Farmacologie

de lucru, valorile temperaturii, TA). Lucru pe acelaşi organ poate da curbe diferite în condiţii asemănătoare dacă vrem să obţinem efecte diferite.

Doza se exprimă în grame raportate la greutatea globală, la copii se exprimă în g/kg corp, iar în cazuri deosebite (terapii antitumorale) raportarea se face pe m2.

♦ Dozele în experiment se utilizează în studiul faramcologic (29):

-doza medie eficace DE50: cantitatea de medicament care provoacă la o specie animală efectul dorit al 50% dintre animale.

-doza letală medie DL50: doza de medicament care administrată unei specii animale omoară 50% din animalele de experienţă.

-doza letală absolută DL100: doza care omoară toate animalele luate în lucru.

Indicele terapeutic sau factorul relativ desecuritate este raportul dintre DL50 şi DE50 :

DL50/DE50 = IT

Pentru ca un medicament să poată fi utilizat, valoarea indicelui său terapeutic trebuie să fie mai mare de 10, ceea ce presupune o bună tolerabilitate.

♦ Dozele în studiul clinic

Din punct de vedere a intensităţii efectului se deosebesc:

-doza efectivă care produce un anumit efect farmacodinamic:

-doza minimă activă (liminară, prag) care produce un efect farmacodinamic studiat

-doza medie care produce efect farmacodinamic la jumătate din indivizii trataţi

-doza maximă care reprezintă cea mai mare cantitate de medicament ce poate fi administrată fără a produce efecte toxice.

-doza toxică care determină efecte toxice

-doza letală.

Latitudinea terapeutică reprezintă intervalul dintre doza minimă terapeutică şi doza maximă terapeutică fără a provoca efecte toxice.

Farmacologie

În utilizarea clinică indicele terapeutic va rezulta din raportul:

Indicii terapeutici ai medicamentelor variază foarte mult. De ex: atropina are un

IT = DT50/DE50

indice terapeutic cu o mare marjă de siguranţă (de la 1mg până la valori mari în intoxicaţii). Tonicardiacele au indicele terapeutic foarte mic, existând bolnavi la care efectele adverse legate de doză apar la doze mai mici decât cele eficiente (de aceea dau intoxicaţii frecvente).

Pentru aprecierea indicelui terapeutic real al unei substanţe trebuie să cunoaştem pe lângă DE50 şi DT50 şi curbele de eficacitate şi toxicitate în totalitatea lor. În ultimul timp aceste valori (cronovariabile) au fost înlocuite cu “paliere de toxicitate”.

Interacţiunea medicamentelor

Interacţiunile mdicamentoase se pot utiliza cu scop terapeutic, realizându-se asocieri medicamentoase care influenţează una sau mai multe acţiuni farmacodinamice ale substanţelor asociate.

Asocierile pot avea:

●avantaje :

-potenţarea efectului unuia sau mai multor medicamente

-diminuarea efectelor adverse

-tratarea concomitentă a mai multor cauze sau simptome la acelaşi bolnav

-utilizarea de doze mai mici cu diminuarea riscului terapeutic şi a costului tratamentului

●dezavantaje:

-scăderea sau anularea efectului terapeutic

-accentuarea efectelor terapeutice până la apariţia efectelor adverse

-sumarea efectelor adverse.

Efectele interacţiunii medicamentoase pot fi :

-sinergice,

-antagonice,

-indiferente.

Farmacologie

Sinergismul: reprezintă accentuarea efectelor medicamentelor asociate care se traduc prin creşterea intensităţii, duratei şi a rapidităţii instalării efectului. Există două tipuri de fenomene sinergice.

-fenomene de sumare (adiţie) care apar la substanţele care acţionează asupra aceluiaşi substrat. Efectul total este egal sau mai mic decât suma efectelor substanţelor asociate.

-fenomene de potenţare care apar la substanţe ce acţionează pe substraturi diferite, dar în acelaşi sens. Efectul asocierii este mai mare decât suma efectelor separate.

Antagonismul se exprimă prin diminuarea, anularea sau inversarea efectelor substanţei asociate.

