.
Недостаточность альфа-цепи рецептора ИЛ-7Другая форма ТКИН обусловлена мутациями гена 5-й хромосомы, который кодирует другой компонент рецептора фактора роста - альфа-цепь рецептора интерлейкина 7 (IL-7Rα). При подсчете Т-, В- и NK клеток выясняется, что у детей первого года жизни с этим видом ТКИН есть В- и NK-клетки, но нет Т-клеток. Однако В-клетки не работают из-за отсутствия Т-клеток. Недостаточность IL-7Rα является третьей по частоте причиной ТКИН, на долю которой приходится 11% случаев. Эта форма наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Она встречается как у мальчиков, так и у девочек.
Недостаточность Янус-киназы 3Еще один вид ТКИН вызывается мутациями гена 19-й хромосомы, кодирующего фермент лимфоцитов Янус-киназу 3 (Jak3). Этот фермент необходим для работы описанного выше cγ. При подсчете Т-, В- и NK-лимфоцитов у детей первого года жизни с этим видом ТКИН выявляется картина, очень похожая на Х-сцепленную ТКИН, т.е. есть T-, B+, NK-. Поскольку эта форма ТКИН наследуется как аутосомно-рецессивный признак, она поражает как мальчиков, так и девочек. Недостаточность Jak3 является причиной не менее 10% случаев ТКИН.
Недостаточность цепей CD3Три другие формы ТКИН вызваны мутациями генов, кодирующих три отдельных белковых цепи, составляющих CD3 - другой компонент рецепторного комплекса Т-клеток. Такие мутации генов, вызывающие ТКИН, приводят к недостаточности цепей CD3δ, ε ou ζ или. Эти недостаточности также наследуются как аутосомно-рецессивные признаки.
Недостаточность CD45Другой тип ТКИН обусловлен мутациями гена, кодирующего CD45 - белок, расположенный на поверхности всех белых клеток крови и необходимый для функции Т-клеток. Эта недостаточность также наследуется как аутосомно-рецессивный признак.
Другие причины ТКИНЕще четыре типа ТКИН, молекулярные причины которых известны, обусловлены мутациями генов, кодирующих белки, необходимые для развития иммунных распознающих рецепторов на Т- и В-лимфоцитах. К ним относятся: недостаточность активирующих рекомбиназу генов 1 и 2 (RAG1 and RAG2) (иногда это состояние называют синдромом Оммена), недостаточность гена Artemis, недостаточность лигазы-4. У детей раннего возраста с этими видами ТКИН нет T- и B-лимфоцитов, т.е. имеется фенотип T-B-NK+. Все эти недостаточности наследуются как аутосомно-рецессивные признаки. Наконец, могут существовать и другие мутации, вызывающие ТКИН, которые еще не выявлены.
Менее тяжелые комбинированные иммунные недостаточностиСуществует другая группа генетических нарушений иммунной системы, приводящих к комбинированной иммунной недостаточности, которая по тяжести обычно не может быть квалифицирована как тяжелая комбинированная иммунная недостаточность. Список некоторых из этих нарушений приведен ниже, хотя могут быть и другие синдромы, которые могут быть квалифицированы как проявления комбинированной иммунной недостаточности (КИН), но не включены в этот список. К числу таких нарушений относятся синдром голых лимфоцитов (недостаточность MHC класса II), недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ), недостаточность ZAP70, недостаточность CD25, гипоплазия хрящей и волос, недостаточность MHC класса I.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯСлишком частые инфекции - самое частое проявление ТКИН у детей первого года жизни. Обычно эти инфекции не похожи на инфекции, которыми болеют нормальные дети (например, частые простуды). Инфекции у детей с ТКИН могут протекать гораздо тяжелее и даже угрожать жизни пациента; к ним относятся пневмония, менингит и инфекции крови. Широкое применение антибиотиков для лечения даже минимальных инфекций изменило характер проявлений ТКИН, в связи с чем врач, наблюдающий ребенка первого года жизни, должен обладать достаточной настороженностью, чтобы распознать это состояние. У детей первого года жизни с ТКИН инфекция возникает при контакте с микроорганизмами, вызывающими инфекции у нормальных детей, а также с микроорганизмами и вакцинами, которые обычно не вредят детям с нормальным иммунитетом. Среди наиболее опасных - микроорганизм Pneumocystis jiroveci, вызывающий пневмонию (пневмоцистную), быстро приводящую к смерти при позднем выявлении и лечении. Другим очень опасным микроорганизмом является вирус ветрянки. Ветрянка является неприятным заболеванием, вызывающим много неудобств у нормальных детей; ее проявления обычно ограничены кожей и слизистыми оболочками и проходят в течение нескольких дней. У детей первого года жизни с ТКИН это заболевание может стать смертельным, так как выздоровление не наступает и возможно распространение на легкие, печень и головной мозг. Цитомегаловирус (ЦМВ), который почти все из нас носят в слюнных железах, может вызвать смертельную пневмонию у детей первого года жизни с ТКИН. Другими опасными вирусами для детей с ТКИН являются вирус простого герпеса, аденовирус, парагрипп 3, вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ или вирус инфекционного мононуклеоза), вирусы полиомиелита, вирус кори и ротавирус. Поскольку вакцины, которые детям вводят для профилактики ветрянки, кори и ротавирусной инфекции, приготовлены из живых вирусов, дети с ТКИН могут быть инфицированы ими при иммунизации. Если известно, что кто-то в семье ранее страдал или в настоящее время страдает ТКИН, новых детей этой семьи нельзя подвергать вакцинации до тех пор, пока у них не будет исключена ТКИН. Лечение грибковых (дрожжевых) инфекций может быть значительно затруднено. Например, инфекция полости рта грибами рода Candida (молочница) часто встречается у новорожденных, но обычно проходит сама или после перорального приема простых лекарств. Напротив, у детей с ТКИН молочница во рту держится, несмотря на все лечение. Она может стать менее выраженной, но полностью не проходит или рецидивирует немедленно после прекращения лечения. Может также быть поражена область контакта с пеленкой. У детей с ТКИН возможны кандидозная пневмония, абсцессы, инфекция пищевода и даже менингит. Упорный понос, препятствующий развитию ребенка, является частым нарушением при ТКИН. Он может привести к значительной потере веса и недостаточности питания. Понос может быть вызван теми же бактериями, вирусами или паразитами, которыми заражаются нормальные дети. Однако при ТКИН от этих микроорганизмов очень трудно избавиться после заражения. У детей с ТКИН может быть поражена кожа. Возможна хроническая инфекция кожи тем же грибом (рода Candida), который поражает полость рта и вызывает молочницу. У детей раннего возраста с ТКИН возможно появление сыпи, которую ошибочно диагностируют как экзему, однако на самом деле она вызвана реакцией материнских Т-клеток (поступивших в кровоток больного ТКИН ребенка до рождения) с тканями новорожденного. Эту реакцию называют реакцией тканевой несовместимости.