Farmacologie

60% din albi,

60% din afro-americani

20% din orientali

IDENTIFICAREA VARIANTELOR GENETICE ASOCIATE CU DIVERSE REACŢII ADVERSE MEDICAMENTOASE

Mult mai aproape de aplicarea clinică se află determinarea variantelor genetice care afectează eficienţa agentilor farmacologici uzuali. Prezenţa polimorfismelor în oricare din genele care codifică receptorii medicamentelor, molecule de transport sau factorii de semnalizare celulară, pot fi indicatori importanţi ai răspunsului clinic. Cele mai uşor exploatabile polimorfisme sunt cele implicate în metabolizarea medicamentelor. Polimorfismele funcţionale apărute în oricare dintre aceste gene poate duce fie la lipsa efectului terapeutic, fie la exacerbarea sa.

Exemplificăm cu câteva din cele mai frecvente polimorfisme farmacogenetice ale enzimelor drog-metabolizante umane care pot duce la apariţia de reacţii adverse:

Citocromul P450s

Citocromul P450s reprezintă o familie poligenică de enzime localizată predominant hepatic, care este responsabilă de eliminarea metabolică a celor mai multe medicamente folosite în medicină. Variabilitatea genetică a nivelului de expresie şi a funcţiei acestor enzime afectează major eficienţa medicamentelor. La indivizii ”slabi metabolizatori” genele care codifică citocromul P450s conţin frecvent mutaţii inactivante care duc la absenţa completă a enzimei active şi la compromiterea severă a capacităţii de a metaboliza medicamente. Astfel, mutaţiile genei care codifică citocromul P450 CYP2C9, care metabolizează warfarina, afectează răspunsul pacientului la acest medicament şi creşte doza necesară (Aithal, 1999).

Polimorfismele afectează nu numai disponibilitatea agentului farmacologic, dar pot fi, deasemenea, un factor important în conversia prodrogului în forma activă.

De exemplu, codeina este metabolizată în morfină de către citocromul CYP2D6, iar efectul analgezic nu este obţinut la pacienţii “slabi metabolizatori” pentru CYP2D6.