In afara interacţiunii dintre medicamente există posibilitatea ca acestea să interacţioneze cu substante auxiliare folosite la prepararea formelor farmaceutice, cu alimentele sau cu aditivii alimentari, cu alcoolul sau cu tutunul.

Influenţe farmacodinamice ce ţin de organism ♦ Greutatea corporală

Dozele se calculează în funcţie de greutatea corporală globală (greutatea medie a unui individ adult 70kg) sau la copii g/kg corp.

Substanţele liposolubile care se vor acumula în ţesutul adipos trebuie administrate de regulă în cantităţi mai mari.

♦ Sexul

Cercetările au arătat diferenţe de metabolizare şi în amplitudinea efectului medicamentos în funcţie de sex. De exemplu, la sexul feminin morfina are o acţiune excitantă mai puternică, iar substanţele analgezice antipiretice de tipul aspirinei au efect mai bun.

♦Vârsta

Influenţează sensibil acţiunea medicamentelor:

- La copii:

Farmacologie

-raportat la greutatea corpului metabolismul apei la copil este mai mare (la nou născut de 3-4 ori mai mare ca la adult).

-gradul de maturare a funcţiilor SNC, plămân, ficat, rinichi şi a sistemului enzimatic

-vârsta la copilul mic este foarte importantă, constatându-se deosebiri foarte mari la intervale foarte mici

-La bătrâni:

-prezintă reacţii deosebite la medicamente datorită modificărilor degenerative.

-detoxifierea în ficat este mai mică.

-numărul de neuroni este mai mic.

-efectul barbituricelor este mai mic, dar tolerează mai bine alcoolul şi morfina.

♦Calea de administrare

Calea de administrare poate influenţa:

-calitatea acţiunii medicamentelor (tipul de acţiune)

-intensitatea acţiunii farmacodinamice (potenţa, latenţa şi durata de acţiune).

Medicamentele pot avea acţiuni diferite dacă se administrează pe căi diferite:

-sulfatul de magneziu:

-administrat oral este laxativ

-administrat sistemic este antispastic şi inhibitor al SNC

-procaina, lidocaina:

-administrată local (infiltraţii) are efect anestezic

-administrată sistemic are efect antiaritmic şi anticonvulsivant.

În funcţie de calea de administrare latenţa unei acţiuni farmacodinamice creşte în ordine:

i.v. < i.m. < s.c.< oral.

Durata acţiunii este proporţională cu latenţa. Intensitatea (potenţa)creşte în ordinea:

Farmacologie

oral < s.c. < i.m. < i.v.

♦ Stările patologice

Un organism bolnav, care are diferite dereglări funcţionale, este mai sensibil la acţiunea farmacodinamică decât cel sănătos. Funcţiile fiind deficitare (mai ales cele matabolice sau de epurare), farmacocinetica medicamentelor poate fi modificată ceea ce va determina efecte toxice mai frecvente şi mai grave.

Unele medicamente acţionează numai dacă există o stare patologică şi anume asupra unor funcţii dereglate:

-antipireticele scad febra, dar nu au acţiune asupra temperaturii normale

-analgezicele îşi manifestă acţiunea în prezenţa durerii

-bronhodilatatoarele sunt active numai la persoane care prezintă bronhoconstricţie

-digitalicele au un efect inotrop pozitiv, numai dacă miocardul este insuficient

-tranchilizantele sunt active în stări de hiperexcitabilitate.

Diferite stări patologice pot modifica acţiunea farmacodinamică a multor medicamente:

-scade efectul medicamentelor administrate oral atunci când tranzitul este accentuat, iar timpul de contact al medicamentelor cu mucoasa digestivă este redus.

-Stările emotive produc spasm piloric ceea ce determină stagnarea medicamentelor în stomac şi trec în sânge în cantitate mai mare, în timp ce substanţele care se absorb intestinal vor avea absorbţia întârziată.

-Bolnavii cu insuficienţă hepatică au o capacitate diminuată de sinteză a proteinelor. La aceştia, anticoagulantele cumarinice, care acţionează prin blocarea sintezei hepatice a protrombinei, sunt mai active decât la normali. Ciroticii suportă greu morfina, putând intra în comă.

