Farmacologie

Coordonarea activităţii celulare se efectuează în scop adaptativ şi se realizează prin semnale chimice date de substanţe biologic active reunite sub numele de “mesageri primari” (hormoni, neuromediatori sau hormoni locali, sistemul APUD) (21, 43).

Proprietăţile receptorilor

1.se cuplează în anumite puncte numite situsuri deafinitate şi situsuri de activitate cu substanţe ce au o structură complementară din punct de vedere spaţial şi repartiţie a sarcinilor electrice (după modelul “cheie - broască”).

2.în urma cuplării receptorii îşi modifică structura spaţială şi repartiţia sarcinilor electrice, iniţiind o serie de evenimente celulare urmate de răspuns din partea celulei respective.

3.modificările produse (spaţiale şi electrice) duc la pierderea afinităţii pentru mesagerul chimic cu care s-a cuplat şi care părăseşte receptorul nemodificat (faţă de enzimă care odată cuplată cu substratul duce la modificarea structurii substratului).

4.în mod normal receptorii sunt stimulaţi de celule ce au rol fiziologic: alte molecule pot stimula receptorii numai dacă configuraţia lor spaţială şi electrică este suficient de apropiată de cea a moleculelor fiziologice (medicamentele ce acţionează la nivelul receptorilor au o structură foarte asemănătoare cu aceste substanţe fiziologice.

În consecinţă: nu există receptori farmacologici, receptorii fiind preformaţi, determinaţi genetic. Medicamentele nu pot crea nici o funcţie nouă într-un organism, ele putând stimula sau inhiba funcţiile pentru care este programat biosistemul respectiv.

5 legătura dintre receptor şi mesagerul chimic trebuie să fie reversibilă; forţele intermoleculare sunt slabe (ionice, punţi de hidrogen, Van der Waals).

6 Pentru ca molecula de medicament cuplată să declanşeze secvenţa procesului fiziologic pentru care este destinat receptorul, trebuie ca legătura dintre cele două componente să se realizeze secvenţial în succesiunea situs de afinitate - situs de activitate(eficacitate) şi să se producă stimulul. Acest lucru este realizat de agonist care are o structură aproape identică cu cea a agonistului natural în ambele zone.

Farmacologie

Antagonistul (blocant cu acţiune intrinsecă) este substanţa ce menţine blocat receptorul având şi acţiune intrinsecă, dar mai slabă ca cea a agonistului. Sunt identici sau foarte asemănători cu agonistul la partea moleculei ce cuplează cu situsul de afinitate, dar diferă de agonist la partea ce se leagă de situsul de activitate.

Transferul de informaţie de la receptor la celulă se realizează prin intermediul celui de-al doilea mesager (calea AMPc, fosfatidil - inozitol, eicosanoizilor).

d. Mecanisme bazate pe eliberarea unor substanţe active din depozitele celulare

Stimularea unor receptori, dar şi traumatismele, arsurile, radiaţiile pot provoca eliberarea din celule a unor substanţe active, care la rândul lor acţionează asupra receptorilor altor celule din vecinătate sau la distanţă, determinând reacţii locale şi generale. Fenomene puternice de eliberare pot provoca şi reacţiile antigen – anticorp.

Agenţii care produc eliberarea direct a substanţelor active din depozitele celulare (fără intervenţia unor factori de tip imunologic) se numesc eliberatori.

De exemplu, efedrina este un simpaticomimetic care eliberază noradrenalina din terminaţiile neuronilor adrenergici; curarizantele pot provoca efecte nedorite în timpul anesteziei prin eliberarea de histamină cu producerea de bronhospasm şi hipotensiune arterială.

e.Substanţe cu acţiune relativ specifică prin formarea de legături covalente

Compuşii organofosforici blochează covalent, ireversibil colinesteraza pe când α- neurotoxinele din veninurile de cobră se leagă de receptorii pentru acetilcolină blocând ireversibil transmisia neuromusculară.

f.Mecanisme de acţiune pe canale ionice

Majoritatea medicamentelor blochează total sau parţial transportul ionic transmembranar al cationilor. Toate canalele au o structură proteică cu o anumită specificitate pentru anumiţi ioni. Astăzi se ştie, cel puţin pentru unele tipuri de canale, că există mai multe stări funcţionale decât închis/deschis. Este posibil ca blocarea unui canal ionic să se facă de către substanţe ce se leagă în locuri diferite din structura canalului.

Farmacologie

Există substanţe ce deprimă transportul transmembranar:

-blocante ale canalelor de Ca++ (nifedipina, diltiazemul, verapamilul)

-blocante ale canalelor de Na+(chinidina)

-blocante ale canalelor de K+(clorpropramida blochează canalele de K+-ATP dependente)

-blocante ale canalelor de Cl- (picrotoxina)

-blocante ale mai multor canale.

Există şi substanţe farmacologic active care activează canalele ionice (muscimolul activează canalele de Cl-).

g.Medicamente ce acţionează direct pe aparatul genetic al celulei.

De exemplu, ciclofosfamida, bleomicinele A2 şi B2.

h.Medicamente ce acţionează cu formare de ”pori” membranari

În urma activării complementului se formează un complex care realizează un “por” la nivelul membranei celulare bacteriene, modificând integritatea morfofuncţională (nistatinul acţionează astfel asupra ciupercii, dar şi asupra celulelor umane fiind astfel toxic în tratament îndelungat). În intoxicaţii cu Amanita muscaria mecanismul este asemănător asupra celulei hepatice.

h. Medicamente ce acţionează prin cuplarea de radicali liberi.

Radicalii liberi de tipul ionului superoxid agresionează celulele determinând distrucţii tisulare. În organism există substanţe endogene (vitamina E) care captează aceşti radicali.

Farmacologie

●după modul de utilizare:

-acţiune locală topică sau în tubul digestiv

●după selectivitate - medicamentele pot acţiona:

-specific pe farmacoreceptori (Vezi subcapitolul precedent)

-nespecific pe unele structuri ale materiei vii prin mecanisme fizico – chimice simple sau fizice simple. Efectul se poate datora reacţiei acide sau bazice pe care o produce (antiacidele). Anestezicele locale blochează transmisia impulsului nervos, probabil prin acţiune nespecifică de modificare a fluidităţii membranelor neuronale

●după mecanismul de acţiune:

-direct pe receptori

-indirect (aspirina prin inhibiţie enzimatică)

●după reversibilitate:

-ireversibil (rar)

-reversibil durează până la eliminarea sau inactivarea substanţei administrate.

●din punct de vedere terapeutic acţiunea poate fi:

-etiotropă (etiologică), acţionează asupra cauzei bolii

-patogenică (interferă mecanismele fiziopatologice)

-simptomatică (acţioneză pe efecte: febra, cefaleea etc).

-de substituţie (în terapia hormonală: insulina) (43).

FACTORI CE INFLUENŢEAZĂ FARMACODINAMIA MEDICAMENTELOR

Factorii care pot influenţa acţiunea farmacodinamică, sunt multipli, intervin cu pondere diferită, variabilă în timp.

-organism:

- specie, tip de sistem nervos, tip de metabolism, vârstă, sex, greutate, starea fiziologică sau patologică.

Farmacologie

-Alte condiţii

-calea de administrare,

-timpul şi ritmul administrării

-temperatura ambiantă

Relaţia structură - efect

Este stabilit faptul că există o relaţie directă între structură chimică (configuraţia chimică a medicamentelor) şi efectul farmacodinamic obţinut. Mici modificări în moleculă sunt capabile să influenţeze şi activitatea intrinsecă.

De exemplu, fenilefrina are un hidroxil lipsă ceea ce face ca faţă de adrenalină aceasta să aibă o acţiune pur α-stimulantă.

Substituirea unor radicali face ca unele molecule să nu mai fie vulnerabile la acţiunea unor enzime.

Metacolina care este un simpaticomimetic cu acţiune directă, este mai eficient faţă de acetilcolină pentru că, introducând o grupare metilică în imediată apropiere a atomului unde acţionează AchE, acţiunea enzimei este blocată (fenomenul se numeşte împiedicare sterică : modificarea configuraţiei în zona în care acţionează enzima).

Farmacologie

Unele medicamente deşi păstrează structura de bază, efectele sunt diferite. În cazul inhibitorilor competitivi se păstrează asemănări între structura histaminei şi antihistaminicelor.

-Antihistaminicele H1 au în structură un lanţ foarte asemănător cu lanţul lateral al histaminei.

-Antihistaminicele H2 au un nucleu identic sau foarte apropiat de nucleul imidazolic al histaminei (43).

Miorelaxantele reprezintă o clasă de medicamente care au structuri diferite, dar efecte asemănătoare.

În concluzie, relaţia structură/acţiune poate fi abordată sub trei aspecte:

-structură asemănătoare – efecte asemănătoare (ex: nucleu ciclopentanoperhidrofenantrenic - glicozizii cardiaci)

-structură asemănătoare - actiune diferită (ex: levo – dextronoradrenalina).

-structură diferită – acţiune asemănătoare (miorelaxantele, anestezicele generale).