-Uremicii au o sensibilitate crescută la tiopental – inducţia anesteziei generale apare la doze de două ori mai mici decât la normali. Colimicina la această categorie de bolnavi produce tulburări neuropsihice grave.

Farmacologie

- Bolnavii cu ATS cerebrală avansată pot face accidente vasculare după administrarea medicamentelor antihipertensive la doze neadecvate.

♦ Momentul administrării medicamentelor

Momentul administrării medicamentelor poate influenţa absorbţia cât şi acţiunea acestora inclusiv cea locală. Corticoizii au acţiune farmacodinamică în funcţie de ritmul circadian, timpul optim pentru admnistrarea lor este dimineaţa între orele 6 şi 8.

Administrarea hormonilor feminini este deasemenea corelată cu ritmul circamensual (2). Administrarea medicamentelor trebuie corelată şi cu bioritmurile (vezi capitolul de

cronofarmacologie).

REACTIVITATEA INDIVIDUALĂ LA MEDICAMENTE

Practica a demonstrat că administrarea unui medicament în doze egale la diferiţi indivizi, chiar în condiţii asemănătoare nu provoacă întotdeauna efecte similare. Acest fapt se datorează reactivităţii deosebite a organismului uman faţă de acţiunea medicamentelor.

Printre modificările particulare care pot apare la administrarea medicamentelor

cităm:

-toleranţa este consecinţa unei sensibilităţi reduse sau a lipsei de sensibilitate a organismului la unele acţiuni ale medicamentelor. Ea poate fi o toleranţă înnăscută sau dobândită şi în acest din urmă caz poartă numele de obişnuinţă şi constă în diminuarea treptată a efectelor unei substanţe administrată în mod repetat. Obişnuinţa este în general un fenomen reversibil care dispare dacă se întrerupe administrarea drogului pentru un timp.

-Dependenţa apare la unele medicamente şi este de două feluri: fizică şi psihică. Dependenţa psihică constă în necesitatea psihică imperioasă de a administra drogul, iar dependenţa fizică este caracterizată de apariţia unor simptome de gravitate variabilă ce constituie aşa numitul sindrom de abstinenţă, care se instalează la suprimarea drogului. Se deduce astfel că drogul se integrează în anumite procese celulare sau subcelulare constituind în mod obligatoriu o verigă necesară pentru asigurarea funcţiilor normale ale organismului.

-Tahifilaxia este fenomenul care constă în diminuarea până la dispariţie a efectului unui medicament administrat repetat în intervale scurte de timp. Se cunoaşte

Farmacologie

tahifilaxia provocată de efedrină care este explicată printr-un dublu mecanism: epuizarea rezervelor de mediator chimic şi acţiune directă la nivelul receptorului.

-Idiosincrazia constă în declanşarea unor reacţii particulare ale organismului obţinute prin exagerarea unor efecte cunoscute sau prin apariţia unor efecte deosebite. Acest fenomen poate fi consecinţa, fie a unei sensibilităţi naturale, fie a sensibilizării la droguri. Uneori cauza acestor fenomene poate fi de natură genetică, capitol în care vor fi prezentate mai pe larg aceste aspecte.

-Cumularea constă în amplificarea efectelor unui medicament chiar până la

fenomene toxice, în urma administrării sale repetate, fie acumulării medicamentului, fie a sumării efectului în timp. În unele cazuri este vorba de o deficienţă a funcţionării anumitor organe, fapt care face ca biotransformările şi eliminarea medicamentului să fie încetinită sau chiar împiedicată.

-La oameni reacţiile psihice care pot interveni pe parcursul evoluţiei unei boli pot modifica semnificativ efectele farmacologice. Din această cauză pentru a evalua efectul real al drogurilor independent de factorii psihici, s-a imaginat aşa numitul placebo. Acesta este de obicei constituit de o substanţă lipsită de acţiune terapeuitică însă într-o formă de prezentare identică cu cea a medicamentului experimentat cu care este administrat concomitent la loturi de bolnavi care nu sunt informaţi asupra diferenţei dintre preparate. Astfel s-a stabilit că peste 30% din efectele unor medicamente (tranchilizante, de exemplu) se datorează efectului placebo, adică autosugestiei bolnavului.